1、從作用機理看晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略,醫(yī)學(xué)審批編號419.616,022,內(nèi)分泌藥物作用機制 氟維司群介紹,目錄,內(nèi)分泌治療原則,E,ER,ER,ER,E,E,E,雌激素,1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.,ER,AF2,AF1,他莫昔芬,T,ER,AF2,AF1,氟維司群,F,選擇性 ER 調(diào)節(jié)劑 vs 下調(diào)劑 (SERD),E

2、R基因轉(zhuǎn)錄,拮抗作用 激動作用 部分激動/拮抗作用,Anthony Howell et al. CANCER 2000;89(4):817-825,芳香化酶抑制劑阻斷雄激素轉(zhuǎn)換成雌激素并不直接作用于雌激素或雌激素受體,E,ER,ER,ER,E,E,E,雌激素,芳香化酶 抑制劑,促性腺激素 (FSH + LH),卵巢,GnRH 激動劑 下調(diào)LHRH 受體,雄激素,腎上腺,絕經(jīng)后,F. Lumachi et al. Curr Med Chem. 2011;18(4):513-22 CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl

3、 1), S2 S6,AI耐藥：ER配體結(jié)合區(qū)（LBD）突變，導(dǎo)致ER不依賴于雌激素而激活，對AI產(chǎn)生耐藥,原發(fā),早期轉(zhuǎn)移性乳腺癌,晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌,ESR1-突變率,Robinson, DR et al. Nature 2013; Jeselsohn et al, CCR 2014,乳腺癌的內(nèi)分泌治療與耐藥,對于MBC患者，一線內(nèi)分泌治療的PFS為6-12個月，二線內(nèi)分泌治療的響應(yīng)率僅約20%，治療有效性隨疾病進展和多線內(nèi)分泌治療逐漸下降； 耐藥,Paik S, Shak S, Tang G, et al. N Engl J Med 351:2817-26, 2004 Dalmau E, A

4、rmengol-Alonso A, Munoz M, et al. Breast 23:710-20, 2014 van de Vijver MJ, He YD, vant Veer LJ, et al. N Engl J Med 347:1999-2009, 2002,氟維司群作用機制,氟維司群:新型雌激素受體下調(diào)劑 Faslodex: Faslodex is the only ET that targets, binds to, blocks and degrades the ER, making it a more potent inhibitor of the ER pathway t

5、han AIs and tamoxifen; Women with ABC live longer when treated with Faslodex 500mg, compared to other ET; The Faslodex 500mg survival benefit is achieved without exposure to chemo-like toxicity or detriment to patient QOL 氟維司群是唯一一個結(jié)合、阻斷并且降解ER的內(nèi)分泌藥物,創(chuàng)新機制： 精準靶向雌激素受體 結(jié)合力是三苯氧胺的100倍1 降解ER受體，對AI耐藥的患者依然有效2

6、 全面阻斷信號傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤生長,John F. Robertson et al. CANCER RESEARCH 61, 67396746 Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45.,氟維司群的技術(shù)特性,氟維司群注射液 適應(yīng)證： 用于在抗雌激素輔助治療后或治療過程中復(fù)發(fā)的，或是在抗雌激素治療中進展的絕經(jīng)后（包括自然絕經(jīng)和人工絕經(jīng)）雌激素受體陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。,Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. Cancer Res 51:3867-73, 1991 Osborne CK, Wakeling A

7、, Nicholson RI. Br J Cancer 90 Suppl 1:S2-6, 2004 Hu XF, Veroni M, De Luise M, et al. Int J Cancer 55:873-6, 1993,氟維司群的技術(shù)特性,藥理學(xué)特點 對ER單一拮抗； 下調(diào)ER，具有劑量依賴性； 藥動學(xué)特點 吸收：口服利用率低。 肌注本品長效制劑后，氟維司群被緩慢吸收，約在第7天后可達最大血藥濃度(Cmax)，并可維持1個月以上，每月注射一次氟維司群，約在6劑后可達穩(wěn)態(tài)；,Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. Cancer Res 51:3867-73, 19

8、91 Osborne CK, Wakeling A, Nicholson RI. Br J Cancer 90 Suppl 1:S2-6, 2004 Hu XF, Veroni M, De Luise M, et al. Int J Cancer 55:873-6, 1993,氟維司群的技術(shù)特性,分布：氟維司群分布快速而廣泛。 氟維司群與血漿蛋白高度結(jié)合（99），穩(wěn)態(tài)表觀分布容積(Vdss)非常大（約3-5L/kg）； 清除：主要以代謝物形式消除。 主要經(jīng)糞便（約90%）排泄，僅有少于1是通過尿液排泄。肌注后終末半衰期(t1/2)由吸收速率控制，估計為50天。 特殊人群 對 III期臨床研究資

9、料進行群體藥代動力學(xué)分析，不同年齡（33-89歲）、體重（40-127公斤）或種族之間，未發(fā)現(xiàn)氟維司群的藥代動力學(xué)參數(shù)有差異。,Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. Cancer Res 51:3867-73, 1991 Osborne CK, Wakeling A, Nicholson RI. Br J Cancer 90 Suppl 1:S2-6, 2004 Hu XF, Veroni M, De Luise M, et al. Int J Cancer 55:873-6, 1993,氟維司群500mg與氟維司群250mg,12,CONFIRM： F500較F25

10、0可顯著延長PFS，而不增加毒性反應(yīng)發(fā)生率,氟維司群使用方法&慈善介紹,一次500mg（2支，250mg/支，包裝為一盒兩支裝），一支5534元。 注射時間為： 第一針 14天 第二針 14天 第三針 每月 第四針 贈送五、六、七針,郵寄第一次資料,郵寄第二次資料 影像評估,慈善項目： 買3個月送3個月（最多6支）；首次使用3個月內(nèi)買夠4次/8支,內(nèi)分泌治療原則主要是通過阻斷雌激素與雌激素受體結(jié)合或降解雌激素，或直接靶向雌激素受體，從而達到抑制腫瘤生長和增殖的目的 即使ER陽性的乳腺癌，對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)也有所不同。AI輔助治療后，晚期更換為SAI療效不佳 內(nèi)分泌治療耐藥是目前臨床亟待解決的問

11、題。內(nèi)分泌治療間MOA的差異可能在耐藥中起重要作用 (例如：ESR1 突變)，氟維司群針對ER受體，因此可以逆轉(zhuǎn)因ESR1突變導(dǎo)致的AI耐藥,總結(jié)和結(jié)論,適應(yīng)癥 本品可用于在抗雌激素輔助治療后或治療過程中復(fù)發(fā)的，或是在抗雌激素治療中進展的絕經(jīng)后（包括自然絕經(jīng)和人工絕經(jīng)）雌激素受體陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 用法用量 成年女性（包括老年婦女）:推薦劑量為每月給藥一次，一次500mg,首次劑量后兩周增加500mg劑量。 兒童及青少年:因尚未確定本品在兒童及青少年中的安全性和有效性，故不推薦在該年齡層中使用本品。 腎功能損害的患者:對于輕度至中度腎功能損害的患者（肌酐清除率30mL/min），無

12、需調(diào)整劑量。未在嚴重腎功能損害的患者（肌酐清除率10%）包括全身及注射部位：注射部位反應(yīng)，虛弱無力；肝膽系統(tǒng)：肝酶升高(ALT, AST, ALP)；胃腸道：惡心；神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛。 常見的不良反應(yīng)（1%-10%）包括血管： 潮熱； 胃腸道：嘔吐，腹瀉；代謝及營養(yǎng)：厭食；皮膚及皮下組織：皮疹；感染及侵染：泌尿道感染；免疫系統(tǒng)：過敏反應(yīng)。 詳細內(nèi)容請見說明書。 禁忌 本品禁用于： 已知對本品活性成份或任何輔料過敏的患者； 孕婦及哺乳期婦女（見說明書“孕婦及哺乳期婦女”節(jié)）； 嚴重肝功能損害的患者（見說明書“注意事項”和“藥代動力學(xué)”節(jié)）。 注意事項 輕度至中度肝功能損害的患者應(yīng)慎用本品（見說明書“用法用量”、“禁忌”和“藥代動力學(xué)”節(jié)）。 嚴重腎功能損害的患者應(yīng)慎用本品（肌酐清除率30 ml/min）。 考慮到本品的給藥途徑為肌注，有出血體質(zhì)或血小板減少癥或正接受抗凝劑治療的患者應(yīng)慎用本品。 晚期乳腺癌婦女中常見血栓栓塞發(fā)生，這在臨床研究中也被觀察到。當給予高危患者本品治療時應(yīng)考慮到這一點。 尚無氟維司群對骨骼作用的長期資料?？紤]到氟維司群的作用機制，會有發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的潛在危險。 、 運動員慎用。 對于駕駛及操作機械能力的影響： 本品不會或很少