1、SLE治療的現(xiàn)狀及策略,北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 曾小峰 2014-01 北京,SLE,患病率 40-200/100000 生存率 1950 50%/4年 現(xiàn)在 80%/15年,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的流行病學(xué),SLE的患病率因人群而異, 全球平均患病率為1239/10萬, 北歐大約為40/10萬, 黑人中患病率約為100/10萬。 我國(guó)患病率為30.13 70.41/10萬。 目前, SLE 患者的生存期已從50年代50%的4年生存率提高至80%的15年生存率。10年存活率也已達(dá)90%以上,Anisur R. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med, 20

2、08, 358: 929 - 939.,Moroni G, et al. Nephrol Dial Transplant, 2007, 22( 9) : 2531- 2539,SLE=?,SLE = NL/SLE+ CNS-LE/SLE+ 血管炎/SLE+ 血液系統(tǒng)受累/SLE+ 狼瘡性肺炎/SLE+ 皮膚受累/SLE+ 消化系統(tǒng)受累/SLE+ 心血管受累/SLE+.,消化系統(tǒng),眼,抗磷脂抗 體綜合征,血液系統(tǒng),神經(jīng)系統(tǒng),肺臟,心血管,肌肉骨骼,皮膚粘膜,漿膜炎,腎臟,全身癥狀,干燥 綜合征,SLE,發(fā)熱,乏力、疲倦、消瘦,臨床表現(xiàn),中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床特征,中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)與

3、歐洲白種人及美國(guó)人（主要是黑種人資料）的臨床表現(xiàn)有所不同。如中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人腎臟受累為（40.3%）較歐洲(27.9%)多但較美國(guó)(55.9%)少,中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人以腎臟受累為首發(fā)表現(xiàn)的僅為25.8%，而皮膚粘膜、關(guān)節(jié)肌肉受累及發(fā)熱、血細(xì)胞減少是中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人最常見的首發(fā)表現(xiàn)。,治療SLE的歷史,在三十年代，其五年生存率僅為30%； 至五十年代，隨著激素的應(yīng)用，狼瘡病人的五年生存率提高到了50%，病人死亡的主要原因?yàn)槔钳徎顒?dòng)； 70年代，美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）開始嘗試應(yīng)用抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺（CTX）治療狼瘡，并逐漸形成了以靜脈CTX的NIH方案，病人生存率大大提高，結(jié)

4、合控制血壓、降低血脂、保護(hù)重要器官等治療，狼瘡病人的五年生存率達(dá)到了90%；,治療SLE的歷史,但狼瘡病人的早亡率仍高于一般人群三倍； 全世界治療狼瘡的藥物僅為五十年代美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿司匹林、氯喹及糖皮質(zhì)激素； 因沒有商業(yè)利益，無藥廠開展研發(fā)NIH方案中的CTX，CTX僅停留在臨床醫(yī)生標(biāo)準(zhǔn)用藥階段，治療狼瘡的適應(yīng)癥始終未獲藥政部門批準(zhǔn)； 目前激素加免疫抑制劑依然是主要的治療。,The American Journal of Medicine (2006) 119, 700-706,重癥狼瘡病程15年是重要拐點(diǎn),The American Journal of Medicine (2006) 11

5、9, 700-706,重癥狼瘡病程15年是重要拐點(diǎn),Remission is Very Rare in SLE,12,“緩解”定義為患者未服潑尼松或免疫抑制劑而病情不活動(dòng)達(dá)2年。允許緩解期使用羥氯喹 Only 3% have remission The presence of arthralgias, anticardiolipin, anti-RNP and low C3 means it is UNLIKELY there will be a remission,Petri M, Link K. Arthritis Rheum. 2006;54(9, suppl.):S443,目前的LN治

6、療模式,對(duì)患者給予中-大劑量的激素+細(xì)胞毒類藥物進(jìn)行嚴(yán)格的免疫抑制治療以便在短期（誘導(dǎo)期3-12個(gè)月）內(nèi)達(dá)到誘導(dǎo)緩解； 獲得治療應(yīng)答； 通過在較長(zhǎng)時(shí)間（維持期5-10年）內(nèi)給予安全的免疫抑制治療以使治療應(yīng)答長(zhǎng)期持續(xù)存在。,完全緩解(CR)是在經(jīng)典免疫抑制治療背景下, 評(píng)價(jià)其他治療方案具有更優(yōu)越的誘導(dǎo)緩解效果的一個(gè)非常合適的主要研究指標(biāo) 對(duì)治療應(yīng)答的定義范圍包括從直接的臨床反應(yīng)（如：尿蛋白減少50%以及腎功能保持穩(wěn)定）到CR（定義為：腎功能正常、無蛋白尿、且尿檢驗(yàn)正常）； 近期的臨床對(duì)照試驗(yàn)顯示：僅有5%-20%的LN患者在治療6個(gè)月后達(dá)到了嚴(yán)格意義上的CR 。,治療時(shí)間,那些獲得緩解且停止治療

7、后未出現(xiàn)腎炎復(fù)發(fā)的患者，比出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者接受免疫抑制治療的時(shí)間更長(zhǎng)； 他們的治療時(shí)間為5年。,FA Houssiau and EM Ginzler Lupus 2008;17:426-430.,目前的治療現(xiàn)狀,：LN仍然影響著狼瘡患者的生存 隨著糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒類藥物的使用，狼瘡性腎炎（LN）患者的生存率得到了顯著的改善； 然而，治療相關(guān)性毒性仍是一個(gè)主要的問題。 不是所有的LN患者都能獲得滿意的療效，對(duì)一線免疫抑制藥物的治療應(yīng)答率也有待提高。 10年中，有35%的患者至少出現(xiàn)過一次腎臟疾病復(fù)發(fā)，5%-20%的患者發(fā)展為終末期腎病（ESRD）。,New Knowledge About the

8、 Pathogenesis of SLE,17,Plasmacytoid DCs,Myeloid DCs,B cells,T cells,Lymphoid organization,Cytokines,Migrate to target organs,BAFF,APRIL,Immune complexes,IFN-,CD40L/CD40,Antigen presentation,CD28/B7,CD40L/CD40,Adapted from Ramanujam M. Davidson A. Arthritis Research and Therapy. 2004;6:197-202,BLyS,

9、Targeted Therapies Can Interrupt the Cycle of SLE,18,Anti-CD20,Anti-CD22,Plasmacytoid DCs,Myeloid DCs,B cells,T cells,Lymphoid organization,Cytokines,Migrate to target organs,BAFF,APRIL,Immune complexes,IFN-,CD40L/CD40,Antigen presentation,CD28/B7,CD40L/CD40,X,Anti-IFN-,X,X,X,X,X,Anti-CD40L,Anti-CD4

10、0L,CTLA41g,X,TACI-Ig BAFF-R-Ig Anti-BLyS,Adapted from Ramanujam M. Davidson A. Arthritis Research and Therapy. 2004;6:197-202,BLyS,Anti-T cell,Anti-T cell,CTX,CTLA4-Ig,Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):46,SLE的生物學(xué)復(fù)雜性,CD40:CD40L和CD28:B7的相互作用使T細(xì)胞活化，輔助B細(xì)胞成熟和增殖，各種手段用于干預(yù)這一過程重建SLE患者體內(nèi)平衡 抗CD40L,CTLA-4Ig分別用于阻斷CD

11、40:CD40L和CD28:B7，但未有明確證據(jù) 抗CD20單抗在許多非對(duì)照研究中顯示療效 抗CD22單抗(Epatruzumab)可能減輕活動(dòng)性 其他還有抗Blys,TACI-Ig(Atacicept),抗IFN(MEDI-545),抗TNF等 進(jìn)一步需明確各種藥物針對(duì)何種損害和哪一階段，更深入研究SLE發(fā)病機(jī)制，明確不同患者的主要免疫損害,Ann Rheum Dis 2009，68（suppl 3）；46,Targeted Therapies,抗CD20單抗Rituximab（美羅華） Belimumab (Anti-BAFF) 抗體 TACI-Ig(Atacicept) 抗CD40 L抗

12、體和抗CD154抗體 Abatacept (CTLA4-Ig融合蛋白) Abetimus （ anti-dsDNA） Epratuzumab （ CD 22 ） MEDI-545（抗IFN） 抗TNF等,Targeted Therapies: Clinical Trial Experience,22,* Phase III trials are ongoing * Phase IIb trials are ongoing,1. Cardiel MH et al. Arthritis Rheum. 2008;58(8):2470-80 2. Petri M et al. American Col

13、lege of Rheumatology (ACR) 2007 Annual Scientific Meeting; Abstract 1316 3. Merrill JT et al. American College of Rheumatology (ACR) 2008 Annual Scientific Meeting; Abstract L12 4. Genetech Press Release March 2009 Abstract L15,免疫抑制劑 環(huán)磷酰胺 cyclophosphamide CYC 硫唑嘌呤 Azathioprine AZA 甲氨喋呤 Methothrexate

14、 MTX 萊弗米特 Leflunomide LEF 環(huán)孢素 Cyclosporin Cys 霉酚酸酯 Mycophenolate MMF FK506 羥氯喹 Hydroxychloroquine HCQ 雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook， TW 糖皮質(zhì)激素,NIH方案,Kidney Int 1996;49(suppl. 53):S88S92,EULAR方案,Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131,尋找新的免疫抑制劑,CTX作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥物 包括NIH項(xiàng)目 硫唑嘌呤 MMF FK506 來氟米特 環(huán)孢素A 其它： 羥氯喹 Hydroxyc

15、hloroquine HCQ 雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook， TW,Chan DM et al. N Engl J Med 2000;343:1156-62 Contreras G et al. N Engl J Med 2004;350:971-80 Ginzler EM, et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28,維持治療: CTX vs. AZA+MP,Grootscholten et al. Arthritis Rheum 2007;56:924-37.,狼瘡腎炎的序貫治療研究,單中心，開放，隨機(jī)、對(duì)照研究 59例：II

16、I型12例；IV型46例；V型1例 誘導(dǎo)緩解 CTX：0.5-1.0g/m2/m, 7個(gè)月 糖皮質(zhì)激素：不多于0.5mg/d 維持治療隨機(jī)分為3組1-3年 每3個(gè)月靜點(diǎn)CTX AZA：1-3mg/kg/d MMF：0.5-3.0g/d,Contreras G et al. NEJM 2004; 350: 971,維持治療: MMF, CTX, and AZA,結(jié)局: 死亡, 72個(gè)月時(shí)慢性腎衰 結(jié)果: 死亡和慢性腎衰: CTX組更差(vs MMF, p=0.05; vs aza, p=0.009) 無復(fù)發(fā)生存期: MMF組更高 (p=0.02) 住院、閉經(jīng)、感染、惡心和嘔吐MMF和AZA組更低

17、,Contreras G, et al. N Engl J Med 2004;350(10):971-80.,G Contreras et al：NEJM 2004; 350 :971,SLE患者無復(fù)發(fā)率,維持治療,盡管有資料提示AZA不能充分預(yù)防腎病復(fù)發(fā)，但在維持治療中MMF是否優(yōu)于AZA 目前尚不明確。 回顧性分析顯示：80%的LN復(fù)發(fā)發(fā)生在AZA治療組中； 在歐洲LN臨床試驗(yàn)中，根據(jù)隨機(jī)分組，自12或44周開始，盡管患者正在使用AZA，仍然有LN復(fù)發(fā)； “MAINTAIN”和ALMS的維持階段這兩項(xiàng)關(guān)于MMF和AZA在維持治療中的對(duì)比性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。,誘導(dǎo)治療： MMF誘導(dǎo)治療,2

18、007年，ASPREVA狼瘡治療研究（ALMS）誘導(dǎo)階段結(jié)果顯示：在非高加索人和非亞洲人（如黑人和其他混合種族）組中，MMF組的療效顯著優(yōu)于靜脈CTX組。,霉酚酸酯:誘導(dǎo)緩解治療,他克莫司聯(lián)合激素治療型狼瘡性腎炎(HK),回顧性對(duì)照研究：型狼瘡性腎炎 治療6個(gè)月，隨訪12個(gè)月 他克莫司組(18例):PredTAC治療6個(gè)月轉(zhuǎn)為 AZA 起始劑量: 0.1-0.2mg/kg/d 谷濃度:3-8ng/mL 對(duì)照組(19例)：PredCTX或者AZA,Szeto CC, Kwan BC, Lai FM, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1

19、678-81,第12周,他克莫司與CTX的對(duì)照研究-V型狼瘡腎炎,他克莫司與CTX對(duì)照誘導(dǎo)治療活動(dòng)性狼瘡性腎炎,多中心，隨機(jī)，對(duì)照研究：81例活動(dòng)性狼瘡性腎炎患者 他克莫司組(n=42): 0.05mg/kg/d; 5-10ng/ml 靜脈環(huán)磷酰胺組（n=39）：750 mg/m2 BSA,他克莫司與CTX的對(duì)照研究-活動(dòng)性狼瘡腎炎,他克莫司組第一個(gè)月尿蛋白改善顯著優(yōu)于CTX組 Log統(tǒng)計(jì) P=0.02,平均達(dá)到完全緩解的時(shí)間在他克莫司組少于環(huán)磷酰胺組,Wei Chen, Xueqing Yu et al. Am J Kidney Dis. 2011;57(2):235-244.,多靶點(diǎn)成功治

20、療V+IV型狼瘡性腎炎(China),前瞻性、開放性、隨機(jī)對(duì)照研究 40例活檢證實(shí)的+型狼瘡性腎炎 多靶點(diǎn)治療組（n=20）： 他克莫司: 起始劑量4mg/d, 全血谷濃度維持在5-7ng/mL； MMF: 1g/d，分兩次給藥； 激素: 甲強(qiáng)龍0.5g/d連沖3天然后改強(qiáng)的松口服 環(huán)磷酰胺（CTX）治療組（n=20）： CTX: 每月沖擊一次，首劑0.75g/m2BSA，（0.5-1.0g/m2 BSA） 激素: 給藥方案同多靶點(diǎn)組 誘導(dǎo)期初定6個(gè)月，若未完全緩解則延長(zhǎng)至9個(gè)月 主要療效指標(biāo)：誘導(dǎo)期的完全緩解率,Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al.

21、 J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10,狼瘡腎炎誘導(dǎo)和維持治療方案的薈萃分析,與環(huán)磷酰胺相比，霉酚酸酯的完全緩解或部分緩解率無明顯增加，但霉酚酸酯發(fā)生絕經(jīng)和白細(xì)胞降低的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)傾向于較低。 霉酚酸酯與硫唑嘌呤作為維持治療，兩組的有效率或發(fā)生終末腎病的風(fēng)險(xiǎn)無差別。 低劑量環(huán)磷酰胺治療比高劑量環(huán)磷酰胺組有較低的復(fù)發(fā)率,且感染發(fā)生率較低。 總之，霉酚酸酯與環(huán)磷酰胺作為誘導(dǎo)治療狼瘡腎炎同樣有效， 且霉酚酸酯的安全譜更好。 Induction and maintenance therapy for lupus nephritis: a systematic

22、review and meta-analysis. Lupus. 2010;19:703-10. Epub 2010 Jan 11.,系統(tǒng)性紅斑狼瘡 -D. Dcruz, G. Hughes, Lancet 2007, 369:587 狼瘡性腎炎 NIH 大劑量CTX沖擊誘導(dǎo)緩解作用肯定， 但復(fù)發(fā)多，不良反應(yīng)突出 EULAR regimen，不良反應(yīng)少 霉酚酸酯療效確切，安全性較好,NPSLE,NPSLE,APS,APS 阿司匹林或華法令抗凝 （INR 2.0-3.0）,妊娠 3060復(fù)發(fā)率 APL，C3，C4，C5 HCQ在妊娠的安全性,新治療 抗CD20、CD154，CTLA4-Ig, T細(xì)胞疫苗, 多肽等17種,Ann Rheum Dis 2008;67:195,Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):35,對(duì)SLE如何使用免疫抑制劑（1）,羥氯喹應(yīng)為所有SLE的背景治療：減少50%紅斑，預(yù)防腎和CNS狼瘡；提高LN對(duì)MMF的完全緩解率；對(duì)血脂血