1、自主神經(jīng)系統(tǒng)藥物在下尿路功能障礙疾患的應(yīng)用,第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院泌尿外科瞿創(chuàng)予 任吉忠,一、下尿路功能障礙癥狀 (LUTS),尿頻 尿急 尿痛,尿失禁,排尿 困難,貯尿期表現(xiàn),排尿期表現(xiàn),排尿 躊躇,尿中斷 尿線細(xì),尿不盡 尿淋漓,尿潴留,一、下尿路功能障礙癥狀 (LUTS),貯尿期癥狀原因,膀胱原因,尿道原因,膀胱過動癥,感覺性尿急迫,低順應(yīng)性,過度移動,括約肌乏力,排尿期癥狀原因,膀胱功能異常,尿道或括約肌功能異常,收縮無力,梗阻,一、下尿路功能障礙癥狀 (LUTS),LUTD治療主要進(jìn)展,藥物應(yīng)用,電調(diào)節(jié)治療,自主神經(jīng)系統(tǒng),慢性排尿功能障礙,一、下尿路功能障礙癥狀 (LUTS),以上為最

2、新神經(jīng)性的分類（8種），按病變部位及和諧狀況分類，有以下特點(diǎn)： 腦橋上1：逼尿肌強(qiáng)，括約肌弱 脊髓1：逼尿肌強(qiáng)，括約肌強(qiáng) 腰骶椎3：逼尿肌弱或強(qiáng)（2/1），括約肌強(qiáng)中弱（1/1/1） 骶以下1：逼尿肌弱，括約肌弱 單純括約肌2：逼尿肌中，括約肌強(qiáng)或弱,自主神經(jīng)系統(tǒng)藥物應(yīng)用包括腎上腺素能和膽堿能受體藥物，此外，辣椒辣素、樹脂毒素腔內(nèi)用藥。本文主要介紹腎上腺素能、毒蕈堿樣膽堿能受體阻滯劑和氨基羥丁酸（GABA）能受體激動劑的應(yīng)用。,二、腎上腺素能受體阻滯劑,自主神經(jīng)系統(tǒng)主要遞質(zhì)受體是腎上腺素能受體（AR）及膽堿能受體 AR: 1AR ( 1a 、1b、 1d ) 2AR ( 2a 、2b、 2c

3、) AR：1AR 2AR 3AR,二、腎上腺素能受體阻滯劑,激動劑： AR腎上腺素 麻黃素: 1AR ( 1a 、1b、 1d ) 管通（米多君），去氧腎上腺素 Ro 115-1240（1A/1L）治療SUI 2AR ( 2a 、2b、 2c ) 可樂定、右美托咪定 AR異丙腎上腺素：1AR 多巴酚丁胺 2AR 特布他林 3AR BRL37344,二、腎上腺素能受體阻滯劑,阻滯劑： AR 酚芐明，1AR 特拉唑嗪，多沙唑 嗪、烏拉地爾，( 1a REC15/2739 、1a/1d 坦索羅辛 ) 2AR 育亨賓、阿替美唑 AR普萘洛爾：1AR 美托洛爾 2AR ICZ118551 3AR CGP

4、20712A,二、腎上腺素能受體阻滯劑,在前列腺及其外組織，1腎上腺素能受體（1AR）興奮引起細(xì)胞肥大、增生或減少凋亡。在尿道及前列腺平滑肌則有收縮的作用。此外，在前列腺還有生長調(diào)節(jié)的作用 。,二、腎上腺素能受體阻滯劑,1腎上腺素能受體（1AR）阻滯劑的平滑肌外作用影響前列腺生長，在改善排尿癥狀、解除煩惱的方面發(fā)揮重要的作用。,二、腎上腺素能受體阻滯劑,在膀胱出口梗阻、神經(jīng)源性膀胱、逼尿肌不穩(wěn)定等癥，膀胱逼尿肌功能在貯尿期由3AR介導(dǎo)的松弛轉(zhuǎn)化為1dAR介導(dǎo)的收縮，易出現(xiàn)不穩(wěn)定膀胱。,二、腎上腺素能受體阻滯劑,1aAR及1dAR阻滯劑對LUTS治療有利，前者有松弛前列腺平滑肌、減輕梗阻的作用，

5、而后者可減輕貯尿期刺激癥狀。,二、腎上腺素能受體阻滯劑,1AR存在于神經(jīng)突觸后膜，大鼠丘腦、延腦、中縫背核、盆神經(jīng)節(jié)及其末梢均有分布 ，2AR存在于藍(lán)斑、孤束核、延腦、背根節(jié)及突觸前后，起負(fù)反饋?zhàn)饔?，減弱交感神經(jīng)效應(yīng)。,二、腎上腺素能受體阻滯劑,效應(yīng)：對膀胱，1AR阻滯劑鞘內(nèi)用藥效果優(yōu)于靜脈用藥，利于貯尿，而在尿道、交感及陰部神經(jīng)，兩途徑相仿，利于排尿。但最新資料（2019），坦索羅辛與舍尼亭合用無助于OAB治療。 2AR在神經(jīng)系統(tǒng)起負(fù)反饋，抑制交感神經(jīng)效應(yīng)，2AR激動劑克羅尼定鞘內(nèi)用藥可使脊髓損傷逼尿肌亢進(jìn)減少。,二、腎上腺素能受體阻滯劑,坦索羅辛為1a/1dAR阻滯劑，臨床使用效果優(yōu)于單純

6、1aAR阻滯劑。1bAR主要分布在血管上，老年人其表達(dá)增多，其阻滯劑應(yīng)盡量避免，以免血壓改變。,三、膽堿能受體家族及其相應(yīng)藥物作用機(jī)理,膽堿能受體分為毒蕈堿樣及煙堿樣膽堿能受體（MR，NR）兩種。 MR是一種G蛋白（鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白），接受乙酰膽堿（ACH）的刺激，與之結(jié)合后對細(xì)胞內(nèi)靶酶發(fā)揮效應(yīng)（激活磷脂酶或抑制環(huán)化酶），經(jīng)一定細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高,三、膽堿能受體家族及其相應(yīng)藥物作用機(jī)理,如果遞質(zhì)與G蛋白結(jié)合后對靶酶的效應(yīng)相反，即抑制磷脂酶或激活環(huán)化酶，其結(jié)果是導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低。,三、膽堿能受體家族及其相應(yīng)藥物作用機(jī)理,平滑肌內(nèi)鈣濃度對其舒縮至關(guān)重要，舒張時12

7、0170nmol/L,收縮時500 1 000nmol/L,而細(xì)胞外鈣濃度是1.52mmol/L,相差10 000倍。其維持有賴于細(xì)胞膜的鈣通道泵及Na+/Ca2+交換系統(tǒng)，神經(jīng)體液因素通過一系列事件使細(xì)胞膜Ca2+通道開放，Ca2+能依濃度梯度而行,進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。 。,三、膽堿能受體家族及其相應(yīng)藥物作用機(jī)理,平滑肌的收縮由肌球蛋白與肌動蛋白肌絲交叉橋化后產(chǎn)生，其所需能量由肌動蛋白活化的肌球蛋白-Mg-ATP酶催化磷酸肌球蛋白分解后產(chǎn)生。而肌球蛋白的磷酸化必須有鈣-鈣調(diào)蛋白-肌球蛋白輕鏈激酶復(fù)合體的催化才能完成。Ca2+濃度升高即導(dǎo)致平滑肌收縮，下降即致松弛。,三、膽堿能受體家族及其相應(yīng)藥物作用

8、機(jī)理,在平滑肌細(xì)胞膜激活磷脂酶的遞質(zhì)或受體有M3R、1AR、血管緊張素（AT）、加壓素； 抑制環(huán)化酶的受體有M2R； 活化環(huán)化酶的遞質(zhì)或受體有3AR、心房鈉尿肽及NO。,三、膽堿能受體家族及其相應(yīng)藥物作用機(jī)理,毒蕈堿樣膽堿能受體（MR）分為5個亞型（M1RM5R），M1R及M2/M4R位于交感及副交感神經(jīng)末梢突觸前，M2R、M3R、M5R位于突觸后平滑肌細(xì)胞膜上。,三、膽堿能受體家族及其相應(yīng)藥物作用機(jī)理,圖1,三、膽堿能受體家族及其相應(yīng)藥物作用機(jī)理,圖2,四、LUTD之MR病理改變,在正常人類膀胱，逼尿肌中主要含M2R、M3R，無M1R，M2R占80，M3R占20。 在排尿期M3R起主要作用，

9、M2R起次要作用。M3R通過二磷酸磷酯酰肌醇（PIP2）水解引起平滑肌收縮。 M2R通過抑制環(huán)化酶，對抗交感神經(jīng)3AR介導(dǎo)的平滑肌松弛，起到平滑肌收縮的效應(yīng)。,四、LUTD之MR病理改變,在某些病理狀態(tài)，如膀胱去神經(jīng)后，M2R，或M2/M3R組合可能對膀胱收縮唱主角。,四、LUTD之MR病理改變,BOO：逼尿肌灶性去神經(jīng)，去神經(jīng)超敏 膀胱過動癥：逼尿肌灶性去神經(jīng)、 去神經(jīng)超敏、逼尿肌MR密度減低； 神經(jīng)性膀胱：逼尿肌灶性去神經(jīng)、去神經(jīng)超敏、逼尿肌MR密度減低； 糖尿病：逼尿肌MR密度增加、MR介導(dǎo)的三磷酸肌醇形成增加，及逼尿肌收縮。,五、MR阻滯劑之應(yīng)用,在排尿期副交感神經(jīng)占優(yōu)勢，導(dǎo)致膀胱收縮

10、及排空。 在貯尿期無骶髓副交感輸出，主要由交感和體神經(jīng)維持出口關(guān)閉、逼尿肌松弛。但此期仍有ACH釋放，否則不好理解在正常人和膀胱過動癥，其阻滯劑可增加膀胱容量，減輕不穩(wěn)定膀胱之癥狀。,五、MR阻滯劑之應(yīng)用,在貯尿期，通過局部神經(jīng)反射途徑或神經(jīng)以外途徑釋放的ACH持續(xù)刺激逼尿肌，維持一定張力，局部釋放的ACH加強(qiáng)肌肉收縮力。 在不穩(wěn)定膀胱，此過程亢進(jìn)，需加以抑制。,五、MR阻滯劑之應(yīng)用,拮抗ACH釋放即可降低膀胱張力，在突觸后抑制ACH效應(yīng)亦有此作用。最理想的是藥物是不干涉排尿期膀胱之收縮，僅在貯尿期阻滯ACH釋放及發(fā)揮作用，治療不穩(wěn)定膀胱收縮。,五、MR阻滯劑之應(yīng)用,M3R介導(dǎo)排尿期收縮，M2

11、R介導(dǎo)貯尿期ACH的活動。 選擇性M3R阻滯劑對不穩(wěn)定膀胱治療不理想，應(yīng)采用M2R阻滯劑，或非亞型選擇性藥物。,五、MR阻滯劑之應(yīng)用,MR及1AR阻滯劑對LUTS癥狀治療有效，此兩者在LUTS發(fā)生上可能都有關(guān)系，其綜合用藥最好。,五、MR阻滯劑之應(yīng)用,Kaplan SA, Roehrborn CG, Rovner ES, et al. Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder: a randomized controlled t

12、rial. JAMA 2019, 296: 23192328. 對梗阻較輕，又有下尿路癥狀者可考慮托特羅定和坦索羅辛合用觀察效果。,Antimuscarinic Agents,Tolterodine (Detrol LA) Oxybutynin (Ditropan XL, Oxytrol patch) Trospium (Sanctura ) Solifenacin (Vesicare) Darifenacin (Enablex),延伸藥物治療： 樹脂毒素（RTX）膀胱灌注,RTX是一種從大戟色素體（類似仙人掌的植物）樹脂中提煉出來的辣椒辣素類似物。RTX作為一種特殊的纖維神經(jīng)毒素，是膀胱感覺

13、神經(jīng)阻滯劑。 RTX膀胱灌注治療感覺過敏性膀胱過度活動癥是一種安全有效的方法，尤其適用于對膀胱訓(xùn)練和抗膽堿藥物不愿接受或者效果欠佳的患者。,延伸藥物治療：Botulinum Toxin,Potent Neurotoxin (1 gm in aerosol form could kill 1,000,000 people) Has been used mostly in Neurogenic patients primarily to treat Neurogenic Detrusor Overactivity, BPH Neurogenic Patients with DSD Several

14、subtypes (BTX-A & BTX-B) available. Resistance has been reported,五、MR阻滯劑之應(yīng)用,奧昔布寧（oxybutynin，1972上市）是M3R及M1R阻滯劑，對平滑肌亦有直接松弛作用，但所需劑量較臨床用藥劑量為大，在唾液腺、心臟等處作用強(qiáng)于膀胱，其所致副反應(yīng)（口干）限制其應(yīng)用。,五、MR阻滯劑之應(yīng)用,改善病人耐受性的辦法 采用緩釋劑、植入性緩釋器、腔內(nèi)用藥、直腸栓劑、合用唾液腺分泌刺激劑或改變其藥物旋光結(jié)構(gòu)等法。,五、MR阻滯劑之應(yīng)用,darifinacin是選擇性更強(qiáng)的M3R阻滯劑，此藥臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行；索芬那辛（solifen

15、acin），口服，M3-膽堿能受體阻滯劑，III期試驗(yàn)結(jié)果04-2月發(fā)表,五、MR阻滯劑之應(yīng)用,托特羅定（tolterodine，2019上市）是膀胱選擇性、非亞型選擇性MR阻滯劑,對M1RM5R的阻滯作用差異不大，與奧昔布寧腮腺親和力比為1:8，因此較其他MR阻滯劑口干的副作用為小，可保持有效性而提高耐受性。,五、MR阻滯劑之應(yīng)用,曲司氯胺（順睦利）也是M膽堿能受體阻滯劑，由馬博士藥廠生產(chǎn)經(jīng)銷，竟?fàn)幮越Y(jié)合突觸后膜M受體，降低副交感神經(jīng)張力，解除逼尿肌痙攣、提高膀胱容量。,五、MR阻滯劑之應(yīng)用,自主神經(jīng)系藥物應(yīng)用進(jìn)展 1、器官選擇性（膀胱） 2、亞型特異性（M2R,非M3R） 3、與1AR阻滯

16、劑合用 4、1a/1dAR阻滯劑合用,五、MR阻滯劑之應(yīng)用,不穩(wěn)定膀胱的研究因治療效果的不肯定而正在拓展： 1、膀胱排尿反射和膀胱自主神經(jīng)性節(jié)律性活動能否分開？ 2、膀胱整體集團(tuán)性活動有無類似心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)存在？,五、MR阻滯劑之應(yīng)用,3、膀胱節(jié)律存在否？膀胱運(yùn)動如何由單個肌纖維收縮變成全部的集團(tuán)性收縮？ 4、研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)變：上世紀(jì)90年代瑞典學(xué)者預(yù)言膀胱過動癥的研究需要實(shí)現(xiàn)3個轉(zhuǎn)變：由注重傳出神經(jīng)向傳入神經(jīng)轉(zhuǎn)變，外周神經(jīng)向中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)變，膀胱功能向尿道功能轉(zhuǎn)變,六、脊髓內(nèi)自主神經(jīng)遞質(zhì)藥物應(yīng)用,排尿中樞（腦橋一為排尿中樞（PMC，M區(qū)），一為貯尿中樞（PSC，L區(qū)），均與黑質(zhì)有聯(lián)系，兩者間無互相聯(lián)

17、系的神經(jīng)通路,六、脊髓內(nèi)自主神經(jīng)遞質(zhì)藥物應(yīng)用,M區(qū)發(fā)出神經(jīng)纖維到骶髓排尿中樞，而L區(qū)發(fā)出神經(jīng)纖維到陰部神經(jīng)核，逼尿肌外括約肌協(xié)調(diào)在骶髓S24實(shí)現(xiàn)，通過M區(qū)來的纖維，尚與氨基羥丁酸能的中間神經(jīng)元形成突觸，發(fā)出抑制性沖動到陰部神經(jīng)核，令外括約肌松弛。,六、脊髓內(nèi)自主神經(jīng)遞質(zhì)藥物應(yīng)用,六、脊髓內(nèi)自主神經(jīng)遞質(zhì)藥物應(yīng)用,失調(diào)性排尿起初作為膀胱出口的功能性梗阻。正常情況下排尿時膀胱肌肉收縮，同時尿道肌肉放松，如果不能放松就是失調(diào)。尿道肌肉分為內(nèi)、外括約肌，外括約肌的不松弛在肌電圖上能看出來，在無神經(jīng)性膀胱的叫做失調(diào)性排尿，在神經(jīng)性膀胱者叫逼尿肌外括約肌失調(diào)。,六、脊髓內(nèi)自主神經(jīng)遞質(zhì)藥物應(yīng)用,氨基羥丁酸能的

18、中間神經(jīng)元藥物可以利用，在鞘內(nèi)注射其激動劑力奧來素，可緩解截癱病人之排尿困難；口服對逼尿肌亢進(jìn)、對外括約肌痙攣均有益。,六、脊髓內(nèi)自主神經(jīng)遞質(zhì)藥物應(yīng)用,失調(diào)性排尿者多數(shù)是排尿習(xí)慣不良造成的，屬于行為性疾病，少數(shù)原因不明。有一種行為障礙就是過分憋尿，久之造成失調(diào)性排尿。失調(diào)性排尿可以造成排尿困難、腎積水、膀胱輸尿管返流、腎功能減退，嚴(yán)重者需進(jìn)行腎移植治療。,前列腺增生患者貯尿期逼尿肌穩(wěn)定，排尿期逼尿肌有反射伴外括約肌協(xié)調(diào)，TL值1.64,尿頻、排尿困難診斷失調(diào)性排尿女性22歲患者貯尿期逼尿肌穩(wěn)定，排尿期逼尿肌有反射伴外括約肌失調(diào)，TL值-1.24,六、脊髓內(nèi)自主神經(jīng)遞質(zhì)藥物應(yīng)用,2019年Qu，

19、Xu，Ren等報(bào)道女性失調(diào)性排尿60例（20192019）以經(jīng)皮會陰針刺肌電圖確定后用巴氯芬有效治療的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照和交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果。（BJU Iinternational 2019, 100(3): 588592) 尿流動力學(xué)檢查儀采用Life-Tech公司Urovision Janus型，所用巴氯芬及安慰劑由寧波天衡制藥廠提供，剔除神經(jīng)性膀胱、出口梗阻、逼尿肌無力或活動亢進(jìn)、壓力性尿失禁、結(jié)石、間質(zhì)性膀胱炎、糖尿病、放療后。,六、脊髓內(nèi)自主神經(jīng)遞質(zhì)藥物應(yīng)用,TL值是排尿前（此時括約肌應(yīng)該緊張Tense）和排尿中（此時括約肌應(yīng)該松弛Loose）括約肌電位（V）比率（張弛比）的常用對數(shù)lg（T/L），正常人應(yīng)為正值，失調(diào)性排尿者為負(fù)值，失調(diào)改善者該值增加，如此充分?jǐn)?shù)字化利用肌電圖檢查的信息。原來只有是否失調(diào)的定性描述，如今可以定量描述逼尿肌外括約肌的和諧程度。,失調(diào)性排尿和腹肌用力表現(xiàn),女性45歲尿頻11年，尿次10/5，檢查呈現(xiàn)失調(diào)性排尿，TL值-1.40；,服用巴氯芬4周后尿次6/2，失調(diào)性排尿消失，TL值0.92。,六、脊髓內(nèi)自主神經(jīng)遞質(zhì)藥物應(yīng)用,新