1、新一代測(cè)序技術(shù)及其在產(chǎn)前診斷領(lǐng)域的臨床應(yīng)用,解放軍總醫(yī)院 婦產(chǎn)科 盧 彥 平,1,遺傳病的分類,染色體?。?多基因病 單基因?。好系聽栠z傳病 非典型遺傳方式的單基因病,數(shù)目,結(jié)構(gòu),常規(guī)核型可見,微缺失，微重復(fù),2,染色體病,數(shù)目異常,整倍體：,四倍體：92XXXX，92XXXY,三倍體：69XXX，69XYY ，69XXY,非整倍體：,單體型：45,X; 45XX,-21,三體型：21-三體, 18-三體 13-三體,47XXY(Klinefelter 綜合征),四體型：48,XXXX; 48XXXY.,3,染色體病,結(jié)構(gòu)異常,倒位（inv）：9號(hào)染色體臂間倒位,缺失（del）：貓叫綜合征（5

2、p-,重復(fù)（dup）,易位（t）：有無遺傳物質(zhì)的丟失,插入（ins）,環(huán)形染色體（r）,環(huán)形染色體（r）,雙著絲粒染色體：（dic）,假雙著絲粒染色體（psu dic）,4,染色體病的篩查與診斷,環(huán)形染色體（r）,篩查 血清學(xué)的篩查 無創(chuàng)胎兒非整倍體檢測(cè) （NIPT),診斷 取胎兒細(xì)胞進(jìn)行核型分析 絨毛取樣 取羊水 取臍帶血 基因芯片（CMA） 全基因組測(cè)序,5,核型分析適用范圍,主要針對(duì)染色體數(shù)目異常、大的結(jié)構(gòu)異常 核型分析是產(chǎn)前診斷的基礎(chǔ)。需要對(duì)胎兒細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)（包括絨毛、羊水、臍帶血）,其是羊水細(xì)胞培養(yǎng)有一定的難度。 優(yōu)點(diǎn)：價(jià)格便宜，直觀、可以檢查染色體數(shù)目異常及大的結(jié)構(gòu)異常（5 Mb

3、） 無法判斷染色體上微小片段的缺失及重復(fù)異常。,6,嚴(yán)重智力低下：100%， 小頭畸形 50% 枕骨扁平 53-82% 發(fā)際低 80% 頸部皮膚贅生皺褶 80% 無意識(shí)做鬼臉90% 眼距寬，外眼角上斜80% 伸舌 各種先心病 手短、寬 通貫手（雙手） 小耳朵 鼻根低平,21三體,7,21-三體,NT6mm 鼻骨缺失/發(fā)育不全 長骨短 腎盂積水，單獨(dú)不作為穿刺指征 心臟缺陷 腸道強(qiáng)回聲：約7% 21-三體患兒,8,21三體：NT厚，心臟畸形,301,9,新生嬰兒中的發(fā)生率為13500-8000， 父、母親高齡 女孩比男孩發(fā)生率高，約為3-41 壽命平均70天 18三體綜合征常為多發(fā)畸形,18-三

4、體,10,18三體-多發(fā)畸形,顏面部： 小下頜畸形、小眼、小嘴、小耳、耳位低 顱腦畸形：草莓頭 45%，顱后窩池?cái)U(kuò)大、Dandy- walker畸形、小腦小、脈絡(luò)叢囊腫 肢體畸形：特殊握拳姿勢(shì)、撓骨發(fā)育不良、撓骨缺如、拇 指發(fā)育不良、并指 等 腹部畸形： 小的臍膨出、膈疝 腎臟： 腎囊性發(fā)育不良、馬蹄腎、腎積水 心臟畸形： 室缺，房室共道畸形、右室雙出口 其他： 羊水過多，胎盤小，單臍動(dòng)脈、臍帶囊腫、 臍 靜脈瘤、 FGR,11,18-三體,301,301,301,12,13三體綜合征（Pateau 綜合征）,發(fā)生率 1/5000 多合并重要畸形 顱腦畸形：小頭畸形、前顱無裂畸形、 Dandy

5、-walker畸形、 顏面部畸形：獨(dú)眼、長鼻、正中唇裂、 雙側(cè)唇裂 肢體畸形：多指（趾）畸形 心臟畸形：室缺、房室共道畸形、左心發(fā)育不良、 心室內(nèi)強(qiáng)回聲 腹部畸形：臍疝、腎積水、多囊腎 其他：FGR、羊水過多、胎兒水腫、NT厚,13,13-三體,30歲 23周B超發(fā)現(xiàn)畸形： 前腦無裂、正中唇裂、心臟畸形（右心大、左心小）、單臍動(dòng)脈、臍疝、多趾畸形 核型分析13-三體,301,14,性染色體異常,Turner綜合征：45，X 1/2500，女嬰特征：FGR 頸部水囊瘤 原發(fā)性閉經(jīng)、不孕，短頸、頸蹼、發(fā)跡低、身材矮小、肘外翻，15-50%合并心血管畸形,15,性染色體異常,克氏征（klinefel

6、ter syndrome):47,XXY 男性新生兒發(fā)病率為1/600-800，與母親高齡有關(guān) 表現(xiàn)：出生時(shí)表現(xiàn)正常，隱睪發(fā)生率高，身高較高，青春期中期出現(xiàn)睪丸功能紊亂，高促性腺激素性性腺功能低下，睪酮減少，除極個(gè)別情況外基本不育。,16,超雌（47，XXX；48，XXXX；49，XXXXX） 發(fā)病率1/1000女嬰，與母親高齡相關(guān)。 特征：外表正常，身材較高，智商較同胞稍低，語言能力差，社會(huì)適應(yīng)能力差 超Y : 47，XYY，48，XYYY，49，XYYYY 1/1000男嬰 特征：出生時(shí)無異常，從2歲開始發(fā)育速度加快，身高比正常人高，智商略低于同胞，但在正常范圍。部分脾氣暴躁，有對(duì)抗性行為

7、，犯罪主要與低智商有關(guān)?？缮：蟠?。,性染色體異常,17,微缺失重復(fù)的檢測(cè) BoBs 基因芯片 全基因組測(cè)序,18,Wolf-Hirschhorn 綜合征 -4p16.3缺失,具有特殊面容：頭小而長前額突出。中線頭皮缺陷。眼距寬內(nèi)眥贅皮，鷲形鼻，高眉弓直通眉心，人中深、短下頜小而后縮。耳大且低，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單 掌紋復(fù)雜，腳趾不規(guī)則 生長發(fā)育障礙、智力低下、肌張力減退、癲癇、先心病、骨骼畸形等各種異常,19,Williams-beuren(7q11.23),spanning 1.5 million to 1.8 million base pairs and containing 26 to 28

8、genes.,臨床表型包括心血管疾病、特殊面容、神經(jīng)行為異常和一過性嬰兒期高鈣血癥 特征性面容：張嘴凸唇，鼻梁扁平，鼻孔朝天，長人中，小下頜，星狀虹膜和斜視，牙齒缺失，牙釉質(zhì)缺陷，牙齒稀疏，咬合不正。 非凡的音樂才能,20,Langer-Giedion（8q23.2-8q24.1）,（毛發(fā)-鼻-指（趾）綜合征）,21,Prader-Willi綜合征,隱睪-侏儒-肥胖-智力低下綜合征,大部分(70)有15q11q13父源缺失 母源單親二倍體（UPD）約占25 少數(shù)(5)存在甲基化過程異?；騿我恢虏〉挠∮浕蛲蛔?特征：臨床以多食、肥胖、身材矮小、發(fā)育遲緩、出生后低張力、性腺功能低下以及生長激素缺

9、乏為特征 糖尿病 面容：頜小畸形，耳畸形，牙齒缺損，齒列異常,22,23,Angelman 綜合征,快樂木偶綜合征，天使綜合征 母源15q11.2-13缺失 (約70) 父源單親二倍體,24,Miller-Dieker 綜合征（17p13.3）,無腦回、巨腦回 胼胝體缺如 面部異常 小頭、前額高低不平 小鼻，伴鼻孔前傾，上唇有細(xì)小的朱紅邊線，耳位低，或后移 隱睪、藏毛竇、第5指彎曲,25,Smith-Magenis 綜合征,染色體17p112微缺失或RAI基因雜合性突變 自我傷害行為、痛閾低下；褪黑素分泌異常、晝夜睡眠顛倒、生物鐘紊亂；喜將外物插入身體有孔部位，易怒。,26,Age progr

10、ession of female subjects with SMS. Typical SMS infant phenotype with tented upper lip and depressed nasal bridge at birth (a), at age 4 months (b), and with hand-clasping behavior at age 1 year (c) is shown. A white patch on the dorsum of left forearm due to skin picking is illustrated in a toddler

11、 (also hand clasping) at age 2 years (d). The same individual at ages 13 years (e) and 20 years (f), and photos at 21 years of age illustrating open wounds and scarring on forearms from skin picking (g), brachydactyly and nail-yanking lesions on hands (h), and feet with brachydactyly and nails damag

12、ed from nail yanking,27,Digeorge 綜合征,22q11.2缺失 特殊面孔，如眼眶距離增寬，耳廓位置低且有切跡，上唇正中縱溝短頜小和鼻裂。 常存在大血管異常，如法洛四聯(lián)癥和主動(dòng)脈弓右位,28,染色體微陣列技術(shù)(CMA),CMA在全基因組水平進(jìn)行掃描 可檢測(cè)染色體不平衡的拷貝數(shù)變異(copy number variant，CNV)，尤其是對(duì)于檢測(cè)染色體組微小缺失、重復(fù)等不平衡性重排等具有突出優(yōu)勢(shì)。可檢測(cè)從幾十到上千kb的基因組缺失或重復(fù)。其檢測(cè)水平由所用探針序列大小及兩種探針序列間的距離決定 基于比較基因組雜交的微陣列(array-CGH) 基于單核苷酸多態(tài)性的微陣列

13、(SNP array)。 可以檢出單親二倍體和三倍體,29,產(chǎn)科、產(chǎn)前診斷領(lǐng)域的應(yīng)用范圍 對(duì)自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、新生兒死亡等妊娠產(chǎn)物的遺傳學(xué)檢測(cè)。 對(duì)產(chǎn)前診斷中核型分析結(jié)果異常，但無法確認(rèn)異常片段的來源和性質(zhì)者進(jìn)行DNA水平的更精細(xì)分析。 對(duì)產(chǎn)前超聲檢查異常而染色體核型分析結(jié)果正常的胎兒進(jìn)一步行遺傳學(xué)檢測(cè)。,30,局限性,無法可靠地檢出低水平的嵌合體 無法檢出平衡性染色體重排和大多數(shù)的基因內(nèi)點(diǎn)突變 aCGH檢測(cè)平臺(tái)無法檢出三倍體 CMA的陽性檢出率仍然較低，對(duì)于超聲檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常但胎兒染色體核型正常的病例，目前CMA增加檢出致病性CNV的比例10 臨床意義不明的CNV的判讀和解釋存在困難。對(duì)

14、胎兒父母樣本進(jìn)行檢測(cè)、綜合家系分析對(duì)VOUS結(jié)果的判讀和解釋有一定幫助 產(chǎn)前CMA檢測(cè)前和檢測(cè)后，進(jìn)行恰當(dāng)?shù)倪z傳咨詢十分重要,31,SNP-array,1號(hào)染色體,2號(hào)染色體,3號(hào)染色體,32,SNP-array 21-三體,33,34,7號(hào)染色體長臂存在缺失0.18Mb，15號(hào)染色體長臂存在重復(fù)2.03Mb，X染色體整體發(fā)生缺失,病例 ：頸部淋巴囊腫伴全身水腫，胸腔積液，胎死宮內(nèi)，染色體核型分析失敗,34,病例：超聲提示 平滑腦，雙側(cè)腭裂，NT厚，雙眼球小，左腎缺如，單臍動(dòng)脈,胎兒全基因組測(cè)序，4號(hào)染色體部分缺失，13號(hào)部分重復(fù),35,單親來源,36,流產(chǎn)組織-69XXY,37,顯示1p36

15、33(a)和1q213-q22(b)區(qū)域均存在重復(fù),38,目前可以參考國際公共病理性CNVs數(shù)據(jù)庫,the Databaseof Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans using Ensembl Resources(DECIPHER，http：wwwsangeracukPostGenomicsdecipher)與國際公共良性CNVs數(shù)據(jù)庫theDatabase of Genomic Variants(http：wwwprojeetstcagcavariation),39,NIPT,1997年發(fā)現(xiàn)孕婦血漿中存在游離DNA 2008年發(fā)明通過生

16、物計(jì)算的方法篩查21三體 2012年中國專家共識(shí),40,開展了無創(chuàng)檢測(cè)胎兒非整倍體的研究 共檢測(cè) 5300余例 發(fā)現(xiàn)染色體異常39例，其中包括21三體34例（其中28例行羊穿），18三體6例（其中5例行羊穿），均符合 緩解了羊水穿刺的壓力，提高了穿刺的陽性率 羊水穿刺21三體陽性率約為3.03%，21三體和18三體的總陽性率約為3.83%,NIPT,41,單基因病,目前認(rèn)為人類約有2萬5千個(gè)基因,42,單基因病的診斷,第一代測(cè)序技術(shù)及其應(yīng)用 l977年，第一代測(cè)序技術(shù)問世（Sanger測(cè)序法) 基因測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)極大地推動(dòng)了分子生物學(xué)的發(fā)展。利用該技術(shù)，投入幾十億美元，耗時(shí)13年，完成了人類遺

17、傳密碼30億對(duì)堿基序列的測(cè)定,43,單基因病分類,常染色體顯性遺傳：軟骨發(fā)育不全 常染色體隱性遺傳：PKU ，脊髓性肌萎縮癥SMA X-連鎖顯性遺傳：2型色素失調(diào)癥 X-連鎖隱性遺傳：假肥大性肌營養(yǎng)不良DMD Y-連鎖遺傳？,44,單基因病的非典型遺傳方式,基因組印跡：某些遺傳病的出現(xiàn)或嚴(yán)重程度取決于這些基因是來自父方還是母方，這種不同親本來源的某些染色體特異位置上的同源基因在子代中差異表達(dá)的現(xiàn)象叫基因組印跡 15q11-q13缺失 Prader-Willi 綜合征-父源缺失 Angelman 綜合征-母源缺失,45,單基因病的非典型遺傳方式,單親二體型：一個(gè)個(gè)體的兩條同源染色體來源于同一親本

18、，缺乏另一親本來源的同源染色體，這種個(gè)體稱為單親二體。 Prader-Willi 綜合征-母源單親二體 Angelman 綜合征-父源單親二體 巨舌-臍膨出綜合征（BWS）,46,單基因病的非典型遺傳方式,嵌合體： 三核苷酸重復(fù) 脆X綜合征 ，男性發(fā)病率1/1200， FMR-1 CpG島內(nèi)CGG重復(fù)序列有關(guān)，正常人低于50次，患者超過200次 亨廷頓?。患顾栊∧X性共濟(jì)失調(diào)；強(qiáng)直性肌萎縮 線粒體遺傳：16569個(gè)堿基對(duì)，37個(gè)基因 母系遺傳，異常線粒體超過閾值致病,47,Sanger測(cè)序法,基本方法為對(duì)某個(gè)基因的外顯子及其相鄰的內(nèi)含子區(qū)域設(shè)計(jì)引物，以測(cè)序引物進(jìn)行延伸反應(yīng)，并由帶有四色熒光標(biāo)記產(chǎn)

19、物通過毛細(xì)管電泳進(jìn)行分離和檢測(cè) 單次可獲得800bp以上的序列。 該傳統(tǒng)的基因測(cè)序技術(shù)為基因測(cè)序工作帶來了極大的便利。 目前確認(rèn)基因突變的金標(biāo)準(zhǔn)。,48,致病基因的篩選,根據(jù)表型確定致病基因 候選基因 設(shè)計(jì)引物 PCR 測(cè)序 連鎖分析依靠家系分析,49,Sanger測(cè)序法限制,一代測(cè)序的高成本和低通量的缺陷限制了其在大規(guī)模測(cè)序中的應(yīng)用。 我們進(jìn)行胎兒短肢畸形的研究，涉及的基因很多FGFR3、COL1A1、COL1A2、TRIP11、SLC26、SOX9等多個(gè)基因，在診斷不明的情況下需要對(duì)涉及的候選基因一一檢測(cè)，有些基因很大，要設(shè)計(jì)數(shù)十對(duì)甚至上百對(duì)引物才能檢測(cè)完成，費(fèi)時(shí)費(fèi)力費(fèi)錢。,盧彥平, 程靜

20、, 汪龍霞, 汪淑娟, 熊莉華, 高志英, 袁慧軍, 李亞里,胎兒短肢畸形的基因突變位點(diǎn)篩查 。中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志， 2012年8期,50,新一代測(cè)序技術(shù),技術(shù)特點(diǎn) 邊合成邊測(cè)序 高通量、低成本、海量的數(shù)據(jù)。 生物學(xué)信息分析成為分子生物學(xué)領(lǐng)域的重要內(nèi)容 產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用： 染色體?。篘IPT ，微缺失重復(fù) 單基因?。褐虏』蚝Y查,51,外顯子組測(cè)序,外顯子組測(cè)序：全基因組外顯子區(qū)域DNA捕捉并富集后進(jìn)行高通量測(cè)序 外顯子區(qū)域包含著合成蛋白質(zhì)所需要的信息，涵蓋了與個(gè)體表型相關(guān)的大部分功能性變異 單基因病，不必再依賴于完整的家系。 自于不同家系的樣本一起研究，耗時(shí)明顯縮短 海量的數(shù)據(jù)分析是一難題。,

21、52,目標(biāo)區(qū)域測(cè)序,目標(biāo)區(qū)域捕獲測(cè)序是利用針對(duì)感興趣的基因組區(qū)域定制的探針與基因組DNA進(jìn)行芯片雜交或溶液雜交，將目標(biāo)基因區(qū)域DNA富集后再利用高通量測(cè)序技術(shù)進(jìn)行測(cè)序的研究策略。 目標(biāo)區(qū)域測(cè)序大幅縮小了測(cè)序區(qū)域，在保證獲得足量目標(biāo)基因變異信息的前提下，極大地降低了樣品的測(cè)序成本 可訂制目標(biāo)外顯子捕獲panel，用于特定的研究。,53,目標(biāo)外顯子測(cè)序的臨床應(yīng)用-我們的工作,骨骼畸形目標(biāo)外顯子捕獲 初級(jí)纖毛相關(guān)疾病目標(biāo)外顯子捕獲,54,例1：孕18周，雙頂徑4.0cm，股骨長1.1cm，顱骨骨化差，胸腔狹窄，腹部膨隆，四肢短小，肱骨粗短,進(jìn)行了FGFR3全外顯子及SLC26A2 ， Trip11基

22、因檢測(cè) 未發(fā)現(xiàn)致病基因突變,55,二代測(cè)序結(jié)果,301醫(yī)院,56,例2:孕23+5，雙頂徑5.6，股骨長2.7cm,股骨彎曲，四肢短小,301醫(yī)院,57,例5：30+3，胎兒股骨偏短 ，羊水過多 ，雙頂徑8.2 ，股骨長5.1,EVC基因在復(fù)合雜合,58,初級(jí)纖毛相關(guān)遺傳病,分布在脊椎動(dòng)物的多數(shù)細(xì)胞表面 9+0結(jié)構(gòu)，細(xì)胞天線感受到多種類型的信號(hào)，如光、機(jī)械能、滲透壓、溫度及激素等 結(jié)構(gòu)和功能改變可引起多種疾病,59,罕見的一類遺傳病 涉及人體多種器官，如腎臟、腦部、四肢、眼部、耳、肝臟、骨骼等。 包括多囊腎、肝膽疾病、多指/趾、胼胝體缺失、認(rèn)知障礙、視網(wǎng)膜退化、后顱窩缺陷、骨骼異常、肥胖等,初

23、級(jí)纖毛相關(guān)遺傳病,60,初級(jí)纖毛相關(guān)遺傳病,61,Mechel 綜合征胎兒大體所見,顯示枕骨缺損腦組織膨出，頸背部水腫,62,Meckel綜合征胎兒大體解剖,III-3,III-4,MKS3基因突變,63,Meckel 綜合征-TCTN2基因突變,301醫(yī)院,64,Joubert 綜合征,臨床癥狀包括肌張力減退、共濟(jì)失調(diào)、精神發(fā)育遲緩及動(dòng)眼運(yùn)動(dòng)障礙、新生兒呼吸異常等。 腦部核磁標(biāo)志性特征為“磨牙征”(小腦吲部發(fā)育不全或缺失，小腦上腳增寬，后顱窩加深的征象)。 Joubert綜合征相關(guān)病癥 Joubert并不同程度的累及其它器官，主要是腎和眼，尚有多指、肝臟纖維化等。,65,Joubert綜合征

24、 (JBTS),case： 第一孩兒童醫(yī)院診斷Joubert綜合征 二代測(cè)序找到突變（CEP290) 再次懷孕超聲提示胎兒小腦蚓部缺失 引產(chǎn)同時(shí)基因檢測(cè)證實(shí)與先證者攜帶相同的基因突變,66,多囊腎,嬰兒型多囊腎：PKHD1 多囊腎可以是其它初級(jí)纖毛疾病的表型之一 case： 孕期胎兒雙側(cè)多囊腎，羊水少，懷疑嬰兒型多囊腎，引產(chǎn)基因檢測(cè)沒有發(fā)現(xiàn)PKHD1突變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AHI1基因突變，此基因可以引起Joubert 綜合征及Meckel 綜合征 提示發(fā)現(xiàn)多囊腎時(shí)要仔細(xì)檢查其他部位，尤其是腦部,67,全外顯子組測(cè)序,先天性關(guān)節(jié)攣縮病例 兩個(gè)異常孩子死亡，沒有留下 DNA ？ 1500個(gè)基因，沒有發(fā)現(xiàn)異

25、常 全外顯子組？,68,ECEL1基因突變 Am J Med Genet A. 2015 Apr;167A(4):731-43. doi: 10.1002/ajmg.a.37018. Epub 2015 Feb 23. ECEL1 mutation causes fetal arthrogryposis multiplex congenita. 早孕晚期超聲已經(jīng)診斷 全外子組測(cè)序發(fā)現(xiàn)ECEL1基因突變 .Arthrogryposis multiplex congenita (AMC) is a descriptor for the clinical finding of congenital

26、fixation of multiple joints. We present a consanguineous healthy couple with two pregnancies described with AMC due to characteristic findings on ultrasonography of fixated knee extension and reduced fetal movement at the gestational age of 13 weeks + 2 days and 12 weeks + 4 days. Both pregnancies w

27、ere terminated and postmortem examinations were performed. The postmortem examinations confirmed AMC and suggested a diagnosis of centronuclear myopathy (CNM) due to characteristic histological findings in muscle biopsies. Whole exome sequencing (WES) was performed on all four individuals and the ou

28、tcome was filtered by application of multiple filtration parameters satisfying a recessive inheritance pattern. Only one gene, ECEL1, was predicted damaging and had previously been associated with neuromuscular disease or AMC. The variant found ECEL1 is a missense mutation in a highly conserved resi

29、due and was predicted pathogenic by prediction software.,69,Expanding the phenotypic spectrum of ECEL1-related congenital contracture syndromes. Shaaban S1, Duzcan F, Yildirim C, Chan WM, Andrews C, Akarsu NA, Engle EC. Using a combination of homozygosity mapping and whole-exome sequencing (WES), we

30、 identified a novel missense c.1819GA mutation (G607S) in the endothelin-converting enzyme-like 1 (ECEL1) gene in a consanguineous pedigree of Turkish origin presenting with a syndrome of camptodactyly, scoliosis, limited knee flexion, significant refractive errors and ophthalmoplegia. ECEL1 mutatio

31、ns were recently reported to cause recessive forms of distal arthrogryposis. This report expands on the molecular basis and the phenotypic spectrum of ECEL1-associated congenital contracture syndromes.,70,Abstract,Send to:,Didnt get the message? Find out why. See comment in PubMed Commons below Am J

32、 Hum Genet. 2013 Jan 10;92(1):150-6. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.11.014. Epub 2012 Dec 20. Mutations in ECEL1 cause distal arthrogryposis type 5D. McMillin MJ1, Below JE, Shively KM, Beck AE, Gildersleeve HI, Pinner J, Gogola GR, Hecht JT, Grange DK, Harris DJ, Earl DL, Jagadeesh S, Mehta SG, Robertson

33、 SP, Swanson JM, Faustman EM, Mefford HC, Shendure J, Nickerson DA, Bamshad MJ; University of Washington Center for Mendelian Genomics,Abstract,Send to:,Didnt get the message? Find out why. See comment in PubMed Commons below Am J Hum Genet. 2013 Jan 10;92(1):150-6. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.11.014.

34、Epub 2012 Dec 20. Mutations in ECEL1 cause distal arthrogryposis type 5D. McMillin MJ1, Below JE, Shively KM, Beck AE, Gildersleeve HI, Pinner J, Gogola GR, Hecht JT, Grange DK, Harris DJ, Earl DL, Jagadeesh S, Mehta SG, Robertson SP, Swanson JM, Faustman EM, Mefford HC, Shendure J, Nickerson DA, Ba

35、mshad MJ; University of Washington Center for Mendelian Genomics,Abstract,Send to:,Didnt get the message? Find out why. See comment in PubMed Commons below Am J Hum Genet. 2013 Jan 10;92(1):150-6. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.11.014. Epub 2012 Dec 20. Mutations in ECEL1 cause distal arthrogryposis type

36、5D. McMillin MJ1, Below JE, Shively KM, Beck AE, Gildersleeve HI, Pinner J, Gogola GR, Hecht JT, Grange DK, Harris DJ, Earl DL, Jagadeesh S, Mehta SG, Robertson SP, Swanson JM, Faustman EM, Mefford HC, Shendure J, Nickerson DA, Bamshad MJ; University of Washington Center for Mendelian Genomics,Am J Hum Genet. 2013 Jan 10;92(1):150-6. Mutations in ECEL1 cause distal arthrogryposis type 5D. Distal arthrogryposis (DA) syndromes are the most common of the heritable congenital-contracture disorders, and 50% of cases are caused by mut