1、創(chuàng)新機制-腎臟在2型糖尿病血糖調(diào)控中的作用,1,2型糖尿病主要治療目標(biāo)之一是重建患者的血糖平衡1,2,1. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Accessed September 5, 2010. 2. DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004;88(4):787835.,目標(biāo)HbA1c水平,葡萄糖輸入,葡萄糖吸收和清除,DeFronzo RA. Diabetes 2009;

2、58:773795.,高血糖,“八重奏”發(fā)病機制，獨缺腎臟靶點的治療手段,腸促胰島素 DPP-4 抑制劑,磺脲類藥物,AGI,二甲雙胍,GLP-1 RA 促進飽感、降低食欲,二甲雙胍,二甲雙胍噻唑烷二酮類藥物,？,3,腎臟在葡萄糖處置中有三個關(guān)鍵作用,禁食狀態(tài)下通過糖異生為機體貢獻約20-25%的能量 依賴于游離脂肪酸的氧化，作為能量的主要來源,1. 腎皮質(zhì)中葡萄糖的產(chǎn)生,Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142.,禁食狀態(tài)下，機體約10%的葡萄糖在此攝取 以葡萄糖作為唯一能量來源,2. 腎髓質(zhì)中葡萄糖的利用,從腎小球濾過的葡萄糖通過重吸收重新釋放入血 近曲

3、小管葡萄糖的重吸收需要能量,3. 腎單位中葡萄糖的重吸收,重吸收葡萄糖180 g/d,濾過葡萄糖180 g/d,健康人群中,FFA=游離脂肪酸.,4,因此，腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡中起到了重要作用,Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142 Wright EM et al. J Intern Med. 2007;261:32-43.,葡萄糖的濾過180 g/d,葡萄糖的重吸收 180 g/d,葡萄糖在腎臟的重吸收和再循環(huán),葡萄糖輸入250 g/d: 飲食攝入180 g/d 葡萄糖生成70 g/d 糖異生 (肝臟, 腎臟) 肝糖原分解 (肝臟),葡萄糖利用250 g

4、/d: 腦 125 g/d 腎臟 25 g/d 身體的其他部分100 g/d,每日濾過和重吸收180g葡萄糖 體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡：凈余0g/天,5,正常人葡萄糖在腎臟濾過和重吸收的示意圖1,2,Abdul-Ghani MA et al. Endocr Pract. 2008;14:782-790. Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-681.,腎臟葡萄糖的重吸收依賴于鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白 (SGLTs),SGLT-1 and GLUT1,SGLT-2 and GLUT2,集合管,近曲小管,腎小球,遠(yuǎn)曲小管,葡萄糖濾過,S1,90%,S3,10%,髓袢

5、,葡萄糖重吸收,無/痕量葡萄糖排出,SGLT：鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白; GLUT：易化擴散的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白,6,GLUT 家族 易化擴散的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白. 被動雙向轉(zhuǎn)運. 13 個亞型 (GLUT112 和 H+/肌醇轉(zhuǎn)運蛋白HMIT).,SGLT家族 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白 主動單向轉(zhuǎn)運 6個亞型(SGLT16). SGLT1 (小腸刷狀緣和近端小管S3 段) SGLT2 (近端小管S1和S2段),Zhao F, Keating AF. Curr Genomics 2007;8:11328. Wright EM, et al. Physiology.2004;19:3706.,SGLT轉(zhuǎn)運機制示

6、意圖：鈉-葡萄糖跨細(xì)胞膜共轉(zhuǎn)運,7,SGLT2特異性高、選擇性高，是最重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運體,Wright EM, et al. J Int Med 2007;261:3243.,*SGLT1基因突變會導(dǎo)致葡萄糖-半乳糖吸收不良綜合征，主要癥狀是嚴(yán)重腹瀉,8,腎糖閾指血糖逐漸升高時引起糖尿現(xiàn)象時的血糖濃度，正常值為8.88-10.55mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運體飽和導(dǎo)致糖尿,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-

7、883,0,8.3,mmol/L,13.3,25,0,1,2,葡萄糖的過濾率/重吸收率 / 排泄率 (mmol/min),3,開始出現(xiàn)糖尿,葡萄糖濾過率通常與血糖濃度成正比,過濾的葡萄糖,沒有排泄,排泄的葡萄糖,重吸收的葡萄糖,斜偏,血糖,0,149.6,mg/dL,239.6,450.5,腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾，當(dāng)超過腎糖閾時，過量的葡萄糖從尿中排出,*p0.05,Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:342734.,2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞 SGLT2表達和攝糖能力增加,研究采用免疫隔離，并從新鮮尿液提取脫落的人近端腎小管上皮細(xì)胞（HEPTEC

8、s） ，對其進行原代培養(yǎng)。高度富集的主要菌株分化并表達特征性近端腎小管表型標(biāo)記物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、堿性磷酸酶，通過檢測相關(guān)標(biāo)記物的表達情況，評估2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞相關(guān)功能,10,2型糖尿病患者腎糖閾和TmG（葡萄糖最大轉(zhuǎn)運值）均升高,2型糖尿病患者,腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15% 葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運值（TmG ）：2型糖尿病患者較健康受試者升高32%*,* P0.001,Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013; 36(10):3169-76.,TmG 420,TmG 317,Splay Area,0,100,200,3

9、00,400,0,10,20,30,500,0,100,200,300,400,0,10,20,30,500,血糖 (mmol/L),血糖 (mmol/L),腎糖閾值 9.5mmol/L,腎糖閾值 10.9 mmol/L,健康受試者,葡萄糖重吸收率(mg/min),葡萄糖重吸收率(mg/min),Tm,腎糖閾增加,2型糖尿病患者,健康人,健康人,T2D=type 2 diabetes; Tm=tubular maximum. Bays H. Curr Med Res Opin. 2009;25:671-681. Diagram adapted with permission. DeFronzo

10、 RA et al. Diabetes Care. 2013;36:3169-3176. Abdul-Ghani M et al. Curr Diab Rep. 2012;12:230-238. Diagram adapted with permission.,正常腎糖閾,Rate of Glucose Filtration/Reabsorption/Excretion (mg/min),0,100,200,300,400,500,600,Plasma Glucose (mg/dL),0,1803,400,600,110,140,70,腎糖閾的增加和尿糖重吸收增加使2型糖尿病高血糖狀態(tài)進一步惡

11、化,12,2型糖尿病患者腎臟調(diào)節(jié) 無法適應(yīng)血糖的變化,2型糖尿病患者，葡萄糖重吸收增加 超出腎臟最大的重吸收范圍導(dǎo)致糖尿,腎臟SGLT2為糖尿病治療提供新的途徑：非胰島素素依賴的降糖途徑,體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡：凈余0g/天,腎臟葡萄糖重吸收 可以作為2型糖尿病治療的潛在靶點,13,1,2,3,胰島素作用 噻唑烷二酮類 二甲雙胍,胰島素釋放 磺脲類 GLP-1R激動劑* DPP-4 抑制劑*,胰島素替代 胰島素,胰島素依賴機制,脂肪組織，肌肉和肝臟,胰腺,Washburn WN. J Med Chem 2009;52:178594; Bailey CJ. Curr Diab Rep 2009;9

12、:3607; Srinivasan BT, et al. Postgrad Med J 2008;84:52431;Rajesh R, et al. Int J Pharma Sci Res 2010;1:13947.,非胰島素依賴性降糖機制不容忽視,14,SGLT2抑制劑的研發(fā)歷程,尋找一種強效的選擇性SGLT2 抑制劑 來自于家族性腎性糖尿癥的啟示 從蘋果樹到臨床藥物,15,SGLT2抑制劑理論到臨床：來自于家族性腎性糖尿癥的啟示,HyunKyung Lee,et al.Pediatr Nephrol 2012; 27:10911095. Santer R, et al. J Am Soc

13、 Nephrol 2003;14:187382. Joaquim Calado.Nephrol Dial Transplant.2008;23: 38743879.,家族性腎性糖尿癥(FRG)是一種罕見家族性不伴有高血糖的糖尿病,持續(xù)糖尿不伴有高血糖癥狀、不伴有廣義的腎小管功能障礙等癥狀。,16,家族性腎性糖尿癥患者出現(xiàn)大量糖尿，血糖正常,HyunKyung Lee,et al.Pediatr Nephrol 2012; 27:10911095.,Group 1：單基因突變或復(fù)合雜合突變；Group 2：單個雜合突變,23例家族性腎性糖尿患者進行SLC5A2基因多重分析，按照基因突變的類型分為

14、Group 1和Group 2兩組，觀察兩組患者尿糖和血糖水平，發(fā)現(xiàn)兩組患者尿糖均較多，且血糖正常。,17,血漿葡萄糖濃度(mg/dl),300,200,100,葡萄糖重吸收,A型,B型,正常,180,TmG降低 SGLT2 轉(zhuǎn)運蛋白數(shù)量減少,TmG正常 SGLT2 轉(zhuǎn)運蛋白對葡萄糖親和力降低,O型,完全缺乏腎臟葡萄糖重吸收,Santer R, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:13341.,各型家族性腎性糖尿癥：TmG和SGLT2變化,100,TmG（葡萄糖最大轉(zhuǎn)運值）,18,O型FRG患者，長期隨訪，未發(fā)現(xiàn)腎功能異常,Scholl-Brgi S, et

15、 al. Nephrol Dial Transplant.2004;19(9):2394-6.,Cin: 菊粉清除率，可代表腎小球濾過率；Ccrea: 內(nèi)生肌酐清除率； Ccrea: Schwartz內(nèi)生肌酐清除率；Cglc:內(nèi)生葡萄糖清除率,即使是最嚴(yán)重的O型腎性糖尿患者，在長達15年的持續(xù)多尿情況下，也未出現(xiàn)高濾過或微量白蛋白尿的征象 唯一的功能相關(guān)改變就是多尿 腎性糖尿患者不會預(yù)期出現(xiàn)慢性腎臟并發(fā)癥,19,FRG是一種良性尿糖主要是SGLT2 基因突變所致，患者僅有尿糖癥狀，無其他癥狀，安全性好。 表明選擇性抑制SGLT2 可以帶來血糖降低，不會產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果。 因此選擇性抑制SGLT

16、2可能成為治療糖尿病的全新靶點，又一有效降糖武器。,家族性腎性糖尿癥給我們的啟示,SGLT2抑制劑是如何研發(fā)并應(yīng)用于臨床的呢,？,20,第一個SGLT2抑制劑：從根皮苷到達格列凈-177年研發(fā)歷程,Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 2005;21:3138. Joel RL, et al. Diabetes Metab Res Rev 2005;21:3138.,達格列凈,2012年12月14日，達格列凈通過歐洲委員會批準(zhǔn)，成為第一個上市SGLT2i,根皮苷經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造,SGLT-2 抑制劑研發(fā)基礎(chǔ)： 降低糖尿病患者的腎糖閾,DeFronzo

17、RA et al. Endocrine Practice 2008 14(6): 782-90. Morgensen CE. Scand J Clin Lab Invest 1971; 28:101-09; Silverman M,et al. Handbook of Physiology. Oxford University Press; 1992:2017-38;,糖尿病患者的閾值,Farber SJ et al. J Clin Invest 1951 30(2) 125-29; Cersosimo E et al. Diabetes 2000;49:1186-93;,22,達格列凈可以降

18、低2型糖尿病患者的腎糖閾,Urinary Glucose Excretion (%),Plasma Glucose Concentration (mg/dL),220,80,180,0,0,50,100,DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2013;36:3169-3176.,正常腎糖閾值(180 mg/dL),13,23,SGLT2抑制劑減少腎臟葡萄糖重吸收達到降糖效果,EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108 YJ Lee, et al. Kidney Int. Suppl 2007;106:S2735. S Han. Diabetes. 2008;57:17239; Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.,選擇性抑制腎臟近曲小管葡萄糖的重吸收 糖尿?qū)е卵窍陆担苯泳徑馄咸烟嵌拘?不依賴于胰島素的獨特機制，和多種胰島素依賴降糖藥物機制互補，對難治性2型糖尿病患者也有療效,多余葡萄糖尿液排出增加,24,改堵為疏-