1、,替格瑞洛中國(guó)臨床證據(jù),單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科 講者：霍勇,目錄,ACS現(xiàn)狀和抗血小板治療未能滿足的需求 替格瑞洛中國(guó)上市能否帶來改變？疑惑和探索 中國(guó)臨床指南更新,我國(guó)心血管疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重,2014年中國(guó)心血管病（CVD）死亡率仍居疾病死亡構(gòu)成的首位,3,中國(guó)農(nóng)村居民主要疾病死因構(gòu)成,12,07%,22,02%,44,60%,8,34%,12,97%,呼吸疾病,心血管病,腫瘤,損傷/中毒,其他,12,03%,26,17%,42,51%,6,13%,13,16%,中國(guó)心血管病報(bào)告 2015國(guó)家心血管病中心官網(wǎng)（,中國(guó)城市居民主要疾病死因構(gòu)成,心血管疾病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重,自1980年以來，我國(guó)心

2、血管病患者出院人次不斷增加，且心腦血管住院總費(fèi)用也迅速走高，2004年至2014年，年均增長(zhǎng)速度遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）增速。,2014年心血管疾病住院總費(fèi)用,133.75億元 年均增長(zhǎng)32.02%,急性心肌梗塞,207.07億元 年均增長(zhǎng)18.90%,顱內(nèi)出血,470.35億元 年均增長(zhǎng)24.96%,腦梗死,133,75,207,07,470,35,China-PEACE研究：STEMI患者急性期氯吡格雷雙聯(lián)治療率大幅增加,急性期接受抗血小板治療的患者比例（%）,Ptrend0.0001,Ptrend0.0001,China-PEACE研究：大型回顧性分析，共納入2001、2006、20

3、11年我國(guó)162家醫(yī)院13,815例STEMI入院患者資料，以評(píng)估2001-2011年我國(guó)STEMI患者特征、治療和預(yù)后趨勢(shì)。,Jing Li,et al. Lancet. 2015;385(9966):441-51,China PEACE：我國(guó)STEMI患者院內(nèi)治療結(jié)局無(wú)明顯改善,Jing Li, et al. Lancet 2015; 385: 44151,院內(nèi)死亡,院內(nèi)死亡或放棄治療,院內(nèi)并發(fā)癥,EPICOR-Asia研究：ACS患者出院后氯吡格雷雙抗使用率較高，死亡和心血管事件發(fā)生率高,患者比例（%）,EPICOR Asia研究為前瞻性、多中心真實(shí)世界研究，入選來自亞洲8個(gè)國(guó)家及地區(qū)、

4、219個(gè)中心12,922例年齡18歲；癥狀出現(xiàn)的48小時(shí)內(nèi)因ACS住院；出院時(shí)存活且最終診斷STEMI、NSTEMI或UA的患者，其中大部分為中國(guó)患者（63.6%），評(píng)估亞洲不同國(guó)家和地區(qū)短期和長(zhǎng)期ACS管理。,Jie Jiang,Huo Y,et al. presented at American College of Cardiolody Congress.2016 poster,ACS：急性冠脈綜合征；STEMI：ST段抬高心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高心肌梗死；UA：心絞痛,接受氯吡格雷雙抗使用率高,中國(guó)亞組： 出院后2年死亡和心血管事件發(fā)生率高,發(fā)生率（%）,死亡,冠狀動(dòng)脈事件

5、,死亡/心梗/缺血性卒中,思考：如何進(jìn)一步降低死亡率，改善預(yù)后？,在加強(qiáng)急性期和二級(jí)預(yù)防管理的同時(shí)， 要使用更優(yōu)化的抗血小板治療方案,目錄,ACS現(xiàn)狀和抗血小板治療未能滿足的需求 替格瑞洛能否給中國(guó)患者帶來改變？疑惑和探索 中國(guó)臨床指南更新,替格瑞洛中國(guó)上市，專家對(duì)其應(yīng)用的疑惑,PLATO研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低ACS患者1年心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不增加出血1,替格瑞洛中國(guó)上市，專家對(duì)其有哪些疑惑？ 抗血小板效果如何？ 安全性如何？ 療效如何？,1. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057,后羿研究（HOU

6、YI study）：比較替格瑞洛 vs 氯吡格雷在中國(guó)ACS患者中的抗血小板作用,陳韻岱等2015年發(fā)表在International Journal of Cardiology雜志,Chen YD, et al. International Journal of Cardiology. 2015;201:545546,IPA：血小板聚集抑制率,陳韻岱, 主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師,現(xiàn)任301心內(nèi)科主任,ACS入院患者 n=60,替格瑞洛（180mg負(fù)荷劑量，90mg bid 維持劑量） +阿司匹林（300mg負(fù)荷劑量,100mg qd 維持劑量）,氯吡格雷（600mg負(fù)荷劑量，75mg qd 維持劑

7、量） +阿司匹林（300mg負(fù)荷劑量,100mg qd 維持劑量）,隨機(jī),隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心研究,主要終點(diǎn)：首劑量后2h 血小板抑制率 IPA； 次要終點(diǎn)：首次負(fù)荷劑量后0.5、8、24小時(shí)和6周IPA,后羿研究：替格瑞洛快速、強(qiáng)效抑制血小板聚集,Chen YD, et al. International Journal of Cardiology. 2015;201:545546,6周,0.5h,ACS急性期血小板處于高反應(yīng)性狀態(tài)，即使給予高劑量氯吡格雷，仍未能抑制血小板聚集，替格瑞洛起效快速，30分鐘即可抑制血小板聚集,2h,替格瑞洛血小板抑制率約為氯吡格雷5倍,6周,替格瑞洛抑制率為

8、79.4%，而氯吡格雷僅為26%,后羿研究：與氯吡格雷相比，替格瑞洛一致抑制血小板聚集,24h 替格瑞洛 vs 氯吡格雷P2Y12反應(yīng)單位（PRU）240患者比例,Chen YD, et al. International Journal of Cardiology. 2015;201:545546,P2Y12反應(yīng)單位（PRU）：較低的 PRU 值說明P2Y12 受體抑制程度較強(qiáng)，血小板聚集的概率較低；而較高的 PRU 說明P2Y12 受體抑制水平較低，血小板激活和聚集的機(jī)會(huì)更高,長(zhǎng)海醫(yī)院研究：替格瑞洛較高劑量氯吡格雷顯著抑制血小板聚集,前瞻性、隨機(jī)、單中心單盲研究 入選我國(guó)102例AMI或冠

9、脈支架內(nèi)再?；颊撸邮軜?biāo)準(zhǔn)氯吡格雷75mg/d治療，且經(jīng)VerifyNow法測(cè)定為治療中血小板高反應(yīng)性（HTPR）的患者（P2Y12反應(yīng)單位208為血小板高反應(yīng)性） 隨機(jī)分為替格瑞洛（180/90mg bid，n=24）組或高劑量氯吡格雷（150 mg/d，n=24）組，觀察治療24h 患者血小板反應(yīng)情況,Pan Li,et al. Scientific Reports,2015 Sep 9;5:13789. doi: 10.1038/srep13789,治療24h后患者血小板反應(yīng)情況,高劑量氯吡格雷,替格瑞洛,治療24h后血小板高反應(yīng)性患者比例,高劑量氯吡格雷,替格瑞洛,0,為了獲取更多中國(guó)

10、ACS患者替格瑞洛應(yīng)用證據(jù)大禹研究開展,應(yīng)CFDA要求，替格瑞洛在中國(guó)開展IV期臨床研究大禹研究，于2013年6月啟動(dòng)，由高潤(rùn)霖院士牽頭，評(píng)估替格瑞洛在中國(guó)ACS患者中安全性和有效性 研究為前瞻性、多中心、單臂研究 共入選2013年7月 2014年9月我國(guó)21個(gè)省或自治區(qū)的104個(gè)研究中心2004例ACS患者，給予替格瑞洛治療1年 研究結(jié)果在2016年中國(guó)介入心臟病學(xué)大會(huì)發(fā)布,CIT 2016,研究設(shè)計(jì),前瞻性、多中心、單臂、IV期研究,18歲的中國(guó)男性/女性 有/無(wú)ST段抬高的ACS住院患者,入選,替格瑞洛180mg負(fù)荷劑量，隨后90mg bid維持劑量+低維持劑量阿司匹林 (75-100m

11、g/d),時(shí)間 (月),隨訪 計(jì)劃,V1 入選時(shí),V2 6周,V3 3月,V4 6月,V5 9月,V6 12月,CIT 2016,研究終點(diǎn),安全性終點(diǎn)： PLATO-定義的致死/威脅生命的出血 PLATO-定義的主要出血 PLATO-定義的主要出血+小出血 PLATO-定義的主要出血 + 小出血 + 輕微出血 除出血外的其他嚴(yán)重不良事件 療效終點(diǎn)： 主要心血管事件 (包括心血管死亡、心肌梗死、卒中),CIT 2016,主要/威脅生命的出血：致死性出血、顱內(nèi)出血、心包內(nèi)大出血并心包填塞、由出血導(dǎo)致的低血容量性休克或嚴(yán)重低血壓需要升壓藥或手術(shù)治療、臨床顯性或明顯出血導(dǎo)致血紅蛋白降低超過50 g/L

12、、因出血輸血4個(gè)單位 全血或單純紅細(xì)胞(PRBCs) 其他主要出血事件：顯著的功能喪失（如，眼內(nèi)出血導(dǎo)致永久性失明）、臨床顯性或明顯出血導(dǎo)致血紅蛋白降低30-50 g/L、因出血輸血2-3個(gè)單位 全血或單純紅細(xì)胞(PRBCs) 小出血：需要藥物干預(yù)以停止或治療出血的事件 (如，需要去醫(yī)療機(jī)構(gòu)填塞的鼻出血) 輕微出血：無(wú)需干預(yù)或治療的出血事件 (如，瘀斑、牙齦出血、注射部位滲血等).,研究結(jié)果：PLATO-定義的出血事件發(fā)生率,CIT 2016,特殊不良事件,CIT 2016,主要心血管事件,CIT 2016,大禹研究的意義：證實(shí)中國(guó)人群替格瑞洛治療的主要出血發(fā)生率低,Wallentin L,

13、et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-57. CIT 2016,PLATO研究人群1,大禹研究人群2,大禹研究中，替格瑞洛治療的嚴(yán)重呼吸困難發(fā)生率低,Storey RF, et al. Am J Cardiol 2011;108:15421546 CIT 2016,大禹研究提供了臨床終點(diǎn)證據(jù)：中國(guó)ACS患者替格瑞洛治療心血管事件發(fā)生率低,CIT 2016 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-57.,主要心血管事件,4.3%,發(fā)生率（%）,發(fā)生率（%）,心血管死亡,2.5%,發(fā)生率（%）,發(fā)生率（%）,心

14、梗,0.9%,發(fā)生率（%）,發(fā)生率（%）,卒中,1.1%,發(fā)生率（%）,發(fā)生率（%）,大禹研究結(jié)論,CIT 2016 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-57,大禹研究專門針對(duì)中國(guó)ACS患者，證實(shí)了替格瑞洛在中國(guó)ACS人群的安全性： 致死性/危及生命和主要出血事件發(fā)生率低 呼吸困難發(fā)生率低 大禹研究豐富了替格瑞洛在中國(guó)ACS人群的有效性證據(jù)： 主要心血管事件發(fā)生率低,安貞醫(yī)院?jiǎn)沃行难芯浚号c氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低我國(guó)ACS患者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn),研究選取4401例接受藥物洗脫支架植入的ACS患者，根據(jù)患者入院后使用雙聯(lián)抗血小板

15、用藥的種類分為替格瑞洛組（n=2167）和氯吡格雷組（n=2234）。研究終點(diǎn)為術(shù)后1年內(nèi)的有效性終點(diǎn)事件（心血管死亡、心梗、缺血性卒中、支架內(nèi)血栓的復(fù)合終點(diǎn)事件）和安全性終點(diǎn)事件（根據(jù)美國(guó)出血學(xué)術(shù)研究會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)定義劃分的全部出血、大出血和小出血事件）。,劉然，聶紹平，等。臨床軍醫(yī)雜志。2016；44（5）：454-495,ACS：急性冠脈綜合征；HR：風(fēng)險(xiǎn)比,氯吡格雷,替格瑞洛,聶紹平，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院急危重癥科,與氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加致命性大出血事件,研究選取4401例接受藥物洗脫支架植入的ACS患者，根據(jù)患者入院后使用雙聯(lián)抗血小板用藥的種類分為替格瑞洛組（n=216

16、7）和氯吡格雷組（n=2234）。研究終點(diǎn)為術(shù)后1年內(nèi)的有效性終點(diǎn)事件（心血管死亡、心梗、缺血性卒中、支架內(nèi)血栓的復(fù)合終點(diǎn)事件）和安全性終點(diǎn)事件（根據(jù)美國(guó)出血學(xué)術(shù)研究會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)定義劃分的全部出血、大出血和小出血事件）。,劉然，聶紹平，等。臨床軍醫(yī)雜志。2016；44（5）：454-495,ACS：急性冠脈綜合征,大出血事件發(fā)生率（%）,HR=0.97(0.50-1.87) P0.05,我國(guó)最新真實(shí)世界研究：探討替格瑞洛治療依從情況及對(duì)臨床轉(zhuǎn)歸的影響,缺血終點(diǎn)事件：主要缺血事件：心源性死亡、非致死性心梗、缺血性腦卒中、明確或可能的支架內(nèi)血栓、冠狀動(dòng)脈血管重建；次要缺血事件：因不穩(wěn)定型心絞痛再入

17、院 出血終點(diǎn)事件：TIMI主要和次要出血,王緒云，陳韻岱，等。中華老年多器官疾病雜志。2016；15（3）：231-236,PCI：經(jīng)皮冠脈介入治療；TIMI：心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)評(píng)分,替格瑞洛治療的冠心病PCI患者 n=624,3個(gè)月內(nèi)停用替格瑞洛組,持續(xù)應(yīng)用替格瑞洛組,2014年1月-2015年7月解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科,隨訪6個(gè)月,結(jié)果顯示：患者3個(gè)月內(nèi)替格瑞洛停換藥比例高，大部分患者換用氯吡格雷,3個(gè)月內(nèi)停換藥率 25.55%,王緒云，陳韻岱，等。中華老年多器官疾病雜志。2016；15（3）：231-236,ACS：急性冠脈綜合征；PCI：經(jīng)皮冠脈介入治療；TIMI：心肌梗死溶栓治療臨

18、床試驗(yàn)評(píng)分,結(jié)果顯示：持續(xù)使用替格瑞洛的患者6個(gè)月缺血事件風(fēng)險(xiǎn)更低,累積事件發(fā)生率（%）,P=0.032 HR=6.62（1.17-37.36）,王緒云，陳韻岱，等。中華老年多器官疾病雜志。2016；15（3）：231-236,主要缺血事件,累積事件發(fā)生率（%）,P=0.043 HR=2.46（1.03-5.89）,主要+次要缺血事件,HR：風(fēng)險(xiǎn)比；PCI：經(jīng)皮冠脈介入治療；TIMI：心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)評(píng)分,結(jié)果顯示：與停換藥相比，持續(xù)應(yīng)用替格瑞洛未增加6個(gè)月出血風(fēng)險(xiǎn),累積事件發(fā)生率（%）,P=0.541 HR=2.10（0.09-49.95）,王緒云，陳韻岱，等。中華老年多器官疾病雜志。2016；15（3）：231-236,HR：風(fēng)險(xiǎn)比；PCI：經(jīng)皮冠脈介入治療；TIMI：心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)評(píng)分,P=0.889 HR=0.96（0.51-1.80）,P=0.795 HR=0.92（0.49-1.73）,停換藥原因分析：主要原因?yàn)闊o(wú)法獲取藥物和經(jīng)濟(jì)因素,王緒云，陳韻岱，等。中華老年多器官疾病雜志。2016；15（3）：231-236,PCI：經(jīng)皮冠脈介入治療；CABG：冠脈搭橋術(shù),3個(gè)月內(nèi)停換藥率 25.55%,中國(guó)專家的研究帶來的啟示,替格瑞洛抗血小板效果更快速、強(qiáng)效、一致； 2. 在中國(guó)ACS患者中，出血發(fā)生率低； 3. 與氯吡格雷相比，替格瑞洛能顯著降低