1、藥物性肝損傷（DILI）,佛山市南海區(qū)第六人民醫(yī)院 何鼎淳,1,特點(diǎn),發(fā)生在個(gè)體的一小部分 很難預(yù)測(cè) 主要臨床問(wèn)題；經(jīng)常危及生命 急性肝衰竭的主要原因 藥品退市或被限制廣泛使用的原因,2,藥品撤市的例子,異煙酰異丙肼 1956 異丁芬酸 (in Europe only) 1975 替尼酸 1979 苯惡洛芬 1982 哌克昔林 (in France) 1985 地來(lái)洛爾 (in Portugal,Ireland) 1990 溴芬酸 1998 曲格列酮 2000 奈法唑酮 2004,3,假設(shè)的機(jī)制,機(jī)制通常涉及代謝產(chǎn)物 -影響關(guān)鍵生化功能 -特異性免疫反應(yīng) 只有少數(shù)藥物實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明這些假設(shè) 機(jī)體

2、敏感性:藥物及其代謝產(chǎn)物的肝毒性和保護(hù)機(jī)制的失衡 -環(huán)境因子 -遺傳多態(tài)性,4,藥物代謝異常機(jī)制,1相反應(yīng) 解毒 肝藥酶： 細(xì)胞色素P450酶系（CYP） 增強(qiáng)毒性 當(dāng)解毒酶被抑制 增強(qiáng)毒性的酶被誘導(dǎo) 肝損傷,5,藥物代謝異常機(jī)制,2相反應(yīng) 當(dāng)還原型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、谷氨酰胺絕對(duì)或相對(duì)不足時(shí)影響藥物毒性代謝，導(dǎo)致肝毒性發(fā)生。,藥 物,還原型谷胱甘肽 葡萄糖醛酸 谷氨酰胺,乙?；?甲基化,結(jié)合,降低脂溶性， 促進(jìn)在腎臟排泄,6,代謝特異質(zhì)DILI：與CYP系統(tǒng)相關(guān),1相藥物代謝酶CYP的遺傳多態(tài)性 與DILI相關(guān)的CYP主要有CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A

3、4，如果這些酶類(lèi)基因出現(xiàn)遺傳多態(tài)性，則原藥或中間產(chǎn)物積累，導(dǎo)致DILI發(fā)生。 例：曲格列酮導(dǎo)致的DILI中，CYP2C19*2等位基因變異占46%，以后又發(fā)現(xiàn)這些患者2相代謝酶谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶也存在遺傳多態(tài)性，GSTT1和GSTM1兩基因缺陷，與ALT和AST升高密切相關(guān)。,7,代謝特異質(zhì)DILI：與CYP系統(tǒng)相關(guān),2相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性 1）尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTS),苯巴比妥,苯妥英鈉,抗驚厥藥,作為CYPS誘導(dǎo)劑促進(jìn)毒性代謝產(chǎn)物 NAPQI生成,抑制UGTS活性,肝 損 傷,8,2相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性,2）N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2（NAT2) 其遺傳的多態(tài)性與異煙肼所致的肝損害有

4、關(guān)。 3)谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST） 在藥物1相代謝中通過(guò)“中和”效應(yīng)避免肝損傷，同時(shí)參與肝毒性的“下游”機(jī)制，GSTT1與GSTM1空白基因與GST變異患者，DILI的概率增加。,9,2相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性,3）線粒體酶： 線粒體超氧化歧化酶（SOD2）：清除線粒體超氧化物。 谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPX1）：抑制線粒體氧應(yīng)激的產(chǎn)生。 其基因多態(tài)性造成抑制作用大大降低，氧應(yīng)激能力嚴(yán)重下降導(dǎo)致DILI易感。 -Lucena MI，Garcia-Martin E，Andrade RJ，et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione

5、 peroxides in idiosyncratic drug-induced liver injury.Hepatology，2010，52：303-312.,10,2相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性,4）跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 藥物及其代謝產(chǎn)物 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因變異不僅導(dǎo)致肝臟疾病，而且可誘導(dǎo)特異性的藥物介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)損傷。 -Padda Ms，Sanchez M，Akhtar AJ，et al.Drug-induced cholestasis Hepatology，2011,53:1377-1387.,通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,肝細(xì)胞,11,2相藥物代謝酶遺傳多態(tài)性,5）人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA） 免疫反應(yīng)與6號(hào)染色體上高變

6、異的HLA系統(tǒng)密切相關(guān)。 特異性HLA基因型（HLA-DTB1*1501-DRB5）與阿莫西林-克拉維酸鹽所致的肝損害有關(guān)。 HLA-DTB1*1501位點(diǎn)與膽汁淤積型DILI強(qiáng)相關(guān)。 -Tujios S Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2011,8:202-211.,12,藥物介導(dǎo)的免疫損傷機(jī)制,1）藥物+特異性蛋白 抗原 2）激發(fā)Th2 誘導(dǎo) B細(xì)胞 嗜酸性粒細(xì)胞 匯管區(qū) 3）激活NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞 ADCC 直

7、接殺傷 4）藥物的變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)肝臟免疫損傷,13,免疫特異質(zhì)DILI,通常由藥物中間代謝產(chǎn)物通過(guò)抗原提呈細(xì)胞起作用。,藥 物 的 中 間 代 謝 產(chǎn) 物,樹(shù)突狀細(xì)胞,MHC,MHC,特異性 細(xì)胞的 T細(xì)胞,B細(xì)胞,介導(dǎo),抗加合抗體,肝損傷,抗體/補(bǔ)體 依賴(lài)性細(xì)胞毒,介導(dǎo),14,免疫介導(dǎo)的肝損傷特點(diǎn),1）不可預(yù)測(cè)性； 2）僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)）或家族集聚現(xiàn)象； 3）與用藥劑量和療程無(wú)關(guān)； 4）在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無(wú)法復(fù)制； 5）具有免疫異常的特征； 6）可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。,15,新DILI概念,1）“上游”事件（初始的肝細(xì)胞損傷） 環(huán)境因素：免疫致敏、炎癥、GSH耗竭。 基因因

8、素：HLA、藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。 兩者協(xié)同作用 2）“下游”事件：泛指發(fā)生在線粒體中的細(xì)胞損傷途徑和細(xì)胞保護(hù)途徑的平衡。,16,由新概念定義的DILI發(fā)病機(jī)制,三個(gè)主要連續(xù)的步驟： 1）藥物及其代謝產(chǎn)物首先引起直接的細(xì)胞應(yīng)激（內(nèi)源性途徑）； 2）觸發(fā)免疫反應(yīng)（外源性途徑） 3）直接損傷線粒體功能，同時(shí)“初始打擊”也可能直接導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)變，觸發(fā)細(xì)胞凋亡或壞死。,發(fā)病機(jī)制：“上、下游”事件+三個(gè)連續(xù)步驟,17,DILI的臨床表型,（一）臨床生化指標(biāo)的閾值 符合以下任何一條，可達(dá)到藥物性肝損傷生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)： 1、ALT水平5ULN； 2、ALP水平2ULN，特別是伴5-核苷酸酶或-GT升高

9、，但沒(méi)有骨病者； 3、ALT水平3ULN，同時(shí)總膽紅素2ULN。,18,（二）確定DILI的類(lèi)型,肝損傷類(lèi)型由R值確定 R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN) 肝細(xì)胞型：R 5 混合型：2 R 5 膽汁淤積型： R 2,19,（三）DILI病理半定量評(píng)分系統(tǒng),20,DILI的診斷,一、診斷評(píng)估 1、因果關(guān)系評(píng)估： 明確：可能性95% 高度可能：可能性為75%95% 很可能：可能性為50%75% 可能：可能性為25%50% 不可能：可能性為25% 信息不充分：缺乏病史或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果，無(wú)法評(píng)估。,21,DILI的診斷,2、嚴(yán)重指數(shù)評(píng)估 1+（輕度）：ALT、ALP水平升高，TBIL42.5umo

10、l/L（2.5mg/L)，INR1.5。 2+（中度）： ALT、ALP水平升高， TBIL 42.5umol/L（2.5mg/L)，INR 1.5。 3+（重度）： ALT、ALP水平升高， TBIL 42.5umol/L（2.5mg/L)，INR 1.5，且需住院治療。 4+（急性肝衰竭）： ALT、ALP水平升高， TBIL 42.5umol/L（2.5mg/L)，INR 1.5，且至少出現(xiàn)下述之一：（1）有肝功能失代償征象；（2）出現(xiàn)認(rèn)為與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。 5+（致命）：因DILI死亡或需要進(jìn)行肝移植。,22,1993年Danan的量化評(píng)分表,23,Danan的量化評(píng)分

11、表最后判斷,非?？赡埽? 很可能： 68 可能： 35 不像：12 無(wú)關(guān)：0,慢代謝型藥物除外,24,Roussel Uclaf因果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM）,RUCAM因果關(guān)系評(píng)分法.doc 高度可能：8 很可能： 68 可能： 35 不可能：12 排除：0,25,RUCAM操作細(xì)則,一、R值計(jì)算及注意點(diǎn) R=(ALT實(shí)測(cè)值/ ALT ULN)/(ALP實(shí)測(cè)值/ ALP ULN) 1、ULN為正常值上限 2、肝細(xì)胞型：R 5 3、混合型：2 R 5 4、膽汁淤積型： R 2 注意：（ ALP水平升高：兒童、骨病患者、妊娠婦女）,26,RUCAM操作細(xì)則,二、7類(lèi)因素的計(jì)分方法 （一）從服藥到起

12、病時(shí)間（TTO）：“潛伏期” 從服藥第1日（0d）到出現(xiàn)第1個(gè)提示DILI的癥狀、體征或?qū)嶒?yàn)室檢查異常（不論哪一項(xiàng)首先出現(xiàn)）。RUCAM因果關(guān)系評(píng)分法.doc 但對(duì)慢代謝藥物，如胺碘酮、來(lái)氟米特、克拉維酸鹽等例外，這些藥物的肝損傷可發(fā)生在停藥后30天，甚至達(dá)到數(shù)年。,27,二、7類(lèi)因素的計(jì)分方法,（二）病程 如果仍繼續(xù)用藥，則此項(xiàng)記0分。 若停藥后ALT下降沒(méi)有超過(guò)50%，或ALT復(fù)升，計(jì)為-2分。 要求對(duì)肝細(xì)胞型患者在停藥后隨訪30日。 要求對(duì)膽汁淤積型及混合型患者在停藥后隨訪180日。 ALT水平下降的百分?jǐn)?shù)=100%（ALT峰值-ALT值）/ （ALT峰值-ALT ULN）,28,二、7

13、類(lèi)因素的計(jì)分方法,（三）危險(xiǎn)因素 1、飲酒：每天折合乙醇量20g（女性）或30g（男性） 2、妊娠：界定為在肝損害起病后90天內(nèi)發(fā)生的妊娠 （四）同時(shí)應(yīng)用的藥物 1、該項(xiàng)目不考慮肝損傷類(lèi)型 2、無(wú)同時(shí)服用其他藥物，或其他藥物（甚至已知肝損藥物）服用與肝損傷起病時(shí)間不符，則不計(jì)分。 3、對(duì)未知可引起肝損傷的藥物，通常妥善的處理辦法是采用590天作為“提示性或相符的時(shí)間” 4、對(duì)已知可引起肝毒性的藥物，則采用已被認(rèn)可的肝損傷潛伏期。,29,二、7類(lèi)因素的計(jì)分方法,（五）非藥物性肝損傷因素 1、組I：HAV、HBV、HCV（急性）、膽道梗阻、酗酒、新近發(fā)生過(guò)低血壓（休克肝） 2、組：CMV、EBV、

14、皰疹病毒感染 3、組I病因較好排除，組病因的排除主要靠臨床表現(xiàn)和病史。 （六）藥物以往的肝損傷信息 1、該項(xiàng)目評(píng)分不考慮肝損傷類(lèi)型 2、如說(shuō)明書(shū)不可靠，本項(xiàng)評(píng)分將特別困難 3、專(zhuān)家們也有可能不認(rèn)同許多藥物潛在的相對(duì)肝毒性,30,二、7類(lèi)因素的計(jì)分方法,（七）對(duì)藥物再刺激的應(yīng)答情況 1、陽(yáng)性：再次單獨(dú)應(yīng)用該藥物引起了ALT雙倍升高（肝細(xì)胞型），或ALP或TBIL水平雙倍升高（混合型或膽汁淤積型），計(jì)3分 2、相容：在急性肝損傷期間再次應(yīng)用該藥，且ALT、ALP或TBIL水平出現(xiàn)雙倍升高，計(jì)1分 問(wèn)題一：如在ULN范圍內(nèi)的雙倍升高能否看作是一種陽(yáng)性再刺激結(jié)果？ 問(wèn)題二：評(píng)估時(shí)機(jī)、療程和劑量以及檢測(cè)

15、的頻率和時(shí)機(jī)均未確切的界定,31,以排除法為主的診斷思路,膽流異常 自身免疫性肝炎 代謝遺傳性肝病 超聲，CT ANA 鐵蛋白水平 MRI SMA 血漿銅藍(lán)蛋白 ERCP AMA 1 抗胰酶蛋白 肝活檢 MRCP DILI可能 病毒性肝炎 酒精性肝病 血液動(dòng)力學(xué) RUCAM量表 抗HAV-IgM 飲酒史 低血壓 HBsAg 酒精水平 休克 抗HCV AST/ALT2 心力衰竭 抗HEV 脈管閉塞,32,DILI的治療,1、原則：關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早停藥 2、應(yīng)盡量避免使用化學(xué)結(jié)構(gòu)或藥理作用屬于同一類(lèi)的藥物 3、有些疾病不能停藥且選擇有限，如移植術(shù)后服用抗排斥藥物，腫瘤病人使用化療藥，肝損傷不嚴(yán)重時(shí)

16、可換用同類(lèi)藥并密切監(jiān)測(cè)肝功能 4、應(yīng)慎用同時(shí)對(duì)藥物代謝酶有誘導(dǎo)或抑制作用的藥物 （1）CYP450酶系抑制劑：西咪替丁、酮康唑 （2）CYP450酶系誘導(dǎo)劑：利福平、巴比妥酸鹽、地塞米松、奧美拉唑,33,DILI的治療,1、ALT8ULN 2、ALT5ULN持續(xù)2周 3、ALT5ULN及TBIL2ULN及PT1.5倍 出現(xiàn)以上3種情況之一者，需立即停止應(yīng)用誘發(fā)肝損害及可能誘發(fā)肝損害的藥物，盡快促進(jìn)藥物排泄，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，改善膽汁淤積，糾正患者自身的超敏狀況等。,34,一般治療,臥床休息 對(duì)癥支持，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 維護(hù)重要器官功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生 必要時(shí)應(yīng)用白蛋白或新鮮冰凍血漿,35,藥物治療

17、,多烯磷酯酰膽堿（易善復(fù)）：補(bǔ)充外源磷脂 成熟的大豆 必需磷脂,36,易善復(fù)明顯減輕CCL4引起的肝損傷（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）,37,對(duì)照組中血清轉(zhuǎn)氨酶水平通常較PPC組升高2.32.5倍,抗結(jié)核治療中病人血清AST和ALT上升的百分比,AST,ALT,對(duì)抗結(jié)核藥物所致藥物性肝病的作用,38,熊去氧膽酸（優(yōu)思弗）,作用機(jī)制 1、保護(hù)受損膽管細(xì)胞免受膽汁酸毒性作用 2、通過(guò)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制，介導(dǎo)肝細(xì)胞分泌的刺激作用 3、抑制膽汁酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞凋亡 用法與用量：1315mg/kg/d，每天分3次口服,39,甘草制劑與糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素可短期應(yīng)用，尤其是對(duì)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛的變態(tài)反應(yīng)型DILI患者,甘 草 酸,葡萄糖 醛酸,甘草次酸,水解,水解,促進(jìn)2相反應(yīng),與糖皮質(zhì)激素 競(jìng)爭(zhēng)受體,促進(jìn)膽紅素代謝,延續(xù)激素代謝， 發(fā)揮類(lèi)固醇作用,抑制免疫 損傷,40,其他藥物,還原型谷胱甘肽（GSH）：促進(jìn)2相反應(yīng)，抗氧化 N-乙酰半胱氨酸（對(duì)乙酰氨基酚特效解毒劑）：GSH的前體，促進(jìn)GSH合成 S-腺蛋氨酸（思美泰）：增加膜磷脂合成，加快膽酸的轉(zhuǎn)運(yùn) 重癥患者可用血液灌流，排出藥物 或人工肝支持治療 肝移植,41,預(yù)后,如能及時(shí)發(fā)現(xiàn)、恰當(dāng)處理，DILI預(yù)后良好 如果患者出現(xiàn)癥狀進(jìn)行性加重、膽紅素進(jìn)行性上升、肝性腦病表現(xiàn)則預(yù)后不佳 Hys定律1-2：藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸易發(fā)生急