1、氣道粘液高分泌的診治,王永清 常州市第一人民醫(yī)院 蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院,主要內(nèi)容,主要內(nèi)容,年輕人慢性氣道高分泌（CMH）的流行病學(xué),Harmsen J, et al. Int J Tuberc Lung Dis, 2010;14(8):1052-8,氣道及氣道分泌的概念,Usmani OS,et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 146156,粘液在健康氣道上皮上形成雙層，由表面活性物質(zhì)分為凝膠和溶膠層。由杯狀細(xì)胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白在粘液上賦予粘彈性，這有助于吸入顆粒和刺激物的粘膜纖毛清除。粘液水化由鹽（及水）通過上皮的通量調(diào)節(jié)。腺體也分泌水。從氣管支氣

2、管微血管滲出的血漿蛋白浸泡粘膜下層并有助于粘液的形成。上述過程處于神經(jīng)和調(diào)節(jié)介質(zhì)的控制之下,Fujisawa T, et al. Am J Respir Cell Mol Biol, 2011;45:246-252,在正常氣道中，粘液生成的穩(wěn)態(tài)粘膜纖毛的正常清除和固有免疫功能是至關(guān)重要的。在炎癥氣道中，粘蛋白的過量產(chǎn)生可通過阻塞粘液纖毛的清除和空氣流而增加發(fā)病率和死亡率。,迄今，已證實(shí)11個(gè)粘蛋白（MUC）基因（MUC1、2、3、4、5AC、5B、6、7、8、13和19）在肺中表達(dá)。有4種基因的蛋白產(chǎn)物可在呼吸道分泌物中測得：MUC2、MUC5AC、MUC5B和MUC7。 MUC5AC和MUC

3、5B是氣道中最突出的粘蛋白。MUC5AC只在杯狀細(xì)胞中表達(dá) 在正常情況下，MUC5B主要在粘液腺中表達(dá)； 氣道上皮也表達(dá)MUC5B以及MUC5AC，尤其是在疾病狀態(tài)下，如慢性阻塞性肺?。–OPD）和常見的間質(zhì)性肺炎。,呼吸道分泌物中粘蛋白,在成人氣道中有4種類型經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的酸性粘蛋白：2種類型的唾液粘蛋白和2種類型的硫酸粘蛋白。胎兒期細(xì)支氣管中僅含硫酸粘蛋白，2歲后轉(zhuǎn)變?yōu)槌扇祟愋?健康兒童，MUC5AC在氣道分泌物中占主；MUC5B也是成人及健康兒童呼吸道粘液凝膠層中的主要成分,Rogers DF. Pediatr Pulmonol, 2003;36:178-188,纖毛和氣道表面液體對(duì)MC

4、C清除吸入的環(huán)境刺激物起主要作用；ALJC調(diào)控細(xì)胞旁通透性，并防止環(huán)境因子對(duì)細(xì)胞旁的侵蝕。Serous cell：漿細(xì)胞,氣道上皮及MCC組成,中央氣道上皮,外周氣道上皮,與中央氣道上皮相比，無粘液層，上皮細(xì)胞扁平、纖毛稀疏，產(chǎn)粘液細(xì)胞為其他分泌細(xì)胞（如Clara細(xì)胞）替代,Wanner A, Am J Med, 1979;67;477,氣道上皮及MCC組成,影響MCC清除功能的生理因素,Volsko TA. Respir Care, 2013;58(10):1669-78,氣道粘膜結(jié)構(gòu)（以中央氣道示例）,Ha EVS, Rogers DF. Pharmacology, 2016;97:84-

5、100,正常氣管平滑肌張力由膽堿能控制 -人類肺幾乎全部的傳出自主神經(jīng)纖維均起源于迷走神經(jīng)背核的 副交感神經(jīng)的分支 -迷走神經(jīng)的節(jié)后纖維走行至氣道平滑肌、粘膜下腺體、纖毛上皮 細(xì)胞（中心氣道） -節(jié)后纖維末梢釋放Ach，使平滑肌收縮、粘液分泌增加、纖毛擺 動(dòng)加速 交感神經(jīng)對(duì)小氣道功能有作用,氣道自主控制機(jī)制,人氣道分泌細(xì)胞的神經(jīng)支配,NANC：非腎上腺素能非膽堿能 SG：粘膜下腺體 * ： 1、 2激動(dòng)劑有相等的活性,Lundgren JD, Shelhamer JH. J Allergy Clin Immunol, 1990;85(2):399-417,一項(xiàng)基于普通人群的大規(guī)模研究顯示： 氣

6、道黏液高分泌發(fā)生率高達(dá)12%,氣道粘液高分泌（AMH）,中華結(jié)核和呼吸雜志.2011,4(34):243-245. Thorax 1990;45:579-585,氣道黏液高分泌( airway mucus hypersecretion, AMH) 是指在多種致病因素下，導(dǎo)致杯狀細(xì)胞肥大和增生所致的分泌高反應(yīng)現(xiàn)象，產(chǎn)生大量黏液 氣道黏液高分泌的主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰,上圖：粘液在健康氣道上皮上形成雙層，由表面活性物質(zhì)（虛線）分為凝膠和溶膠層。由杯狀細(xì)胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白在粘液上賦予粘彈性，這有助于吸入顆粒和刺激物的粘膜纖毛清除。粘液水化由鹽（以及水）通過上皮的通量調(diào)節(jié)。腺體也分泌水。從氣管支氣

7、管微血管滲出的血漿蛋白浸泡粘膜下層并有助于粘液的形成。上述過程處于神經(jīng)和調(diào)節(jié)介質(zhì)的控制之下。 下圖：氣道炎癥（哮喘，慢性阻塞性肺病COPD和可能的囊性纖維化CF）誘導(dǎo)與粘液分泌過多表型相關(guān)的變化，包括血漿滲出增加（在哮喘中比COPD或CF更顯著），杯狀細(xì)胞增生（通過從基底細(xì)胞分化），和相關(guān)增加的粘液的合成和分泌，和粘膜下腺肥大（伴隨增加的粘液產(chǎn)生），導(dǎo)致增加的腔粘液（和氣道阻塞）。,氣道粘液分泌和高分泌,Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.,2040%的哮喘患者存在慢性氣道黏液高分泌,研究選取了1991年-1993年歐盟社區(qū)呼吸道健

8、康調(diào)查中的856例哮喘患者的數(shù)據(jù),Roberto de Marco,et al. J Allergy Clin Immunol 2006;117:1249-56.,*咳嗽：包括氣道黏液高分泌和/或慢性咳嗽,主要內(nèi)容,伴氣道粘液高分泌的常見呼吸道疾病,Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.,Kasper DL(ed), et al. Harrisons Principles of Internal Medicine, 19th ed, McGraw Hill Education, New York, 2015;1673,哮喘的病理生理學(xué)

9、機(jī)制,兒童哮喘的AMH 粘液栓（MP）堵塞了小支氣管的大部分管腔，杯狀細(xì)胞（箭頭示）增多。E：上皮細(xì)胞,Rogers DF. Pediatr Pulmonol, 2003;36:178-188 Maxwell GM, J Asthma, 1985;22(3):131-7,粘液栓： 是哮喘兒童氣道病生特點(diǎn)之一 可見于小、大氣道 可見于重癥哮喘 可見于哮喘緩解期 尚可見于塑形支氣管炎（包括CF、變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病、TB及某些心臟病）,粘液栓（MP）：AMH的重要標(biāo)志,兒童哮喘粘液栓：典型X線表現(xiàn),粘液栓：逐漸演變?yōu)樾∪~不張及肺不張,Maxwell GM, J Asthma, 1985;22(3

10、):131-7,病毒感染與氣道高分泌,RSV主要感染有纖毛的呼吸道上皮細(xì)胞，導(dǎo)致大量細(xì)胞因子和趨化因子釋放，并激活和募集炎癥細(xì)胞，啟動(dòng)機(jī)體的天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，引起呼吸道水腫、黏液高分泌和血管通透性增高，從而導(dǎo)致氣道狹窄和通氣功能障礙。 RSV感染的病理特征為上皮細(xì)胞脫落、中性粒細(xì)胞性炎癥、黏液高分泌、氣道高反應(yīng)性。大氣道的黏液過度分泌可刺激集中分布的神經(jīng)受體，引起咳嗽、喘息。在細(xì)小氣道，黏液包裹破壞細(xì)胞碎片、纖維蛋白及炎癥細(xì)胞可形成黏液栓，阻塞氣道引起缺氧，進(jìn)而引起肺不張、呼吸窘迫等嚴(yán)重病變，出現(xiàn)呼吸困難、氣促、發(fā)紺等臨床表現(xiàn)。,楊康康,董琳,丁潔. Thl7及IL一17在呼吸道合胞病

11、毒感染氣道黏液高分泌的 作用研究進(jìn)展.國際呼吸雜志.2016年7月第36卷第14,感染,削弱呼吸道防御功能，呼吸道長居菌群發(fā)揮致病作用,上皮損傷,PETER K. JEFFERY. Remodeling in Asthma and Chronic Obstructive Lung Disease. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 164 2001,病毒感染引起AMH的內(nèi)因,PETER K. JEFFERY. Remodeling in Asthma and Chronic Obstructive Lu

12、ng Disease. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 164 2001,病毒感染引起AMH的外因,楊康康,董琳,丁潔. Thl7及IL-17在呼吸道合胞病毒感染氣道黏液高分泌的 作用研究進(jìn)展.國際呼吸雜志.2016年7月第36卷第14,RSV導(dǎo)致纖毛細(xì)胞的破壞,（A）培養(yǎng)物用胰蛋白酶處理144hpi，并進(jìn)行細(xì)胞離心涂片。 將載玻片染色-微管蛋白以顯現(xiàn)感染后留在培養(yǎng)物中的纖毛細(xì)胞。 （B）通過在總共1,500個(gè)細(xì)胞中計(jì)數(shù)-微管蛋白陽性細(xì)胞，測定RSV或模擬感染后（n = 3個(gè)供體）WD-PBEC培養(yǎng)物

13、中剩余的纖毛細(xì)胞的百分比。 值為平均值SEM。 * P 0.01。 （C）用頂端洗滌144hpi進(jìn)行細(xì)胞離心染色，并對(duì)-微管蛋白染色以顯現(xiàn)分離的纖毛細(xì)胞（箭頭）。,Rmi Villenave. et al. PNAS | March 27, 2012 | vol. 109 | no. 13 | 5040-5045,RSV誘導(dǎo)的粘液分泌增強(qiáng)和杯狀細(xì)胞增生/化生,Rmi Villenave. et al. PNAS | March 27, 2012 | vol. 109 | no. 13 | 5040-5045,（A）頂端洗滌的細(xì)胞離心144hpi。將載玻片染色以獲得MUC5AC，以顯現(xiàn)A2，BT

14、2a和模擬感染后的粘液分泌。 BT2感染 A2感染未感染的培養(yǎng)物在粘液分泌方面。 （放大倍數(shù)：10。） （B）培養(yǎng)物用4PFA（vol / vol）固定，并對(duì)MUC5AC（紅色）和RSV F蛋白（綠色）144hpi染色。在BT2a中比在A2感染的培養(yǎng)物中顯示更多數(shù)量的杯狀細(xì)胞，并且兩種感染的培養(yǎng)物比未感染的培養(yǎng)物具有明顯更高的杯狀細(xì)胞含量。 （放大率：60。） （C）每個(gè)條件的杯狀細(xì)胞增生的量化。值為平均值SEM，表示來自三個(gè)供體的每個(gè)條件的五個(gè)不同視野中的杯狀細(xì)胞覆蓋的面積。每個(gè)條件被歸一化為模擬感染的值。,鼻病毒（RhV）誘導(dǎo)AMH,在基線和感染后4天進(jìn)行支氣管活檢。活檢針對(duì)MUC5AC（

15、棕色）染色，并用蘇木精（藍(lán)色）復(fù)染色。比例尺為550mm。 代表性免疫組織化學(xué)圖像： 正常受試者的在1）基線和2）第4天 哮喘患者在3）基線和4）第4天,C.A. Hewson, et al. Eur Respir J 2010; 36: 14251435,黏蛋白是一種糖蛋白，是氣道黏液中的主要成分,此外MP感染增加人的肺A549上皮細(xì)胞黏蛋白表達(dá)，上述結(jié)果暗示氣道MP感染增加黏液表達(dá),有研究證實(shí)MP能使支氣管哮喘患者的體外培養(yǎng)的氣道上皮細(xì)胞表達(dá)MUC5AC基因和黏蛋白明顯增多；MP可激活TLR2受體（Toll樣受體2），誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞表達(dá)黏蛋白,臨床發(fā)現(xiàn)，RMPP患兒支氣管鏡下氣道內(nèi)粘液分

16、泌物明顯增多、壅塞，可能是高熱持續(xù)和造成支氣管閉塞的原因，若不及時(shí)清除，易導(dǎo)致肺不張、支氣管閉塞等后遺癥,支原體（MP）感染誘導(dǎo)AMH,Hong Wei Chu, et al. The Journal of Immunology, 2005, 174: 57135719,氣道粘液蛋白Alcian藍(lán)/高碘酸希夫染色的代表性顯微照片。與鹽水對(duì)照（A）相比，Mp感染（B）在感染后第3天增加氣道上皮粘蛋白（箭頭）。原始放大率，400,Hong Wei Chu, et al. The Journal of Immunology, 2005, 174: 57135719,支原體（MP）感染誘導(dǎo)AMH,在不

17、存在（A）或存在（B）Mp的情況下孵育48小時(shí)的A549細(xì)胞中的粘蛋白MUC5AC蛋白免疫染色的代表性顯微照片。原始放大率，400,Hong Wei Chu, et al. The Journal of Immunology, 2005, 174: 57135719,支原體（MP）感染誘導(dǎo)AMH,PA Sup以劑量依賴性方式增加MUC5AC蛋白生產(chǎn),銅綠假單胞菌（PA）感染誘導(dǎo)AMH,銅綠假單胞菌培養(yǎng)物上清液（PA Sup）對(duì)NCI-H292細(xì)胞中粘蛋白MUC5AC蛋白生產(chǎn)的影響,K. Kohri. et al. . Eur Respir J 2002; 20: 12631270,在NCI-H

18、292細(xì)胞中銅綠假單胞菌培養(yǎng)物上清液（PA Sup）和選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑對(duì)MUC5AC信使核糖核酸（mRNA）表達(dá)的影響,PA Sup上調(diào) MUC5AC信使核糖核酸（mRNA）表達(dá)，并且選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑（BIBX1522）抑制了MUC5AC信使核糖核酸（mRNA）表達(dá)上調(diào),K. Kohri. et al. . Eur Respir J 2002; 20: 12631270,PA CXR示右上肺薄霧狀陰影,兒童塑形支氣管炎：古老、罕見、相當(dāng)嚴(yán)重的AMH疾病,PB： 古老：首位描述本病的是古希臘的Galen （AD 131-200）：,Angelos

19、P, MacArthur CJ. Intern J Pediatr Otorhinolaryngolo Extra, 2010;5:66-69,兒童塑形支氣管炎：古老、罕見、相當(dāng)嚴(yán)重的AMH疾病,Brown A, et al. AJR, 1985;144:371-5,5歲，男?？?0天伴熱5天就診，有痰但均咽下。WBC 16.9 109/L，EOS 0 ; CXR 左肺不張。2次纖支鏡：左主支氣管及多個(gè)小支氣管內(nèi)黃褐色管型及碎片。痰培養(yǎng)：HI,左圖 A：CXR, 左肺完全不張 B：纖支鏡左肺吸出的圓柱狀管型 C：橫切面示管型呈薄層結(jié)構(gòu) D：支氣管造影：顯著的左全肺柱狀支氣管擴(kuò)張,兒童復(fù)發(fā)性及慢

20、性支氣管炎：常伴AMH,兒童復(fù)發(fā)性/慢性支氣管炎： 1、反復(fù)/慢性支氣管炎氣道上皮受損嚴(yán)重，氣道的浸潤及炎癥以L* 2、上皮細(xì)胞損傷程度與上皮表面及粘膜下的水腫及炎癥有關(guān) 3、炎癥、水腫伴有MCC功能削弱及AMH,Gaillard D, et al. AJRCCM, 1994;150:810-7,主要內(nèi)容,Lundgren JD, Shelhamer JH. J Allergy Clin Immunol, 1990;85(2):399-417,AMH基本機(jī)制,CMH是多種慢性氣道炎癥性疾病的重要病理生理特征之一，涉及到炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等病理生理反應(yīng)1， CMH一般的發(fā)生機(jī)制為2：,文富強(qiáng).

21、中華結(jié)核和呼吸雜志. 2015;38(10):1-7. 文富強(qiáng), 申永春.中華結(jié)核和呼吸雜志.2011;34(4):243-245.,CMH發(fā)生機(jī)制,CMH的發(fā)生尚與基因有關(guān),Dijkstra AE, et al. PLoS One. 2014;9(4):e91621.,一項(xiàng)納入多項(xiàng)高加索人群隊(duì)列研究的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）顯示：位于3號(hào)染色體SATB1基因與CMH存在強(qiáng)烈相關(guān)性,STAB1基因表達(dá),rs6577641， P=4.2510-6, OR=1.17,SATB1是一種在T細(xì)胞的分化和激活中調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)起關(guān)鍵作用的核內(nèi)蛋白，是免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵參與者,氣道粘液高分泌特征,Dun

22、can F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.,氣道結(jié)構(gòu)比較,黏液組成比較,N Engl J Med. 2010 Dec 2;363(23):2233-47.,不同疾病時(shí)的AMH比較,郭亞麗. 臨床內(nèi)科雜志. 2013;30(4):230-2. 孫永昌. 中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志. 2014;13(4):325-9.,哮喘：存在AMH的類型,A：哮喘病人肺內(nèi)支氣管分泌的黏液（箭頭所示） B：在哮喘病人的支氣管橫斷面可見管腔內(nèi)的杯狀細(xì)胞（箭頭）持續(xù)分泌的黏液栓（M），此點(diǎn)與COPD不同 C：COPD患者的肺內(nèi)支氣管分泌的膿性黏液栓（M） D：肺囊性纖維

23、化的病人黏液阻塞了細(xì)支氣管 E：上皮,不同氣道疾病時(shí)的AMH,Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.,不同氣道疾病時(shí)氣道粘液分泌,43,* P0.01，與對(duì)照組比較 E：支氣管上皮；M：粘液；AM：粘液面積；AB：支氣管面積；MOR： AM / AB,對(duì)照組 肺氣腫 慢性支氣管炎 慢性哮喘 急性重癥哮喘 n=4 n=7 n=6 n=5 n=3,Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.,哮喘時(shí)氣道炎癥主要由嗜酸粒細(xì)胞和Th2淋巴細(xì)胞引起 細(xì)胞腔粘液（luminal mucus）增

24、多 MUC5AC和MUC5B粘蛋白含量增加，MUC2粘蛋白較少 上皮受損導(dǎo)致纖毛細(xì)胞脫落，杯狀細(xì)胞明顯增生，粘膜下腺體肥厚，但黏液/漿液細(xì)胞比例無明顯增加，并有血漿滲出,Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.,哮喘時(shí)氣道粘液高分泌機(jī)制,哮喘與COPD相關(guān)AMH的特點(diǎn)比較,Rogers DF, Expert Opin Investig Drugs, 2002;11(1):15-35,Bruce K. et al. Chest,2014,146(2):496-507,氣道高分泌和分泌性氣道高反應(yīng)的異同,Henke MO, Ratjen F

25、. Paediatr Respir Rev, 2007;8:24-29,強(qiáng)粘性痰、粘液滯留與反復(fù)感染間的惡性循環(huán),CMH與支擴(kuò)患者氣道炎癥及損傷程度密切相關(guān),一項(xiàng)納入63例支擴(kuò)及16例健康人群的病例對(duì)照研究顯示：痰液顏色深淺與支擴(kuò)患者的肺部炎癥及肺損傷嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，已成為支擴(kuò)肺部炎癥和肺損傷的預(yù)測因子； 氣道黏液高分泌已成為嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的因素之一,Goeminne PC, et al. Respirology. 2014;19(2):203-10.,布羅迪改良評(píng)分（Modified Brody score）是一種用來來評(píng)估支氣管擴(kuò)張，黏液栓，支氣管周圍增厚，軟組織異常，以及馬賽克灌

26、注的量表,黏液狀（M）,黏稠狀（MP）,膿狀（P）,布羅迪改良評(píng)分,氣道黏液高分泌,Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.,AMH：病理后果,CASA-Q評(píng)分越低CMH越嚴(yán)重,目前關(guān)于CMH的評(píng)估工具有限，美國Crawford等設(shè)計(jì)了一種基于咳嗽、咳痰評(píng)估問卷（CASA-Q）1 CASA-Q問卷包含咳嗽癥狀及影響、咳痰癥狀及影響等4個(gè)方面的內(nèi)容，CASA-Q評(píng)分越低，氣道黏液高分泌越嚴(yán)重2,文富強(qiáng). 中華結(jié)核和呼吸雜志. 2015;38(10):1-7. Crawford B, et al. Respir Med. 2008 Nov;

27、102(11):1545-55.,CASA-Q問卷內(nèi)容：,文富強(qiáng). 中華結(jié)核和呼吸雜志. 2015;38(10):1-7.,目前仍缺乏直接定量評(píng)估慢性氣道炎癥性疾病患者CMH的方法,CMH 評(píng)估,直接觀察氣道內(nèi)CMH則需要侵入性檢查手段，臨床上受到諸多限制,咳嗽的嚴(yán)重程度、痰量及痰液性質(zhì)是判斷及評(píng)估氣道黏液高分泌的指標(biāo)，這些指標(biāo)在氣道疾病的穩(wěn)定期和急性加重期有所不同,目前仍缺乏定量評(píng)估AMH的方法,主要內(nèi)容,一般觀點(diǎn)，GCS可抑制氣道小血管的血漿滲出、抑制杯狀細(xì)胞增生及MUC基因表達(dá) 但-,氣道粘液高分泌的治療選擇,Henke MO, Ratjen F. Paediatr Respir Rev, 2007;8:24-29,調(diào)節(jié)氣道高分泌藥物的作用點(diǎn),文富強(qiáng). 中華結(jié)核和呼吸雜志. 2015;38(10):1-7.,注：標(biāo)紅藥物為不同祛痰劑的代表藥物,國內(nèi)外關(guān)于祛痰藥物治療匯總,