1、自身免疫性神經(jīng)肌肉傳遞疾病治療指南2010 EFNS,協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 李紅戈,背景和目的,MG：自身抗體/突觸后神經(jīng)肌接頭攻擊肌肉終板NMT障礙肌無力 Lambert-Eaton肌無力綜合征：自身抗體/突觸前電壓門控鈣通道抑制乙酰膽堿釋放 神經(jīng)性肌強(qiáng)直：自身抗體/神經(jīng)電壓門控鉀通道周圍神經(jīng)過興奮自發(fā)、持續(xù)性骨骼肌過興奮痛性痙攣、強(qiáng)直 方法：MEDLINE1966-2009，EMBASE1966-2004,重癥肌無力,85%抗AChR抗體（+），15%（-） 20-50%抗骨骼肌特異性酪氨酸激酶（MuSK）抗體（+） 其他病人：未知抗體 15%胸腺瘤，肌聯(lián)蛋白和ryanodine受體抗體（+）

2、 60%胸腺肥大，多見于年輕女性，50歲以后正?；蛭s MG預(yù)后：長期嚴(yán)重殘障，死亡率高。但治療和護(hù)理進(jìn)步已改便了長期預(yù)后，目前期望壽命接近正常。,MG癥狀治療膽堿酯酶抑制劑,溴比斯的明：60mg 5次/天，多易耐受。副作用：毒蕈堿樣癥狀/胃腸痙攣、腹瀉，多汗，呼吸加快，心動(dòng)過緩。煙堿樣癥狀/肌束震顫、痙攣。 盡管無CRT，無合適證據(jù)作正式推薦，仍作為所有類型MG一線治療藥（IV證據(jù)，好經(jīng)驗(yàn)）。謹(jǐn)慎：抗MuSK抗體患者Ach超敏。 根據(jù)臨床改善和副作用確定合適劑量。1個(gè)報(bào)告鼻腔給藥作用更好，但未上市（III）。 二氨基吡啶：增加神經(jīng)末梢Ach釋放，雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)：對(duì)先天性MG有效，青年無效

3、（III）。不推薦于自身免疫性MG（C級(jí)推薦）。 麻黃素：增加Ach釋放，比溴比斯的明作用弱副作用大（猝死、心梗）（III）。吡啶斯的明癥狀治療優(yōu)于麻黃素（C）。 Terbutalin：B2腎上腺激動(dòng)劑，似乎可用作添加治療。,MG免疫治療,靶點(diǎn)：自身免疫反應(yīng)。抑制致病抗體產(chǎn)生、減輕抗體導(dǎo)致的損傷，誘導(dǎo)并維持緩解。伴胸腺瘤和抗titin/抗RyR抗體（+）患者病情重（III），建議更積極的治療策略（C）。 治療研究缺陷：無是否胸腺切除術(shù)史，是否有胸腺瘤。1980年前無AChR抗體、近來無MuSK抗體檢測(cè)。無兒童和青少年免疫抑制治療的前瞻性對(duì)照實(shí)驗(yàn)。合理治療策略設(shè)計(jì)需考慮到MG的免疫學(xué)亞型與不同臨

4、床亞型和胸腺病理相關(guān)性。,血漿交換,通過過濾/離心清除血漿抗體。有效作用1周內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)1-3月。 非隨機(jī)實(shí)驗(yàn)報(bào)告：采用色氨酸鏈接聚乙烯醇凝膠/蛋白A柱的半選擇性免疫吸附有效性同血漿交換，優(yōu)點(diǎn)是無需蛋白置換。 無足夠的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)、但有許多病例報(bào)告血漿交換短期受益，特別是在MG危象。NIH1986年專家共識(shí)：血漿交換有益于胸腺切除術(shù)前和手術(shù)后期的重癥患者，對(duì)開始啟動(dòng)免疫抑制藥物治療輕癥患者和急性危象期患者也有效（IV），推薦短期治療重癥病例誘導(dǎo)緩解和術(shù)前準(zhǔn)備（B）。 多次血漿交換治療難治性MG，聯(lián)合免疫抑制藥的情況下未發(fā)現(xiàn)累積的長期受益（II，I）。不推薦作為持續(xù)的免疫抑制方法治療MG（B）。,

5、推薦：無胸腺瘤的自身免疫性MG選擇TE能增加緩解或改善機(jī)會(huì)，全身型MG患者AChR抗體（+）組獲益更多（B）。 大都認(rèn)為MG病程早期行TE能增加快速緩解機(jī)會(huì)，但資料不詳無法行meta分析。從病機(jī)考慮更愿意選擇早期TE而不是在數(shù)年后。 AChR抗體（-）患者是否手術(shù)還有爭(zhēng)議。假陰性原因：低親和力抗體、MuSK（+）、其它未知抗體。1個(gè)回顧性隊(duì)列研究顯示：AChR抗體陰性和陽性手術(shù)后隨訪3年病程類似。TE后陰性和陽性緩解和改善分別為57%和51%。 1項(xiàng)研究顯示15例MuSK抗體（+）TE無效，另一項(xiàng)表明MuSK抗體（+）是預(yù)后不良因素。 現(xiàn)有證據(jù)不推薦TE用于MuSK抗體（+）患者。AChR和M

6、uSK抗體（-）的全身型MG早期可行TE，同AChR抗體（+）者。 MG并胸腺瘤患者TE的主要目的是處理腫瘤。胸腺瘤一旦確診，TE即為適應(yīng)癥，不管MG嚴(yán)重程度（好經(jīng)驗(yàn)）。胸腺瘤生長慢，TE選擇在MG穩(wěn)定后。TE術(shù)后伴胸腺瘤患者AChR抗體滴度下降幅度比胸腺增生者小。預(yù)后與早期和完全切除有關(guān)。,靜脈用免疫球蛋白,MG急性期有療效（開放實(shí)驗(yàn)，IV），適應(yīng)癥同血漿交換：迅速進(jìn)展、手術(shù)前（包括胸腺切除術(shù)）、輔助減輕免疫抑制治療副作用。 Cochran匯總分析：隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示MG發(fā)病期IvIg與血漿交換早期療效無差異。非隨機(jī)研究證據(jù)都支持兩者等效（I，A）。2個(gè)多中心隨機(jī)對(duì)照研究支持IvIg副作用少而

7、輕，應(yīng)優(yōu)先選擇（I）。但有摘要報(bào)告血漿交換治療MG危象更快。 IvIg對(duì)安慰劑：輕中度MG6周后無差異。IvIg對(duì)甲基強(qiáng)的松龍：中度MG無差異。隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)：中重度MG穩(wěn)定期重復(fù)使用IvIg無改善預(yù)后/停用激素作用（I）。1個(gè)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究顯示有療效，重癥病例改善最明顯。,胸腺切除術(shù),術(shù)式：胸骨切開術(shù)、經(jīng)頸、胸腔鏡。無隨機(jī)對(duì)照研究。難以比較不同術(shù)式預(yù)后差異，但預(yù)后大致相同（III）。 雖無隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)，但MG伴和不伴胸腺瘤胸腺切除術(shù)廣泛施行。術(shù)后改善出現(xiàn)數(shù)月或數(shù)年，但很難區(qū)分療效緣于TE或免疫抑制藥。1個(gè)對(duì)照研究：TE組緩解率34%改善率32%，未手術(shù)組8%16%（III）。 時(shí)機(jī)：臨

8、床穩(wěn)定期。圍手術(shù)期死亡率極低，并發(fā)癥有創(chuàng)口愈合慢、支氣管肺炎、膈神經(jīng)損傷、胸骨不穩(wěn)。 美國1953-1998年21個(gè)MG研究（II）：多數(shù)為經(jīng)胸進(jìn)路，隨訪3-28年。18/21顯示TE改善MG預(yù)后，停藥患者2倍、無癥狀1.6倍、改善1.7倍。無明顯副作用。單純眼肌型TE無益。較年輕患者TE預(yù)后同整個(gè)MG組。輕癥患者（1-2級(jí)）無受益，重癥患者（2b-4）TE后緩解3.7倍（P0.0077）。,皮質(zhì)激素,MG口服皮質(zhì)激素緩解或明顯改善者為70-80%（IV），但有效性未在雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。 副作用：體重增加、水鈉潴留、高血壓、糖尿病、焦慮/抑郁/失眠/精神異常、青光眼、白內(nèi)障、消化道出血/

9、穿孔、肌病、感染增加、無血管性關(guān)節(jié)壞死。用二磷酸鹽預(yù)防骨質(zhì)疏松（IV），制酸劑預(yù)防消化道出血。 首選口服強(qiáng)的松龍（好經(jīng)驗(yàn)）。部分患者初始大劑量有MG暫時(shí)加重，多發(fā)于4-10天后并可能出現(xiàn)危象。因此推薦小劑量10-25mg隔日、逐漸加量10mg/次、至60-80mg隔日。 危重病例采用每日大劑量，短程輔助治療度過加重期。4-16周緩解出現(xiàn)后逐漸減量至最小維持量隔日（好經(jīng)驗(yàn)）。,硫唑嘌呤,代謝為6-巰基嘌呤，抑制DNA和RNA合成，干擾T細(xì)胞功能。 治療效果延遲4-12月，最大作用出現(xiàn)在6-24月。耐受性好，副作用10%：流感樣癥狀、胃腸癥狀含胰腺炎，用藥頭幾天。部分有肝酶增高、粒細(xì)胞減少、貧血、

10、血小板減少或三少，通常撤藥后減輕。骨髓抑制和肝炎多于謹(jǐn)慎再用藥時(shí)不再出現(xiàn)。需監(jiān)測(cè)血象和肝酶，按計(jì)算結(jié)果加量。 聯(lián)合硫唑嘌呤+皮質(zhì)激素預(yù)后優(yōu)于單用激素（I）。單用有免疫抑制效果（III）。強(qiáng)的松改善肌力較好較早，優(yōu)于硫唑嘌呤（III）。 需長期免疫抑制患者，推薦聯(lián)用以保證激素能減至最低劑量，同時(shí)維持硫唑嘌呤（A）。,其它免疫抑制劑,甲氨蝶呤：首選免疫抑制藥無效時(shí)（好經(jīng)驗(yàn)），借鑒于其它自身免疫疾病，MG無有質(zhì)量的證據(jù)。 環(huán)磷酰胺：有效抑制B淋巴細(xì)胞活性和抗體合成，大劑量對(duì)T細(xì)胞也有作用。隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究：23例MG，能明顯改善肌力、降低皮質(zhì)激素劑量；環(huán)磷酰胺靜脈沖擊同時(shí)減少激素，不降低肌力并

11、減少一系列副作用（II）。副作用：骨髓抑制、機(jī)會(huì)感染、膀胱毒性、不孕、腫瘤，限于激素+硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)胞菌素或麥考酚酯莫酯（B）。 環(huán)胞菌素：用于器官移植和自身免疫病。通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制T細(xì)胞功能。安慰劑對(duì)照雙盲：20例，6個(gè)月+開放延長期，肌力改善、AChR抗體滴度下降（II，III）。2個(gè)開放實(shí)驗(yàn)和1個(gè)回顧性研究支持環(huán)胞菌素的有效作用（III）。主要副作用：腎毒性、高血壓，僅在硫唑嘌呤不能耐受和無效時(shí)使用（B）。,麥考酚酯莫酯：其代謝活性產(chǎn)物麥考酚酸抑制嘌呤核苷酸合成、選擇性抑制淋巴細(xì)胞增殖。包括1個(gè)14例雙盲安慰劑對(duì)照的幾個(gè)實(shí)驗(yàn)支持對(duì)難治性MG的有效性（III，IV），但200

12、8年的9個(gè)月安慰劑對(duì)照研究未能重復(fù)（II）。在MG的作用仍不確定，可在硫唑嘌呤不耐受或無效時(shí)嘗試（B）。 FK506他克莫司：通過鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制T細(xì)胞增殖，也能通過ryanodine受體促進(jìn)骨骼肌內(nèi)鈣由胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放到興奮-收縮耦聯(lián)。病例報(bào)告和小開放實(shí)驗(yàn)：對(duì)MG有效、副作用小（III）。抗RyR抗體（+）患者改善肌力療效快。FK506嘗試用于難治性MG、特別是RyR抗體（+）患者（C）。 抗白細(xì)胞抗原抗體：病例報(bào)告：使用不同白細(xì)胞單克隆抗體治療難治性MG，如利妥昔抗CD20抑制B細(xì)胞（IV）、抗CD4抑制T細(xì)胞（IV）均有療效。有前景需證據(jù)。,其它,鍛煉、控制體重、調(diào)節(jié)生活方式：建議減體重

13、、改變生活方式，但無強(qiáng)證據(jù)。鍛煉呼吸機(jī)有益于MG（III），輕癥MG肌力訓(xùn)練有益（III）。輕癥MG鍛煉身體安全、肌力有改善（C）。 推薦季節(jié)性注射流感疫苗（好經(jīng)驗(yàn)）。 分娩時(shí)并發(fā)癥輕度增加多需剖腹產(chǎn)（II）。MG母親10-20%新生兒一過性MG，也是先天性關(guān)節(jié)彎曲的少見原因、易誤診。MG必需時(shí)妊娠期應(yīng)延續(xù)膽堿酯酶和免疫抑制劑，甲氨蝶呤禁忌：殺傷卵/精細(xì)胞、受孕前至少停藥3月。麥考酚酯莫酯等新藥無安全性資料也要停藥3月（好經(jīng)驗(yàn)）。有效的免疫抑制能改善胎兒MG（III）。婦女MG并不應(yīng)該禁止懷孕，妊娠不會(huì)惡化MG長期預(yù)后（II）。,MG推薦意見,MG確診后應(yīng)使用乙酰膽堿酯酶抑制劑。 胸腺瘤需手術(shù)

14、切除。 AChR抗體（+）早期全身型患者及吡啶斯的明療效不佳者需行胸腺切除術(shù)，發(fā)病1年內(nèi)最佳。 MG癥狀進(jìn)展所有患者需考慮免疫抑制劑。 推薦初始用強(qiáng)的松龍，同時(shí)用二磷酸鹽、制酸劑和硫唑嘌呤。 無效和不能耐受患者需考慮一種其它免疫抑制劑。 推薦級(jí)別：B、C或好經(jīng)驗(yàn)。,Lambert Eaton 肌無力綜合癥,85%患者血清周圍神經(jīng)P/Q型VGCC抗體（+）。 特征為上行性肌無力，開始多累及下肢近端，伴自主神經(jīng)障礙。 上瞼下垂和眼肌麻痹比MG輕。 呼吸衰竭罕見。 一半患者為副腫瘤疾病，檢出小細(xì)胞肺癌。,癥狀和免疫治療,3,4-二氨基吡啶和IvIg改善肌力評(píng)分和復(fù)合肌肉動(dòng)作電位波幅（Cochrane

15、綜合分析，I）。 3,4-二氨基吡啶為一線治療，聯(lián)合溴比斯的明有效。癥狀治療無效時(shí)需啟動(dòng)免疫抑制劑，常聯(lián)用強(qiáng)的松+硫唑嘌呤，也能選用環(huán)胞菌素或麥考酚酯（IV，C）。 對(duì)副腫瘤性LEMS需治療腫瘤。小細(xì)胞肺癌首選化療，可能的小細(xì)胞肺癌必要時(shí)使用皮質(zhì)激素；腫瘤排除前避免使用免疫抑制劑，胸腺瘤除外。 LEMS詳情見2006EFNS副腫瘤疾病治療指南。,神經(jīng)性肌強(qiáng)直/ISAACS綜合征,全身周圍神經(jīng)過興奮，自身免疫性源于神經(jīng)VGKC抗體，但僅30-50%（+）。 副腫瘤性神經(jīng)性肌強(qiáng)直有25%于發(fā)現(xiàn)腫瘤前4年診斷，多為胸腺和肺腫瘤。 臨床特征：自發(fā)性持續(xù)性骨骼肌過興奮，表現(xiàn)為抽搐、痛性痙攣、常伴強(qiáng)直、假性肌強(qiáng)直、 假性手足抽搐和無力。 1/3患者也有感覺癥狀，50%多汗。 可有CNS癥狀（Morvans syndrome）。,癥狀治