1、,中國乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識（2015）, 絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療共識； 絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療共識； 轉(zhuǎn)移性激素受體陽性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療共識； 年輕乳腺癌患者卵巢功能保護(hù)共識。,歷史的回顧,1836年, Cooper 觀察到乳腺腫瘤的生長與月經(jīng)周期相關(guān)。 1896年, Beatson 報(bào)道在幾個絕經(jīng)前的乳腺癌患者，在切除了卵巢后其轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)了退縮。 1952年 Huggins和Bergenstal 報(bào)道切除腎上腺后可使部分乳腺癌患者的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)退縮。 Luft and Olivecrona報(bào)道切除垂體后可取得上述相似的效果。,ER的發(fā)現(xiàn),靶

2、器官對雌激素的高親和性導(dǎo)致了其受體的發(fā)現(xiàn)，其可以和標(biāo)記的雌激素相結(jié)合但不改變其結(jié)構(gòu)。 E.V. Jensen and H.I. Jacobson Basic guides to the mechanism of estrogen action Rec Prog Hormone Res 1962. 18: 387-414.,ER的作用途徑,雌激素受體位于細(xì)胞內(nèi)，處于無活性，當(dāng)與配體結(jié)合時(shí)形成活化狀態(tài)，與相應(yīng)的DNA結(jié)合，誘導(dǎo)相應(yīng)的mRNA 轉(zhuǎn)錄。,乳腺癌的進(jìn)展過程,0510,年*,非常早期乳腺癌 臨床不能發(fā)現(xiàn),細(xì)胞數(shù),細(xì)胞增殖的倍數(shù),0510152025303540,1012 1010 108

3、106 104 102,1 mm,1 cm,10 cm,DCIS,臨床乳腺癌,DCIS = Ductal carcinoma in situ. *Note: 90-day doubling 40 doublings = 3,600 days (approximately 10 years). Harris JR, et al, eds. Breast Diseases, 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott; 1991:165-189.,正?；瘜W(xué)預(yù)防 癌前病變DCIS 原發(fā)性乳腺癌新輔助治療 手術(shù)后輔助治療 轉(zhuǎn)移性姑息性治療,不同階段治療的名稱,DCIS =

4、Ductal carcinoma in situ.,乳腺癌細(xì)胞的分類,激素依賴性 乳腺癌細(xì)胞對生理劑量的性激素具有反應(yīng)性，多數(shù)對內(nèi)分泌治療敏感。 激素非依賴性 乳腺癌細(xì)胞對生理劑量的性激素不具有反應(yīng)性，多數(shù)情況下對內(nèi)分泌治療不敏感。,激素依賴性乳腺癌的特點(diǎn),表達(dá)功能性的ER和PR 組織學(xué)分級低 S期細(xì)胞的比例低，多為二倍體細(xì)胞 往往具有長的無病生存間期 轉(zhuǎn)移的部位多為淋巴結(jié)、軟組織等 臨床進(jìn)程緩慢 在老年患者中多見 對內(nèi)分泌治療具有敏感性,內(nèi)分泌機(jī)制,(B) 絕經(jīng)后,GNRH 類似物,Breast carcinoma,Breast carcinoma,抗雌激素,卵巢,LH FSH,抗雌激素,(

5、A) 絕經(jīng)前,腎上腺,雌激素,雌激素,雄烯二酮,芳香化酶抑制劑,周圍的芳香化,Tellez C, et al. Surg Oncol Clin North Am. 1995;4:751-777.,GNRH = 促性腺激素釋放激素; LH = 黃體生成數(shù); FSH = 卵泡刺激素,ER 和 PgR 是乳腺癌中最重要的生物學(xué)指標(biāo),ER和PR的檢測結(jié)果 將是所有乳腺癌治療開始前所需了解的分子指標(biāo) 包括術(shù)前、術(shù)后和復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療 是所有乳腺癌治療手段選擇的標(biāo)準(zhǔn),ER 和 PgR 的臨床意義,ER和PR的檢測結(jié)果 提示其預(yù)后較好 對內(nèi)分泌治療敏感 并不提示對化療不敏感,目前所用的乳腺癌內(nèi)分泌治療手段

6、,芳香化酶抑制劑(非選擇性 和選擇性) 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM） 選擇性雌激素受體下調(diào)劑（SERD） GHRH 激動劑和拮抗劑 卵巢的切除 手術(shù) (去勢) 放射去勢 孕激素 其它:雄激素、雌激素、抗孕激素等,內(nèi)分泌治療的目標(biāo),抑制或者阻斷雌激素的形成 阻雌激素的作用 下調(diào)節(jié)雌激素受體的表達(dá),E2,E2ER,E2ER,染色質(zhì),PgR 有絲分裂,細(xì)胞核,RNA,ER,+,雌激素,細(xì)胞漿,E2 = 雌二醇 ER = 雌激素受體 E2ER = ERE2復(fù)合物 PgR = 孕激素受體,激素依賴性乳腺癌,雌激素受體的作用機(jī)制,雌激素受體,ER ER,Coactivators Corepresso

7、rs, Transcription,mRNA,SERMs E2 Tam Ral,REs,啟動子,目標(biāo)基因,SERM = Selective estrogen receptor modifiers; E2 = Estradiol; Tam = Tamoxifen; Ral = Raloxifene; ER = Estrogen receptor.,內(nèi)分泌治療與其他輔助治療的次序 輔助內(nèi)分泌治療與化療同時(shí)應(yīng)用可能會降低療效。一般在化療之后使用，但可以和放射治療以及曲妥珠單抗治療同時(shí)應(yīng)用。,卵巢去勢推薦用于下列絕經(jīng)前患者： 高風(fēng)險(xiǎn)且化療后未導(dǎo)致閉經(jīng)的患者，可同時(shí)與他莫昔芬聯(lián)合應(yīng)用；卵巢去勢后也可考慮

8、與第三代芳香化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用(TEXT與SOFT聯(lián)合分析提示卵巢去勢聯(lián)合第三代芳香化酶抑制劑優(yōu)于卵巢去勢聯(lián)合三苯氧胺)； 不愿意接受輔助化療的中度風(fēng)險(xiǎn)患者，可同時(shí)與他莫昔芬聯(lián)合應(yīng)用； 對他莫昔芬有禁忌者。卵巢去勢有手術(shù)切除卵巢、卵巢放射及藥物去勢。若采用藥物性卵巢去勢，目前推薦的治療時(shí)間是25年。,絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療策略 目前我國絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療，使用TAM 510年是標(biāo)準(zhǔn)方案。聯(lián)合卵巢功能抑制在小于35歲的人群中相比單用TAM能明顯獲益，但輔助化療后激素水平恢復(fù)到絕經(jīng)前水平很難作為一個因素來評價(jià)是否應(yīng)聯(lián)合卵巢功能抑制治療，因?yàn)檫€與化療

9、的方案、療程及監(jiān)測的時(shí)間有關(guān)。大于等于4個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是支持聯(lián)合卵巢功能抑制治療的重要考慮因素。其次，如果有13個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)3級等其他多個危險(xiǎn)因素，也可考慮聯(lián)合卵巢功能抑制治療。多基因檢測在國內(nèi)很少開展，如顯示不良預(yù)后，也可支持聯(lián)合卵巢功能抑制治療。根據(jù)目前的研究結(jié)果，建議卵巢功能抑制治療的時(shí)間為5年。對于一部分危險(xiǎn)程度較低的患者，也可以考慮治療23年。 使用他莫昔芬的患者，治療期間注意避孕，并每半年至1年行1次婦科檢查，通過B超檢查了解子宮內(nèi)膜厚度。服用他莫昔芬5年后，患者仍處于絕經(jīng)前狀態(tài)，部分患者(如高危復(fù)發(fā))可考慮延長服用至10年。,絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療策略

10、激素受體陽性乳腺癌患者可能存在術(shù)后23年和7年兩大復(fù)發(fā)高峰，內(nèi)分泌延長治療可能更有助于降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、增加早期患者的治愈機(jī)會。對于絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌患者，指南推薦采用ATM標(biāo)準(zhǔn)治療5年后如仍為絕經(jīng)前狀態(tài)，則繼續(xù)采用TAM治療5年是有效選擇，尤其是存在高危風(fēng)險(xiǎn)的患者；而對在治療過程中轉(zhuǎn)為絕經(jīng)后的患者，如患者應(yīng)用他莫昔芬5年后處于絕經(jīng)后狀態(tài)，可繼續(xù)服用芳香化酶抑制劑5年，或停止用藥 。對于絕經(jīng)后的患者，5年AI為標(biāo)準(zhǔn)治療。繼續(xù)延長AI治療或換用TAM治療。尚待進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)，需結(jié)合臨床病理學(xué)因素和腫瘤基因風(fēng)險(xiǎn)評估。對于腫瘤分級3級、高Ki-67值或淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的絕經(jīng)后患者，可考

11、慮繼續(xù)TAM或AI治療。專家組指出，延長內(nèi)分泌治療需要根據(jù)患者的具體情況個體化處理，既要考慮腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素，也要考慮患者的意愿及治療的依從性。,芳香化酶抑制劑和黃體激素釋放激素類似物(luteinizing hormone-releasing hormoneanalogue， LHRH-a)類似物可導(dǎo)致骨密度下降或骨質(zhì)疏松，因此在使用這些藥物前常規(guī)推薦骨密度檢測，以后在藥物使用過程中，每6個月監(jiān)測1次骨密度，并進(jìn)行T-評分(T-Score)。 T-Score為小于-2.5，為骨質(zhì)疏松，開始使用雙膦酸鹽治療； T-Score為-2.5-1.0，為骨量減低，給予維生素D和鈣片治療，并考慮使用雙

12、膦酸鹽；T-Score為大于-1.0，為骨量正常，不推薦使用雙膦酸鹽,轉(zhuǎn)移性激素受體陽性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療策略,傳統(tǒng)理念認(rèn)為，對發(fā)生了內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者臨床醫(yī)師會首選化療進(jìn)行一線治療，而僅對激素受體陽性的局部復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)以及骨、軟組織轉(zhuǎn)移的患者會首先使用內(nèi)分泌治療。 2014年，ASCO指南及ESO-ESMO ABC-2 共識共同推薦，對于激素受體陽性、無病間期較長、腫瘤進(jìn)展緩慢、無癥狀或輕微癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者應(yīng)首選內(nèi)分泌治療，而非化療。,一線化療和內(nèi)分泌治療的療效相似，但內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)較輕，使用方便，費(fèi)用也相對較低。內(nèi)分泌治療一旦有效，其緩解期一般較長，PFS一般可持續(xù)1年，

13、失敗后可以更改其他內(nèi)分泌治療藥物，如明確內(nèi)分泌耐藥還可聯(lián)合逆轉(zhuǎn)耐藥的藥物或轉(zhuǎn)為化療。,激素受體陽性乳腺癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移后，內(nèi)分泌治療是首選的一線治療方案，特別是無病間期較長、腫瘤進(jìn)展緩慢、無癥狀或輕微癥狀的晚期患者。內(nèi)臟轉(zhuǎn)移并非內(nèi)分泌治療的禁忌證。對一線內(nèi)分泌治療獲益的患者，需繼續(xù)其治療。失敗后可以更改其他內(nèi)分泌治療藥物，如明確內(nèi)分泌耐藥可聯(lián)合逆轉(zhuǎn)耐藥的藥物或轉(zhuǎn)為化療。專家組認(rèn)為，對于絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，在輔助TAM治療后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，一線內(nèi)分泌治療可以選擇AI或者氟維司群 500 mg治療方案；在輔助AI治療后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，內(nèi)分泌治療可嘗試首選氟維司群500 mg 治療方案 ，但需要更多的循

14、證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。對于非甾體類 AI治療失敗的晚期乳腺癌患者，可以考慮甾體類AI聯(lián)合依維莫司治療，但應(yīng)權(quán)衡受益和藥物治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)。此外，專家組也指出，依維莫司在中 國大陸尚未批準(zhǔn)其用于治療晚期乳腺癌的適 應(yīng)證。,年輕乳腺癌患者卵巢功能保護(hù)的價(jià)值,我國女性晚婚晚育的比例較高，許多年輕患者在未生育前罹患乳腺癌。對這部分患者進(jìn)行卵巢功能的保護(hù)，讓她們在接受乳腺癌治療的同時(shí)，盡可能保留生育功能是非常必要的?；煋p傷成熟卵泡細(xì)胞，抑制原始卵泡和卵巢 濾泡的形成，對卵巢功能造成不可逆的損傷，影響月經(jīng)周期甚至導(dǎo)致卵巢功能早期衰竭。在國外，通常對有生育要求的患者在化療前會常規(guī)咨詢婦產(chǎn)科，進(jìn)行卵母細(xì)胞冷凍；

15、但在我國由于各種原因，很少采用此冷凍技術(shù)。由此對 于大多乳腺癌臨床醫(yī)師，采用Gn RHa對卵巢功能保護(hù)尤為重要。 激素受體陰性的早期乳腺癌患者如有妊娠意愿，可在輔助化療同時(shí)給予 Gn RHa，以降低2年卵巢功能衰竭的發(fā)生率并提高后續(xù)妊娠可能。對于激素受體陽性的年輕患者，在輔助內(nèi)分泌治療期間如有強(qiáng)烈的生育愿望，需綜合考慮患者的疾病風(fēng)險(xiǎn)程度、無病間期及患者的年齡等因素，部分中、低?；颊呖稍趦?nèi)分泌治療23年后暫停內(nèi)分泌治療并嘗試懷孕，妊娠后繼續(xù)接受完整的內(nèi)分泌治療。,SERM作用機(jī)制,選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（ SERM ）如：三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬，可競爭性與ER結(jié)合，結(jié)合后仍能形成二聚體，并

16、與ERE結(jié)合。 轉(zhuǎn)錄活性僅保留了部分 其產(chǎn)生對抗雌激素作用還是類雌激素樣作用取決于不同組織內(nèi)的共激活因子或共抑制因子的狀態(tài),三苯氧胺的副作用,血栓形成 (1.3% vs. 0.1%; p .001) 肺栓塞 (6 /1,422 VS. 1/1,439; p = .06) 子宮內(nèi)膜癌 （年危險(xiǎn)度 1.6 /1,000 VS. 0.2/1,000）,法樂通與三苯氧胺結(jié)構(gòu)比較,與三苯氧胺不同的代謝,法樂通一線治療晚期乳腺癌的結(jié)果,5 項(xiàng)III 隨機(jī)臨床試驗(yàn)的meta分析 法樂通組 三苯氧胺組 P值 總例數(shù) 725 696 有效數(shù) 174 176 緩解率 24% 25% CR率 7% 5.5% 治療終

17、止 13.7% 19.6% 0.007,Pyrhonen S et al. Breast Cancer Research and treatment 56:133143, 1999,法樂通輔助治療,芬蘭乳腺癌協(xié)作組報(bào)道：1480例患者按雙盲、隨機(jī)分組對比 法樂通40mg/d 或 三苯氧胺20mg/d 用三年 平均 3.4年隨訪899例中期結(jié)果 終點(diǎn) 法樂通組（459例） 三苯氧胺組（440例） P值 復(fù)發(fā)率 23.1% 26.1% 乳癌死亡率 5.3% 9.6% P=0.05 繼發(fā)性子宮內(nèi)膜癌 0 2例 腦心血管意外 0.4% 2.5% P=0.01,摘自第36屆ASCO會議：334，23/5

18、/2000,逆轉(zhuǎn)CAF方案抗藥乳腺癌,肺轉(zhuǎn)移的良好長期療效,乳腺癌切除術(shù)后6周期CMF輔助治療,16個月后多部份肺轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā),用CAF方案治療3周期后抗藥無效且肺轉(zhuǎn)移惡化，之后即加入大劑量 法樂通(120mg/日)作治療，9周期CAF后，肺轉(zhuǎn)移在X線片幾乎完全消失，之后用法樂通及UFT作鞏固治療，治療32個月，腫塊無增加。 小結(jié): 大劑量法樂通及化療CAF有潛在效果治療阿霉素類耐藥的乳腺癌。,1.Kusama M et al, A case of breast cancer patient of CAF resistant lung metastasis with remarkable response to reverse drug resistance by toremifene, Gan To Kagaku Ryoho; 26(8):1171-5 1999 UI:99360267,SERM副反應(yīng)血脂,Saarto 199