1、1,糖尿病腎病,1,發(fā)病機(jī)制,2,DN病因和發(fā)病機(jī)制,(1)腎臟血流動(dòng)力學(xué)的異常：高血糖可使腎小球出現(xiàn)高灌注、高靜水壓和高濾過(guò)，導(dǎo)致腎小球過(guò)濾(GFR)增高，同時(shí)血內(nèi)胰高血糖素、生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子等升高也促進(jìn)了GFR升高和腎小球肥大。,3,DN病因和發(fā)病機(jī)制,(2)糖代謝障礙導(dǎo)致蛋白的非酶糖基化：蛋白非酶糖基化的終末產(chǎn)物有多種功能，如腎小球毛細(xì)血管擴(kuò)張和高濾過(guò)，與內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞的受體結(jié)合，促使轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子一(TGF-)等增多，導(dǎo)致基底膜增厚和系膜基質(zhì)增多，蛋白非酶糖基化的終末產(chǎn)物導(dǎo)致腎小球基底膜的負(fù)電荷減少和丟失，電荷屏障受到破壞。 (3)脂蛋白的增多，導(dǎo)致動(dòng)脈硬糖尿病患者機(jī)體免疫

2、狀態(tài)異常、抵抗力下降，常導(dǎo)致其他腎疾病的繼發(fā)和伴發(fā)。,4,DN的主要病變是細(xì)胞外基質(zhì)增生，又被稱為糖尿病腎小球硬化癥 病變包括： 腎小球肥大、 腎小球基底膜和腎小管基底膜增厚、 腎小球系膜基質(zhì)增多、 腎小球無(wú)細(xì)胞性結(jié)節(jié)狀硬化、 腎小囊玻璃滴狀病變、 腎小球毛細(xì)血管袢的纖維素樣 或類脂樣帽狀病變 及腎小球毛細(xì)血管微血管瘤形成,5,糖尿病導(dǎo)致GFR增高時(shí)， 腎小球直徑即隨之增大 腎臟體積亦相應(yīng)增大20%40% 但是，腎臟尚無(wú)其它器質(zhì)性改變,糖尿病腎病的病理變化,6,從臨床呈現(xiàn)微量白蛋白尿開始， 腎臟即出現(xiàn)以細(xì)胞外基質(zhì)蓄積為主要特征的器質(zhì)性變化 腎小球基底膜彌漫變厚 腎小球系膜基質(zhì)增多,糖尿病腎病的

3、病理變化,糖尿病腎病的基本病理變化,7,呈現(xiàn)兩種病理類型 1. 彌漫性腎小球硬化： 腎小球系膜基質(zhì)增寬 腎小球基底膜彌漫增厚 此型表現(xiàn)并非DN特有,糖尿病腎病的病理變化,光學(xué)顯微鏡檢查,糖尿病腎病的基本病理變化,8,正常腎小球,光鏡下腎小球彌漫性和結(jié)節(jié)樣 硬化,結(jié)節(jié)周圍環(huán)行致密物沉積, 為DN 特征性表現(xiàn),Burton D Rose，MD 2000,糖尿病腎病的特征性病理改變,9,彌漫性糖尿病腎小球硬化癥,10,彌漫性糖尿病腎小球硬化癥,11,12,13,糖尿病腎病的病理變化（五）,2. 結(jié)節(jié)性腎小球硬化： 腎小球系膜基質(zhì)增寬及分裂，并且出現(xiàn)Kimmelstiel-Wilson結(jié)節(jié)， 腎小球基

4、底膜彌漫增厚，球囊滴（透明變性），纖維蛋白帽（透明變性和脂質(zhì)沉著），毛細(xì)血管襻微血管瘤，出、入球小動(dòng)脈透明變性及動(dòng)脈硬化。 此型為DN特異,光學(xué)顯微鏡檢查,糖尿病腎病的病理變化,14,15,16,17,18,光鏡,19,結(jié)節(jié)性糖尿病腎小球硬化癥,20,結(jié)節(jié)性糖尿病腎小球硬化癥,21,DN 晚 期皆進(jìn)展 至腎小球 硬化及腎 間質(zhì)纖維 化,糖尿病腎病的基本病理變化,22,腎小管間質(zhì)病變,進(jìn)行性的小管基膜增厚及由于基質(zhì)成分改變所致的小管基膜分層。 疾病早期，腎小管上皮細(xì)胞肥大，胞質(zhì)內(nèi)可見許多蛋白或脂滴，腎小管上皮細(xì)胞顯示空泡和顆粒變性 ；繼之小管萎縮，出現(xiàn)基膜分層及增厚。 腎間質(zhì)損害包括間質(zhì)水腫，淋

5、巴細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn)，晚期出現(xiàn)間質(zhì)纖維化。 血管病變： 出、入球小動(dòng)脈透明變性和間質(zhì)小動(dòng)脈硬化。,23,腎組織免疫病理學(xué)檢查,可見IgG彌漫性分布于腎小球基膜及腎小管基膜， 有時(shí)可伴有IgG或C3沉積。,24,四.電鏡,正常成人腎小球基膜厚約300400nm， 糖尿病腎病患者早期GBM就可出現(xiàn)變化，從大約正常至明顯增厚（1200nm）； 晚期GBM彌漫增厚，可達(dá)正常10倍。 GBM結(jié)構(gòu)疏松，呈粗的或纖細(xì)的顆粒狀，有時(shí)呈纖維狀改變。 系膜基質(zhì)增多，致使系膜區(qū)彌漫增寬，系膜細(xì)胞少量增生。 系膜細(xì)胞合成基質(zhì)增加，形成KW結(jié)節(jié)。,25,基礎(chǔ)知識(shí)：腎小球結(jié)構(gòu),26,糖尿病腎病的腎小球病分為4個(gè)類型,一型

6、：腎小球基底膜增厚； 單一的腎小球基底膜增厚，光鏡下僅有輕微的非特異性改變，不符合二至四型。 二型：輕度（IIa）或重度（IIb）系膜增生； 腎小球以輕度或重度系膜增生分型，但無(wú)結(jié)節(jié)硬化型（Kimmelstiel-Wilson病變）或全球性腎小球硬化的腎小球超過(guò)50。 J Am Soc Nephrol 2010 Apr 21(4) :556-63 作者：Tervaert TW;Mooyaart AL;Amann K;Cohen AH;Cook HT;Drachenberg CB;Ferrario F;Fogo AB;Haas M;de Heer E;Joh K;Noel LH;Radhakri

7、shnan J;Seshan SV;Bajema IM;Bruijn JA,27,糖尿病腎病的腎小球病分為4個(gè)類型,三型：結(jié)節(jié)硬化型（Kimmelstiel-Wilson病變）；至少有一個(gè)腎小球結(jié)節(jié)性系膜增加（Kimmelstiel-Wilsonl），無(wú)四型描述的變化。 四型：進(jìn)展期糖尿病性腎小球硬化癥： 超過(guò)50全球性腎小球硬化，其他臨床或病理學(xué)證據(jù)表明硬化由糖尿病腎病引起。 糖尿病腎病分為四型的分型試驗(yàn)顯示觀察者之間重復(fù)性良好（組內(nèi)相關(guān)系數(shù)= 0.84）。,28,29,30,臨床病理分期,I期：無(wú)腎病的l臨床表現(xiàn)。病理檢查僅見腎小球體積增大，出現(xiàn)了腎小球的高灌注、高靜水壓和高濾過(guò)的三高現(xiàn)象。 期：病程5年以上，尿中出現(xiàn)微量白蛋白(GFR20ugmin)。病理檢查可見GBM增厚，系膜基質(zhì)增多。 期：蛋白尿增多(24小時(shí)尿白蛋白超過(guò)3gd)。病理檢查可見彌漫性糖尿病腎小球硬化癥。,31,臨床病理分期,期：臨床出現(xiàn)了腎病綜合征、肌酐清除率下降、高血壓癥狀。病理檢查可見結(jié)節(jié)性糖尿病腎小球硬化癥，并出現(xiàn)部分腎小球荒廢現(xiàn)象。 V期：臨床出現(xiàn)了慢性腎衰竭。病理檢查可見結(jié)節(jié)性糖尿病腎小球硬化癥的背景下，出現(xiàn)了多數(shù)腎小球荒廢現(xiàn)象。,32,33,2型糖尿病伴蛋白尿患者腎活