1、嗜鉻細(xì)胞瘤病例評(píng)析,解放軍總醫(yī)院 李 劍,1,女性，24歲 主因“發(fā)作性心悸、乏力1月余，右腎上腺 區(qū)占位20天”于2014-11-18入院,病 例,2,現(xiàn)病史,患者2014年10月中旬無(wú)明顯誘因出現(xiàn)心悸、乏力，呈陣發(fā)性，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院產(chǎn)檢血壓180/100mmHg。 2014年10月21日因咳嗽、咳痰、大汗、呼吸困難、發(fā)作性暈倒1次就診于XXX醫(yī)院，診斷“重癥肺炎 ARDS 孕18周”，給予抗感染，無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)治療，因胎死宮內(nèi)終止妊娠，住院期間血壓高達(dá)200/110mmHg，血壓波動(dòng)大，查腎上腺CT：右腎上腺區(qū)4cm*7cm大小占位。 經(jīng)靜脈及口服降壓藥物聯(lián)合降壓治療（具體用藥不詳，含硝普鈉和烏拉地

2、爾），血壓波動(dòng)大，重癥肺炎治療好轉(zhuǎn)出院。出院后患者未口服降壓藥，11月13日就診于我科門診。,3,現(xiàn)病史,發(fā)病以來(lái)，無(wú)發(fā)作性頭痛、面色蒼白，無(wú)滿月臉、水牛背、向心性肥胖、痤瘡、紫紋等 精神欠佳，體力下降，食欲、睡眠正常，大小便無(wú)異常，近4個(gè)月體重降低5公斤,4,既往體健，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史 婚育史：未婚，孕1產(chǎn)0 個(gè)人史、月經(jīng)史、家族史無(wú)特殊,5,查 體,T：37，R：20次/分，P：138次/分，BP：125/86mmHg，身高：156cm，體重：43.2kg，BMI17.8kg/m2. 全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，甲狀腺未觸及，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率138次/分，律齊，未聞及病理

3、性雜音。腹部平坦，柔軟，無(wú)壓痛、反跳痛，未觸及包塊。雙下肢無(wú)水腫，雙側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)正常。 輪椅推入，其兄陪同就診，其兄無(wú)類似病史，甲狀腺不大,6,心電圖,7,8,術(shù)前MRI,9,病例特點(diǎn),年輕女性 血壓高 心率快 消瘦 腹部占位 ,10,診斷與鑒別診斷,結(jié)核？ 甲亢？ 糖尿??？ 高鈣血癥？ 高血壓?。?嗜鉻細(xì)胞瘤？（MEN?) ,11,還需要哪些信息？,131I- MIBG掃描 腎上腺功能 甲狀腺功能 血鈣 甲狀腺超聲 腹部影像學(xué)檢查 內(nèi)分泌功能檢查,12,主要危險(xiǎn),血壓（心衰，腦出血） 心率，心律 心臟功能 代謝紊亂 有無(wú)家族史? 有無(wú)MEN?,13,當(dāng)務(wù)之急,控制血壓 控制心率 改善心功能

4、 關(guān)鍵性鑒別診斷,14,嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷,定性 定位,15,化 驗(yàn),甲狀腺功能（2014-11-17 301醫(yī)院） TT4 106.4nmol/L，TT3 1.86nmol/L， FT3 4.73pmol/L，F(xiàn)T4 17.05pmol/L，TSH1.13mU/L TG-Ab、TPO-Ab陰性。 血清降鈣素2.0pg/ml；PTH 31.73pg/ml 血生化（2014-11-17 301醫(yī)院）： 葡萄糖6.23mmol/L 肌酐41.6umol/L 尿酸360.4umol/L 鉀3.87mmol/L 鈉142.6mmol/L 氯化物106.6mmol/L 二氧化碳 22.3mmol/L,16

5、,化 驗(yàn),尿NE：719.95ug/24h （22.09-75.36) 尿E: 84.88ug/24h (1.52-34.53) 尿DA：467.36ug/24h (93.18-470.31) 甲胎蛋白 96.75ug/L 癌胚抗原5.10ug/L ,17,化 驗(yàn),75gOGTT,全血糖化血紅蛋白：4.2%,18,化 驗(yàn),ACTH-F 節(jié)律無(wú)異常,19,化 驗(yàn),開(kāi)博通試驗(yàn)無(wú)異常,20,檢 查,腹部超聲（2014-11-17 301醫(yī)院）：腹膜后近右側(cè)腎上腺區(qū)見(jiàn)大小約6.4X3.9cm實(shí)性不均質(zhì)包塊，邊界清，內(nèi)部回聲不均勻，左側(cè)腎上腺區(qū)未見(jiàn)明顯異常 腹部CT平掃（2014-11-17 301醫(yī)院

6、）：胰頭區(qū)見(jiàn)一類圓形低密度影，密度不均勻，內(nèi)見(jiàn)多發(fā)點(diǎn)條狀鈣化，CT值13-408HU，直徑約3.6cm，意見(jiàn)：肝左葉小鈣化灶；胰頭區(qū)腫瘤性病變,21,檢 查,甲狀腺超聲未見(jiàn)明顯異常 血管超聲：雙腎動(dòng)脈、雙側(cè)頸動(dòng)脈、雙下肢動(dòng)脈未見(jiàn)異常 心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速，下側(cè)壁心肌缺血，左室高電壓 心臟超聲：左室內(nèi)徑正常上限，整體收縮功能減低；檢查過(guò)程中心率快，提示患者長(zhǎng)期血壓高導(dǎo)致心臟損害,22,131I-MIBG檢測(cè)結(jié)果,右側(cè)腹膜后占位， 131I-MIBG陽(yáng)性,23,術(shù)前MRI,24,25,26,27,診治措施,對(duì)癥治療 圍手術(shù)期準(zhǔn)備,28,治 療,注意休息，避免勞累、應(yīng)激 鹽酸酚芐明片 5mg 3/日

7、 口服 （根據(jù)血壓，逐漸加量） 硝苯地平 20mg,2/日，倍他樂(lè)克 25mg,2/日 安體舒通 20mg/日，萬(wàn)爽力等 監(jiān)測(cè)血壓、心率 泌尿外科就診完善術(shù)前準(zhǔn)備，手術(shù)治療,29,30,病理報(bào)告,31,術(shù)后復(fù)查,32,33,34,35,36,37,基因檢測(cè)結(jié)果,38,嗜鉻細(xì)胞瘤診治原則與指南,39,受體分布,40,受體,41,受體激動(dòng)劑：腎上腺素,42,43,44,去甲腎上腺素作用,45,多巴胺,46,受體阻滯劑,47,受體阻滯劑,48,定 義,兒茶酚胺增多癥（hypercatecholaminemia）：腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤（腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤）與腎上腺髓質(zhì)增生的共同特點(diǎn)是其內(nèi)嗜鉻細(xì)

8、胞分泌過(guò)量的兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素和/或多巴胺），而引起相似的臨床癥狀，統(tǒng)稱為兒茶酚胺增多癥 嗜鉻細(xì)胞瘤(pheochromocytoma，PHEO)：腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞的腫瘤，合成、存儲(chǔ)和分解代謝兒茶酚胺，并因后者的釋放引起癥狀 副神經(jīng)節(jié)瘤（paraganglioma，PGL）：腎上腺外的嗜鉻細(xì)胞的腫瘤，包括源于交感神經(jīng)（腹部、盆腔、胸部）和副交感神經(jīng)（頭頸部）者。前者多具有兒茶酚胺激素功能活性，而后者罕見(jiàn)過(guò)量?jī)翰璺影樊a(chǎn)生。 嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤（pheochromocytoma / paraganglioma，PHEO/PGL）統(tǒng)稱PPGL,49,歷 史,1886年，F(xiàn)elix

9、 Frakel發(fā)表的論文，描述了一例18歲女性患者因惡性高血壓而死亡，尸體解剖證實(shí)其雙側(cè)腎上腺占位 1896年，病理學(xué)家Manasse發(fā)現(xiàn)鉻鹽可使發(fā)生于腎上腺髓質(zhì)的腫瘤細(xì)胞染色為深棕色，將此種腫瘤命名為“嗜鉻細(xì)胞瘤” 1908年，Alezais和Peyronin將來(lái)自于副神經(jīng)節(jié)的嗜鉻細(xì)胞瘤命名為副神經(jīng)節(jié)瘤 1912年Ludwig Pick利用希臘文的黑色（phaios）、顏色（chroma）和細(xì)胞（kytos）3個(gè)詞，合成創(chuàng)造了一個(gè)新的單詞pheochromocytoma,50,病 因,嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤（ PPGL ）分別占高血壓病人的0.2 ，0.6%，病因尚不明 1/3有家族遺傳背景

10、，已明確致病基因：Von Hippel-Lindau ?。╒HL?。╒HL基因突變）、多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤-1型（MEN-1）（MEN1基因突變）、多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤-2型（MEN-2）（RET基因突變）、家族性PHEO-PGL綜合征（SDHD、SDHB 或 SDHC 基因突變）、神經(jīng)纖維瘤病-1型（NF-1基因突變） 成人散發(fā)性PHEO/PGL基因突變率約24%，兒童可達(dá)36% PPGL的發(fā)生率在 MEN-2為70%80%，VHL病約10%，NF-1約3%5,51,病理和病理生理,PHEO/PGL主要源于腎上腺髓質(zhì)，約9%24%源于腎上腺外 PHEO多為單側(cè)，遺傳性者常為雙側(cè)、多發(fā)，如MEN-2相關(guān)

11、者約 50%80%為雙側(cè) 約95%以上的PGL位于腹部和盆腔，最常見(jiàn)部位為腹主動(dòng)脈旁、腎門附近、下腔靜脈旁等；其次為盆腔，膀胱PGL占膀胱腫瘤0.5%，占PGL的10%；再次為頭頸和胸腔縱隔。15%24%可多發(fā) 病理組織學(xué)特征不能預(yù)測(cè)惡性或轉(zhuǎn)移 PHEO/PGL主要分泌兒茶酚胺（CA），還可分泌ACTH、血管活性腸肽、神經(jīng)肽Y、心房利鈉素、生長(zhǎng)激素釋放因子、生長(zhǎng)抑素、甲狀旁腺素相關(guān)肽、白細(xì)胞介素-6等,52,遺傳綜合征,53,臨床表現(xiàn),54,診斷,根據(jù)臨床表現(xiàn)對(duì)可疑病人的篩查、定性診斷、影像解剖和功能定位診斷等，對(duì)于有遺傳傾向者尚需基因篩查 可疑病例的篩查指征 伴有頭痛、心悸、大汗等“三聯(lián)征”

12、的高血壓 頑固性高血壓 血壓易變不穩(wěn)定者 麻醉、手術(shù)、血管造影檢查、妊娠中血壓升高或波動(dòng)劇烈者，不能解釋的低血壓 PHEO/PGL家族遺傳背景者 腎上腺偶發(fā)瘤 特發(fā)性擴(kuò)張性心肌病,55,生化檢查,20世紀(jì)50年代，Von Euler建立了尿去甲腎上腺素和腎上腺素及其代謝產(chǎn)物尿香草扁桃酸測(cè)定方法，使嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷水平明顯提高。 目前國(guó)際上推薦使用血、尿間羥腎上腺素類似物（MNs）：主要包括甲氧基腎上腺素（MN）和甲氧基去甲腎上腺素（NMN）作為嗜鉻細(xì)胞瘤診斷的首選生化指標(biāo) 血漿MNS診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的敏感性為97%-99%，特異性為82%96%： 測(cè)定尿MNS敏感性為96%97%，特異性為45%

13、-82% MNS水平高于正常參考值3倍以上，幾乎100%能明確診斷 采血過(guò)程中，患者應(yīng)處于平臥狀態(tài)，以免出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果 不同部位的嗜鉻組織腫瘤可以產(chǎn)生不同的兒茶酚胺激素，腎上腺來(lái)源的腫瘤以分泌腎上腺素為主：而腎上腺外來(lái)源的腫瘤則以分泌去甲腎上腺素為主；惡性嗜鉻細(xì)胞瘤及與VHL相關(guān)的嗜鉻細(xì)胞瘤主要分泌去甲腎上腺素：與MEN2相關(guān)的嗜鉻組織腫瘤通常分泌腎上腺索及去甲腎上腺素,56,定性診斷,24小時(shí)尿CA（推薦）仍是目前定性診斷的主要生化檢查手段。敏感性84%，特異性81%，假陰性率14%。陰性不排除診斷 血漿游離MNs（推薦） 包括MN和NMN。敏感性97%99%，特異性82%96%。陰性者幾乎

14、能有效排除PHEO/PGL，假陰性率僅1.4%，國(guó)內(nèi)僅有少數(shù)單位開(kāi)展，建議推廣 24h尿分餾的MNs（推薦）可區(qū)分MN和NMN。特異性高達(dá)98%，但敏感性略低，約69%，適于低危人群的篩查 24h尿總MNs（MN+NMN）（可選）敏感性77%，特異性93% 24h尿VMA（可選）敏感性僅46%67%，假陰性率41%，但特異性高達(dá)95% 血漿CA（可選）檢測(cè)結(jié)果受多種生理、病理因素及藥物的影響 血漿游離MNs和尿分餾的MNs升高正常值上限4倍以上，診斷PHEO/PGL的可能幾乎100%,縮寫：CA的中間產(chǎn)物甲氧基腎上腺素類物質(zhì)（metanephrines，MNs）包括甲氧基腎上腺素（MN）和甲氧

15、基去甲腎上腺素（NMN）,57,可能引起MNs 假 性增高的藥物,58,國(guó)內(nèi)已基本摒棄激發(fā)試驗(yàn),59,易誘發(fā)高血壓危象的藥物,60,定位診斷（解剖影像學(xué)/功能影像學(xué)）,CT 和 MRI的敏感性（90%100%）和特異性（70%80%）類似 CT 平掃 + 增強(qiáng)（推薦首選） MRI（推薦） 推薦以下情況MRI代替CT作為首選定位或補(bǔ)充檢查 1）兒童、孕婦或其他需減少放射性暴露者 2）對(duì)CT造影劑過(guò)敏者 3）生化證實(shí)兒茶酚胺升高而 CT 掃描陰性者 4）腫瘤與周圍大血管關(guān)系密切，評(píng)價(jià)有無(wú)血管侵犯 5）全身 MRI彌散加權(quán)成像（DWI）有助于探測(cè)多發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶 超聲檢查（可選擇）：可作為初篩檢查，特

16、別是可疑頸部PGL以及嬰幼兒、孕婦等。但不推薦用于定位,61,功能影像學(xué)定位（推薦有條件的地區(qū)選擇）,功能影像檢查的價(jià)值和指征 確診定位并利于鑒別診斷 檢出多發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶（分泌E的PHEO5cm） 分泌NE的PHEO；功能性PGL 生化指標(biāo)陽(yáng)性和/或可疑，CT/MRI未能定位者 術(shù)后復(fù)發(fā)者,62,間碘芐胍顯像（metaiodobenzylguanidine，MIBG）,MIBG為去甲腎上腺素類似物，能被嗜鉻細(xì)胞兒茶酚胺囊泡攝取 131I-MIBG和123I-MIBG可同時(shí)對(duì)PHEO/PGL進(jìn)行形態(tài)解剖和功能的定位，二者特異性均達(dá)95%100% ，靈敏度分別為77%90% 和 83%100%,但

17、對(duì)PGL和惡性PHEO敏感性較低（71%和56%） 假陽(yáng)性罕見(jiàn)于腎上腺皮質(zhì)癌和某些感染性疾病如放線菌病 假陰性見(jiàn)于某些藥物影響（如三環(huán)類抗抑郁精神病藥、鈣拮抗劑、可卡因等）和腫瘤壞死或去分化 MIBG顯像前必須使用盧戈氏液，5滴 3次/日3天，封閉甲狀腺,63,PET顯像,18F-FDG-PET對(duì)于轉(zhuǎn)移灶優(yōu)于MIBG 18F-FDG PET敏感性76%, 轉(zhuǎn)移灶 (88%) 高于良性灶 (58%) 總體敏感性在74-100%，在轉(zhuǎn)移特別是SDHB相關(guān)病例最高,64,生長(zhǎng)抑素受體顯像（somatostatin receptor）,生長(zhǎng)抑素受體為G蛋白偶聯(lián)的跨膜蛋白，有5種亞型。PHEO / PG

18、L主要表達(dá)2和4型（約73%） 奧曲肽為生長(zhǎng)抑素類似物，與生長(zhǎng)抑素受體的親和性依次為2、5、3型 111In-DTPA-奧曲肽顯像敏感性不及MIBG，MIBG陽(yáng)性的PHEO/PGL僅25%34%奧曲肽陽(yáng)性 對(duì)惡性/轉(zhuǎn)移性病灶的敏感性優(yōu)于MIBG（87% 和 57%）,65,遺傳性綜合征的診斷和基因篩查,大約1/3的PHEO/PGL有遺傳因素參與,遺傳性綜合征和基因篩查的價(jià)值在于 主動(dòng)監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)或多發(fā) 及早發(fā)現(xiàn)其他受累系統(tǒng)病變 監(jiān)測(cè)無(wú)癥狀的親屬，早期發(fā)現(xiàn)腫瘤 致命性腫瘤的預(yù)防如RET突變患兒的甲狀腺預(yù)防性切除,66,下列情況應(yīng)考慮遺傳疾病,PHEO/PGL家族史者 雙側(cè)、多發(fā)或腎上腺外PHEO 年輕患者（20歲） 患者及其親屬具有其他系統(tǒng)病變：腦、眼、甲狀腺、甲狀旁腺、腎、頸部、胰腺、附睪、皮膚等,67,篩查內(nèi)容包括,家族史的問(wèn)詢 系統(tǒng)臨床體征和輔助檢查：皮膚病變（NF-1）；甲狀腺病變和血降鈣素升高（MEN-2）；影像學(xué)檢查腎臟、胰腺、其他腹部腫瘤，術(shù)前常規(guī)眼底視網(wǎng)膜檢查、