1、急性細(xì)菌性鼻竇炎及抗生素選擇,王德輝 復(fù)旦大學(xué)眼耳鼻喉科醫(yī)院,鼻竇炎的重要影響：美國(guó),是一個(gè)嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)問題 每年16%的成年人診斷急性細(xì)菌性鼻竇炎(ABS)1 是花費(fèi)最大的前位健康問題之一2 1996年: 萬(wàn)次門診和急診3 每年花費(fèi)為$35億 4 ABRS占抗生素應(yīng)用第5位 占兒童應(yīng)用抗生素處方量的9% 占成年人抗生素處方量的21%,1.Brook I. Ann Otol Rhinol Larynogl. 2000;182(suppl):2-20. 2.Goetzel RZ et al. J Occup Environ Med. 2003;45:5-14. 3.Kaliner MA et

2、al. Otolaryngol Head Neck Surg. 1997;116:S1S20. 4.Ray NF et al. J Allergy Clin Immunol. 1999;103:408-414.,2,鼻竇炎的影響,在美國(guó)每年1 1200萬(wàn)天誤工 5900萬(wàn)天活動(dòng)受限 2000萬(wàn)天臥床 是初級(jí)醫(yī)療保健咨詢的最常見原因之一1,2 可以導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，降低病人的生活質(zhì)量（QOL），降低工作效率1-4,1.Brooks I et al. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2000;182(suppl):220. 2.Laurier C et al. Pharmaco

3、economics. 1999;15:97113. 3.Dykewicz MS. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:S520S529. 4.Mucha SM, Baroody FM. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2003;3:33-38.,3,兒童和成人每年分別約有38次和23次病毒性上呼吸道感染 約0.5%2%形成繼發(fā)性急性細(xì)菌性鼻竇炎 美國(guó)每年有2000萬(wàn)個(gè)急性細(xì)菌性鼻竇炎病例 按此估計(jì)，我國(guó)每年有1億個(gè)急性細(xì)菌性鼻竇炎病例？,Ahn J et al. International Society of Pharmacoec

4、onomic Outcomes Research 2002. Poster PIN 14 (PROMPT study).,鼻竇炎的影響,4,鼻竇炎的分類 (根據(jù)病程進(jìn)行劃分),急性 周以內(nèi) 亞急性 4到12周 急性復(fù)發(fā)性 每年至少次復(fù)發(fā)，每次復(fù)發(fā)均可以完全緩解 慢性 12 周 慢性鼻竇炎急性發(fā)作 慢性癥狀突然惡化，經(jīng)過治療可以恢復(fù)到基線水平,Benninger MS et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 2003;129:S1-32.,5,診斷: ABS 臨床表現(xiàn),面部疼痛/壓力感/ (單側(cè)) 鼻充血 鼻分泌物/膿性分泌物 嗅覺減退/嗅覺喪失,Sinus and

5、 Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;123:S1-S31. Desrosiers M. J Otolaryngol. 2002;31(suppl 1):31-41.,發(fā)熱 鼻后滴涕 乏力 上頜部牙痛 咳嗽 耳內(nèi)壓力感/耳脹,6,診斷: ABS 臨床表現(xiàn),Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;123:S1-S31. Desrosiers M. J Otolaryngol. 2002;31(suppl 1):

6、31-41.,根據(jù)CT及MRI,難以與URI鑒別 其中90%在CT上有鼻竇受累， 2周后79%都明顯改善或消失。 醫(yī)生需依據(jù)臨床表現(xiàn)鑒別 - 57天緩解后，癥狀又加劇 -7-10天內(nèi)癥狀不緩解 上呼吸道感染超過10天以上時(shí)，60%并發(fā)細(xì)菌感染。,7,診斷: ABS 細(xì)菌培養(yǎng),上頜竇穿刺和抽吸術(shù) 在初級(jí)醫(yī)療單位不推薦 這種操作有一定痛苦 需要專業(yè)知識(shí)來(lái)降低并發(fā)癥（例如：感染） 由于科研目的或復(fù)雜的感染,Brook I et al. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2000;109:2-20.,8,急性細(xì)菌性鼻竇炎的細(xì)菌學(xué)(成人),Sinus and Allergy Healt

7、h Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:144.,9,急性鼻竇炎中的厭氧菌,急性鼻竇炎患者厭氧菌的分離率為0 到12%1,2 急性上頜竇炎3 30% 僅分離出厭氧菌 13% 是需氧菌和厭氧菌的混合感染 有并發(fā)癥的急性鼻竇炎4 38%僅分離出厭氧菌 43%是需氧菌和厭氧菌的混合感染,1.Edelstein DR et al. Laryngoscope. 1993;103:33-41. 2.Sinus and Allergy Health Partnership. Otolarnygol Head Neck Surg. 2000;12

8、3:S1-S31. 3.Brook I. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2002;128:583-585. 4.Mertens J et al. Oto-Rhino-Laryngologia Nova. 1998;8:285-289.,10,急性鼻竇炎中的厭氧菌,經(jīng)常在急性鼻竇炎分離的厭氧菌屬1,2 擬桿菌屬. 梭形桿菌屬 消化鏈球菌 瘡皰丙酸桿菌 急性鼻竇炎患者分離出厭氧菌提示慢性疾病或口腔感染存在1,1.Poole MD. Am J Med. 1993;106:38S-52S. 2.Spector SL et al. J Allergy Clin Imm

9、unol. 1998;102:S107-S144.,11,ABS抗生素治療目標(biāo),減輕臨床癥狀1 殺死鼻竇中的細(xì)菌1 最大限度降低細(xì)菌負(fù)荷 清除細(xì)菌 “經(jīng)過抗生素治療，可是細(xì)菌依然存在，不僅可以造成感染早期復(fù)發(fā)，而且可能導(dǎo)致耐藥菌”1 最大限度減少并發(fā)癥或后遺癥2-4,1.Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR). Diagnosis and treatment of acute bacterial sinusitis (March 1999). Available at /hg/Hguest/

10、screen/DirectAccess/db/13. 2.Ball P et al. J Antimicrob Chemother. 2002;49:31-40. 3.Cohen JT et al. Curr Infect Dis Rep. 2000;2:130-140. 4.Kaiser L et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2001;20:445-451.,12,細(xì)菌性鼻竇炎抗生素治療強(qiáng)度不夠,ABS患者中自發(fā)緩解率為40%到50%1,2 抗生素可以降低50%的臨床治療失敗率3,4 抗生素可以降低慢性鼻竇炎和其它嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，例如腦膜炎和腦

11、膿腫，以及呼吸并發(fā)癥4-6,1.Brook I et al. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2000;182(suppl):220. 2.Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;123:S1-S31. 3.Benninger MS et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;122:1-7. 4.Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR). Diagnosis and treat

12、ment of acute bacterial sinusitis (March 1999). Available at /hg/Hguest/screen/DirectAccess/db/13. 5.Cohen JT et al. Curr Infect Dis Rep. 2000;2:130-140. 6.Kaiser L et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2001;20:445-451.,13,1.Brook I et al. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2000;182(su

13、ppl):220. 2.Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;123:S1-S31. 3.Benninger MS et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;122:1-7. 4.Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR). Diagnosis and treatment of acute bacterial sinusitis (March 1999). Available at www.hst

14、/hg/Hguest/screen/DirectAccess/db/13. 5.Cohen JT et al. Curr Infect Dis Rep. 2000;2:130-140. 6.Kaiser L et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2001;20:445-451.,抗生素應(yīng)用的問題,抗生素應(yīng)用普遍-濫用-病毒性鼻竇炎于細(xì)菌性鼻竇炎難以鑒別-臨床上，疑診者85%-98%使用抗生素 抗生素應(yīng)用不當(dāng)-耐藥菌株增加細(xì)菌性鼻竇炎常因抗生素耐藥而治療效果欠佳,14,莫西沙星治療急性細(xì)菌性鼻竇炎,氟喹喏酮對(duì)主要ABS致病菌的

15、MIC90s,BL = -內(nèi)酰胺酶; MIC = 最低抑菌濃度 (mg/L).,Blondeau JM. J Antimicrob Chemother. 1999;43(suppl B):1-11.,16,莫西沙星：對(duì)ABS致病菌，包括不常見的致病菌都有出色的殺菌活性，,Blondeau JM. J Antimicrob Chemother. 1999;43 (suppl B):111. Wise R. Clin Drug Invest 1999;17:365387. Ackermann A. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19:228-232.,

16、17,體外莫西沙星對(duì)肺炎鏈球菌肺炎有快速殺菌活性,快速殺菌:在2小時(shí)內(nèi)殺死99.9%細(xì)菌 與左氧氟沙星相比，活性更強(qiáng)，藥代動(dòng)力學(xué)(PK)更優(yōu)越 藥效學(xué) (PD)增強(qiáng),Lister PD, Sanders CC. J Antimicrob Chemother. 2001;47:811818.,Log10CFU/mL,對(duì)照,莫西沙星,左氧氟沙星,10,1,0,Time (hours),4,8,12,16,24,2,20,99.9%,18,在一個(gè)體外藥效學(xué)模型中，莫西沙星對(duì)耐藥肺炎鏈球菌有快速殺菌活性,二室藥效學(xué)模型：模擬莫西沙星400mg口服，一天一次 快速殺菌：無(wú)論耐藥表型如何，小時(shí)內(nèi)殺死 99

17、.99%的菌株,Zinner S et al. ICAAC 1998. Poster A-26.,7,1,0,Time (hours),4,8,12,16,24,2,20,28,30,26,22,18,14,10,6,6,5,4,3,2,6691 (PEN-R, ERY-S),2309A (PEN-R, ERY-S),3190 (PEN-R, ERY-R),5056A (PEN-R, ERY-S),5182 (PEN-S, ERY-S),8737 (PEN-R, ERY-R),LogCFU/mL,肺炎鏈球菌肺炎菌株,19,氟喹喏酮對(duì)肺炎鏈球菌肺炎的藥效學(xué)比較,抗菌活性PK*殺菌能力游離藥游離藥

18、 相對(duì)殺菌 抗生素(MIC90)(24 h AUC)(AUC/MIC)能力 左氧氟沙星 500 mg233.316.71.0X 左氧氟沙星 750mg270.735.42.0X 加替沙星 400 mg0.526.853.63.2X 莫西沙星 400 mg0.2524.0965.7X,* Based on prescribing information on the following dosages: levofloxacin, 500 mg po QD and 750 mg po QD, gatifloxacin, 400 mg po QD, and moxifloxacin, 400 mg

19、 po QD. Levels represent free unbound drug, and were determined in volunteers with normal renal function; protein binding: levofloxacin: 30%, gatifloxacin 20%, and moxifloxacin 50%.,Ball P. History and Overview. In: Andride VT, ed. The Quinolones. 3rd ed. San Diego, Calif:Academic Press;2000:1-31.,2

20、0,莫西沙星的免疫調(diào)節(jié)作用,抑制脂多糖刺激的炎癥細(xì)胞因子的合成 TNF-alpha 白介素-1 白介素-8 誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的合成 白介素-2 白介素-3 粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 干擾素-gamma,Dalhoff A, Shalit L et al. Lancet Infect Dis. 2003;3:359-371.,21,莫西沙星能快速滲透到人的鼻竇組織,莫西沙星濃度 (g/mL or mg/kg),10,0.1,1,0,給藥后時(shí)間 (小時(shí)),Gehanno J et al. J Antimicrob Chemother. 2002:49:821-826. Blondeu M.

21、J Antimicrob Chemother. 1999;43(suppl B):1-11.,10,20,30,40,血漿,前篩竇,上頜竇粘膜,MIC90s of common respiratorypathogens (0.25 g/mL),22,莫西沙星治療ABS的臨床研究,10-天治療方案 與 TVA 10 天比較1 與 CXM 10 天比較2 與 AMC/CLV 10 天比較(THERAPEUTIC CIRCLES)3 與 LEV 10 天或 AMC/CLV 10 天比較 (PROMPT)4 急性上頜竇炎，鼻竇穿刺獲取細(xì)菌學(xué)資料5,7-天治療方案 與 CXM 10 天比較6 與 TVA

22、 10 天比較 (MAESTRO)7 與 AMC/CLV 10 天比較 (MASS)8 急性上頜竇炎，鼻竇穿刺獲取細(xì)菌學(xué)資料5 一線治療失敗的急性上頜竇炎或有并發(fā)癥高危因素患者9,1.Baz MN et al. Todays Therapeutic Trends. 1999;17:303319. 2.Burke T et al. Clin Ther. 1999;21:16641677. 3.Rakkar S et al. Int J Clin Pract. 2001;55:309315. 4.Roselli A et al. Poster presented at: ACNP, 2001.,5

23、.Bayer HealthCare, data on file. 6.Siegert R et al. Respir Med. 2000;94:337344. 7.Klossek JM et al. J Laryngol Otolog. 2003;117:43-51. 8.Arrieta JR et al. 11th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; April 1-4, 2001; Istanbul, Turkey. 9.Gehanno P et al. J Int Med Res. 200

24、3;31:434-447.,23,莫西沙星對(duì)肺炎鏈球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌引起的ABS臨床/細(xì)菌學(xué)有效率,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,全部肺炎鏈球菌 菌株,青霉素耐藥 肺炎鏈球菌菌株,N=69,N=15,% 臨床有效率/P細(xì)菌學(xué)清除率,93/93,Church et al. Poster presented at: ICAAC, 2000. Bayer HealthCare, data on file.,12/15 (80%)PRSP感染患者在入組時(shí)有 1 嚴(yán)重臨床癥狀/體征,88/88,24,細(xì)菌學(xué)和臨床療效更優(yōu)越,急性細(xì)菌性鼻竇炎 7 d 莫西沙星 1

25、0 d 頭孢呋辛bid 慢性支氣管炎急性發(fā)作 (AECB) 5 d 莫西沙星 7 d 克拉霉素 bid, 7 d 頭孢呋辛 bid, or 7 d 阿莫西林 tid 社區(qū)獲得性肺炎 (CAP) 7-14 d 莫西沙星 7-14 d 阿莫西林/克拉維酸t(yī)id +/- 克拉霉素 bid 是唯一一個(gè)有如此優(yōu)越性的抗生素,Siegert R et al. Respir Med. 2000;94:337-344.Wilson R et al. Poster presented at: 12th Annual Meeting of the European Respiratory Society; Sep

26、tember 14-18, 2002; Stockholm, Sweden. Finch R. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:1746-1754.,25,Siegert R et al. Respir Med. 2000;94:337344.,ABS中莫西沙星 7 天與頭孢呋辛酯 10 天比較,設(shè)計(jì) 個(gè)國(guó)家多中心 (n=60), 雙盲，隨機(jī)III期研究 患有ABS的成年人隨機(jī)分組: 莫西沙星 400 mg qd，7 天或 頭孢呋辛酯 250 mg bid 10 天 通過拭子，插管，或鼻竇穿刺獲取微生物學(xué)資料,病人 ITT=493, 臨床評(píng)價(jià)組=436

27、; 微生物學(xué)評(píng)價(jià)組=224 平均年齡=40 ys 嚴(yán)重ABS患者在莫西沙星組的比例高于頭孢呋辛酯組(43% vs 32%;P=.016),26,莫西沙星(7天)比頭孢呋辛(10天)治療ABS有更好的臨床和細(xì)菌學(xué)療效,Siegert R et al. Respir Med. 2000;94:337344.,% 患者百分比,100,0,20,40,60,臨床成功率臨床可評(píng)價(jià)患者,96.7,90.7,莫西沙星 (7 d),頭孢呋辛酯 (10 d),治療后4-7 d,細(xì)菌學(xué)成功率微生物可評(píng)價(jià)患者,94.5,83.5,80,n=211,n=225,n=109,n=115,*,*95% CIs: 1.5%

28、; 10.6%; 95% CIs: 3.6%; 19.7%.,27,莫西沙星(7天)比頭孢呋辛(10天)對(duì)于ABS 致病菌有更好的清除率,Siegert R et al. Respir Med. 2000;94:337344.,*中位數(shù); 統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性.,% 致病菌的比例,100,0,20,40,60,肺炎鏈球菌,80,莫西沙星(7 d),頭孢呋辛酯 (10 d),97,94,n=39,n=48,97,86,n=29,n=35,100,89,n=14,n=9,89,83,n=9,n=12,卡他莫拉菌,全部,流感嗜血桿菌,金黃色葡萄球菌,MIC(g/mL)*,0.125,0.016,0.03,

29、1.0,0.06,0.5,0.06,1.0,28,ABS研究中莫西沙星新治療終點(diǎn),起效時(shí)間 細(xì)菌學(xué)清除 癥狀改善 恢復(fù)日?；顒?dòng)能力 對(duì)醫(yī)療資源的占用,29,莫西沙星在有并發(fā)癥的ABS和初始治療失敗的急性上頜竇炎(AMS)的療效,治療 34天治療后710 天 臨床成功率* 總成功率 205/216 (95%) 200/216 (93%) 一線治療失敗的AMS166/175 (95%) 有并發(fā)癥的ABS 34/41 (83%) 細(xì)菌學(xué)清除率* 總清除率 88/92 (96%)89/92 (97%),*PP組; 臨床改善; 臨床治愈.,Gehanno P et al. J Int Med Res.

30、2003;31:434-437.,30,莫西沙星能更快緩解ABS癥狀，活動(dòng)能力:治療循環(huán),% 病人百分比,40,0,10,20,30,癥狀緩解,24,14,莫西沙星400 mg od,阿莫西林/克拉維酸 875 mg bid,病人第3天的評(píng)價(jià),恢復(fù)正常活動(dòng),38,35,*,*P.02.,Rakkar S et al. Int J Clin Pract. 2001;55:309315.,31,結(jié)論: 莫西沙星對(duì)ABS的治療,抗菌譜包括耐藥的肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌，金黃色葡萄球菌，厭氧菌 對(duì)主要的ABS致病菌有快速殺菌活性 藥效優(yōu)于其它氟喹喏酮和大環(huán)內(nèi)酯類 可有效滲透入鼻竇粘膜組織，達(dá)到或超過主

31、要ABS致病菌MIC90s的濃度，并持續(xù)大于24小時(shí),32,結(jié)論: 莫西沙星對(duì)ABS的治療(繼續(xù)),對(duì)于所有RTIs，包括ABS，莫西沙星均比標(biāo)準(zhǔn)治療方案優(yōu)越 比加酶抑制劑的青霉素，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素和頭孢菌素均優(yōu)越 在ABS中，總臨床和細(xì)菌學(xué)成功率分別為87% 到 97% 和 94% 到 96% 原始數(shù)據(jù)顯示有更快的殺菌和癥狀緩解率,33,急性細(xì)菌性鼻竇炎治療指南,治療指南 年美國(guó)鼻竇和變態(tài)反應(yīng)健康合作組織(SAHP),輕癥患者，最近周未用過抗生素: 阿莫西林/克拉維酸 阿莫西林 頭孢呋辛酯 頭孢泊肟酯 頭孢地尼,輕癥患者，最近周用過抗生素: 莫西沙星，加替沙星，左氧氟沙星 阿莫西林（大劑量）

32、 /克拉維酸 頭孢曲松 聯(lián)合治療：大劑量阿莫西林或克林霉素，加頭孢克肟或利福平,Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:144.,大環(huán)內(nèi)酯對(duì)流感嗜血桿菌的治療：“幾乎所有研究均證明大環(huán)內(nèi)酯與安慰劑相比，細(xì)菌清除率和臨床有效率相似或稍高”,35,ABS中抗生素治療后果： Marchant/Poole 計(jì)劃,鼻竇炎患者成功治療預(yù)測(cè)模型: 細(xì)菌感染者(估計(jì)占就診于初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)患者的60%) 全部患者 (估計(jì)在培養(yǎng)陰性患者中自發(fā)緩解率為88% ),基于下列模型: 病原菌分布(美國(guó)資料) 耐藥率(美國(guó)資料) 抗生素的PK/PD折點(diǎn),Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:144.,36,氟喹喏酮類和阿莫西林/克拉維酸是治療急性細(xì)菌性鼻竇炎最有效的藥物,Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:144.,37,治療指南: 加拿大, 2