1、b型尿鈉肽（b-type natriuretic peptide ）（bnp）,鈉利尿肽家族的發(fā)現(xiàn),1981年de bold等給大鼠注射正常心房肌勻漿可引起利鈉利尿的研究工作導致了心房利鈉肽(atril natriuretic peptide 簡寫anp）的發(fā)現(xiàn)。 此后，相繼發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)和生物學特性相似的其他肽類，按英文字母次序命名為bnp、cnp和dnp，統(tǒng)稱為鈉利尿肽家族 。,bnp的發(fā)現(xiàn),腦鈉素（brain natriuretic peptide 簡寫bnp）最早由日本學者matruo在1988年從豬腦中首先分離出，故命名腦鈉素。 后來發(fā)現(xiàn)人腦、脊髓和心肺組織均可分泌bnp，但左心室是主要

2、分泌場所，是利尿利鈉系統(tǒng)的一種內(nèi)源性血管活性肽，故又稱為b型利鈉肽。 在bnp剛發(fā)現(xiàn)的2年內(nèi)就有實驗證明hf時血漿bnp濃度升高，重度hf時bnp升高更明顯，其是由于hf時心肌擴張而快速合成bnp釋放入血。,b型腦鈉肽（b-type natriuretic peptide，bnp）,心室肌細胞分泌 32個氨基酸組成的多肽 心室容量、壓力負荷增加 室壁張力的改變 bnp分泌 升高與許多疾?。ㄐ难?、非心血管）相關(guān) 鈉尿肽受體：a、b型參與其生物活性作用 c型參與其體內(nèi)清除,bnp 和nt-probnp,prepro- bnp(134 aa),pro- bnp (108 aa),信號肽 (26 a

3、a),bnp 77-108,nt-probnp 1-76,無活性,有活性 (32 aa),心肌細胞,血漿,裂解,77,108,bnpnt-probnp,nt- probnp 無生理活性 血液半衰期較長(120min) 血漿和血清穩(wěn)定性好 清除：腎臟 腎病病人水平相對高 bnp的1-10倍,bnp 有生理作用 血液半衰期短(22min) 血漿和血清穩(wěn)定性差 清除：c受體、少數(shù)腎臟及中性內(nèi)切酶 受腎功能影響小,bnp的生理作用,抑制腎素血管緊張素醛固酮的分泌， 提高腎小球濾過率，利鈉、利尿 舒張血管平滑肌、擴張動靜脈 降低血壓、心臟前 負荷 抑制心肌纖維化、血管平滑肌增生、抗冠脈痙攣 阻斷交感神經(jīng)

4、系統(tǒng) 、抑制腎上腺皮質(zhì)激素的釋放 抑制纖溶酶原激活物抑制物（pai） 抗血栓形成,心血管系統(tǒng)保護作用,影響bnp的因素生理因素,性別：女性突出 年齡：隨年齡增長而增長 種族：美國黑人相對于白人有更大的差異性 肥胖、bmi：肥胖患者bnp水平低 活動：bnp濃度上升 藥物因素：受體阻滯劑、利尿劑、acei等,影響bnp的因素病理因素,心血管疾病,心力衰竭 心肌缺血 （心絞痛、acs） 高血壓、左室肥厚 房顫 心臟瓣膜病 心臟淀粉樣變性 限制性心肌病 肥厚性心肌病,哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺動脈高壓、osas 肺栓塞 腎功能不全 感染、敗血癥 貧血 蛛網(wǎng)膜下腔出血 肝硬化,非心血管疾病,（一）bn

5、p和心力衰竭,可用于: 幫助心力衰竭的診斷，鑒別呼吸困難 2001年fda批準，特異性99%，敏感性92% bnp100 pg/ml時，診斷心衰的陰性預(yù)測值97.7% 評估疾病的嚴重程度 指導治療、評估療效 用于危險分層、判斷預(yù)后,european heart jounal,2008, 29:2388-2442 esc guidelines of acute and chronic hf 2008,clinical examination, ecg, chest x-ray echocardiography,natriuretic peptides,bnp100pg/ml nt-probnp4

6、00pg/ml,bnp400pg/ml nt-probnp2000pg/ml,bnp 100-400pg/ml nt-probnp 400-2000pg/ml,chronic hf unlikely,uncertain diagnosis,chronic hf likely,診斷,all,55-64,65-74,75+,age,all non-chf,non-chf male,non-chf female,bnp levels in non-chf patients,bnp (pg/ml),0,50,100,(n=478),adhf中的bnp水平分布,(pg/ml),在初期評估中，77,467

7、例患者中有 48,629 例 (63%)作了bnp評估. 在adhere項目中僅 3.3%的患者 初始 bnp水平 100 pg/ml,fonarow et al, jacc 2007 in press,bnp levels and nyha class of hf,nyha classbnp level (pg/ml) i244 + 286 ii389 + 374 iii640 + 447 iv817 + 435,bnp：評估心衰嚴重程度,wieczorek sj, et al. j. am heart j, 2oo2,144(5):834-839,因為bnp水平與心臟舒張末期壓力和左室張力

8、的增高程度有良好的相關(guān)性，而舒張末期壓力與呼吸困難有良好的相關(guān)性，所以就不奇怪bnp與nyha分級有良好的相關(guān)性 .,根據(jù)出院前 bnp水平作出的kaplan-meier曲線顯示累積死亡率和再入院率,bnp 250 pg/ml after “normal” treatment,bnp 250 pg/ml,bnp 250 pg/ml after “intensive” treatment,tarone-wares test 0.001.,17,bnp在急性充血性心力衰竭 住院治療和結(jié)果評價,0,500,1000,1500,2000,2500,admission follow-up,(pg/ml)

9、,n=22endpoints:13 deaths 9 re-admissions (30d),n=50no endpoints,bnp +233 pg/ml,bnp -215 pg/ml,cheng,maisel. jacc 2001;37:386-91,0,2,4,6,8,10,bnp 80 pg/ml (n=1251),bnp 80 pg/ml (n=1274),percent of patients (%),death,30 days,p0.005 for each comparison,braunwald. n engl j med. 2001. vol 345, no. 14.,bn

10、p to risk stratify patients withacute coronary syndromes,10 months,chf,mi,death,chf,mi,0,4,8,12,16,q1,q2,q3,q4,st elevation non-st elevation unstable angina myocardial infarction myocardial infarction,n= 825 565 1133,10-month mortality (%),p0.001,2525 patients with acs in timi-16 (orofiban vs placeb

11、o) bnp level at average 40 hours. braunwald. n engl j med. 2001;345(14).,bnp level (pg/ml) 5-44 44-81 82-138 139-1456,bnp to risk stratify patients withacute coronary syndromes,24小時治療期間 bnp 和paw*水平的變化,msaisel, a. et al. j cardiac failure, vol. 7, no. 1, 2001,*pulmonary artery wedge.,bnp：舒張性心力衰竭,本身不能

12、鑒別收縮性及舒張性心力衰竭 需結(jié)合心超，排除收縮性心力衰竭 bnp62ng/l時,敏感性85%,特異性83%, 準確性84% （lubien e, et al. circulation, 2002, 105: 595-601）,（1）cheng等發(fā)現(xiàn)患者出院前bnp950pg/ml其出院后 30天的死亡率和再住院率很高，陰性預(yù)測值高達90%。 （2）logeart等發(fā)現(xiàn)bnp與出院后6個月的死亡率及 再住院率相關(guān) bnp 700pg/ml 93%,cheng v, et al. j am coll cardiol 2002;37:38691. logeart d, et al. j am co

13、ll cardiol 2004;43:63541.,bnp：判斷預(yù)后（短期）,bnp：指導治療、評估預(yù)后,stars-bnp研究(2007,法國） 目的： 觀察bnp指導下的治療能否改善預(yù)后 方法： 入選220例nyha ii-iii級的chf患者,基于指南治療 以bnp100pg/ml為目標分為bnp指導組及癥狀指導組 終點：chf相關(guān)的再住院率及死亡率 結(jié)果：平均隨訪15個月，bnp指導組的終點事件明顯 少于癥狀指導組（24%vs. 52%,p0.001） 結(jié)論：bnp能指導chf治療、改善預(yù)后,patrick jourdain,et al.j am coll cardiol, 2007;

14、49:1733-1739,bnp和心力衰竭的治療,作用： 擴張動、靜脈、冠脈，降低心臟前后負荷， 增加心輸出量 增加腎小球濾過率和濾過分數(shù)，抑制raas系統(tǒng)， 促進利鈉利尿 不影響心肌收縮力，不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)， 不增加心率，不引起心律失常,2001年8月美國fda批準基因重組人bnp（neseritide， 奈西立肽，新活素）上市，治療急性失代償性充血性心力衰竭,新活素tm的處方資料,通用名 基因重組人腦鈉肽(rhbnp) 商品名 新活素tm 結(jié)構(gòu)及分子式,腦鈉肽是人體分泌的一種內(nèi)源性利鈉肽，它是在各種病理因素誘導下發(fā) 生心功能受損時，人體產(chǎn)生的一種代償性心臟保護因子。 新活素tm與內(nèi)源性人

15、腦利鈉肽具有相同的氨基酸排序和立體結(jié)構(gòu)。,藥代動力學,起效時間 2-15min 最大藥效時間 30min t1/2 18min 代謝/排泄途徑 c型受體分解失活(血管內(nèi)皮細胞) 中性肽鏈內(nèi)切酶 腎臟過濾清除(2%),適應(yīng)癥,急、慢性失代償性心力衰竭 急性冠脈綜合征（acs） 心臟導管手術(shù) 心胸外科手術(shù) 血漿腦利鈉肽濃度升高的其他疾病,不良反應(yīng),奈西利肽不良反應(yīng)有：劑量相關(guān)性低血壓，室性心動過速速，心絞痛（胸痛），心搏徐緩，頭痛，腹痛，背痛，失眠，頭暈，焦慮，惡心，嘔吐。 對本品制劑中各種成分過敏的病人禁用，不應(yīng)用于心源性休克病人或收縮壓低于90mm hg病人的初始治療，盡量避免用于可能或懷疑有

16、心臟低充盈壓者。,bnp和心力衰竭的治療,vmac研究： bnp287:1531,during 3-hr placebo period placebon = 62 iv ntgn = 60 nesiritiden = 124 after 3-hr period iv ntgn = 92 nesiritiden = 154,*p0.05 vs placebo p0.05 vs iv ntg,pcwp placebo,pcwp iv ntg,pcwp nesiritide,end of placebo-controlled period,time on study drug (hr),0,0.25

17、,0.5,1,2,3,6,9,12,24,36,48,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,*,*,change from baseline in pcwp (mm hg),vmac: dyspnea improvement,*added to standard care publication committee for the vmac investigators. jama. 2002;287:1531,dyspnea at 3 hr,proportion of subjects (%),nitroglycerin* (n = 143),nesiritide* (n = 204),pl

18、acebo* (n = 142),40,30,20,10,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,p=0.191,p=0.034,markedly better,moderately better,minimally better,no change,minimallymarkedly worse,（二）bnp和急性心肌梗死,（1）雙峰： 第1峰心梗后第(16.40.7)h bnp(31958)pg/ml 第2峰心梗后第5天 bnp(27766)pg/ml （2）單峰：心梗后第(16.40.7)h,bnp變化形式,形成機制,心肌缺血 早期心室功能不全,大面積心室重構(gòu)

19、急性心梗后心功能不全,（二）bnp和急性心肌梗死,反映心肌缺血程度、左室功能受損程度（正相關(guān)） 預(yù)測ami后左室重構(gòu)情況（正相關(guān)） 評估早期再灌注療效 (再灌注治療,bnp低） 用于ami的危險分層，預(yù)測ami預(yù)后,bnp：預(yù)測acs遠期預(yù)后,美國morrow 等人研究acs患者隨訪bnp的預(yù)測價值 1999-2003年 、大規(guī)模多中心前瞻性研究（4497例） 主要終點：2年內(nèi)全因死亡或新發(fā)充血性心力衰竭 結(jié)果： (1). 死亡230例，新發(fā)chf163例 (2). bnp升高(80ng/l)與死亡或新發(fā)chf相關(guān) (3). 4個月時新發(fā)bnp升高，死亡和新發(fā)chf風險升高 (4). 進入試驗

20、時bnp水平升高而4個月時bnp低于80ng/l, 僅有中度風險升高的趨勢,morrow d.a, et al.jama. 2005 dec 14;294(22):2866-71.,bnp和短暫性心肌缺血,穩(wěn)定性心絞痛： 心肌缺血,bnp升高,短暫的左室功能不全 心室壁壓力增高,不穩(wěn)定心絞痛：急性期炎癥反應(yīng)有關(guān),具有較高的基礎(chǔ)bnp水平的冠心病病人 易出現(xiàn)發(fā)作性心肌缺血 短暫性心肌缺血前后bnp升高的幅度在一定程度上 能反映心肌缺血的嚴重性,以往研究發(fā)現(xiàn),bnp和短暫性心肌缺血,bnp和其他心血管疾病,（1）高血壓、左室肥厚 高血壓患者bnp升高 bnp升高與心肌肥厚程度、相對室壁厚度指數(shù) 相

21、關(guān)，與高血壓程度無關(guān),（2）心臟瓣膜病 bnp與二狹、主狹 與靜息射血分數(shù)、峰值壓力、瓣口面積 及瓣膜流速呈負相關(guān) 與瓣膜阻力及室壁運動指數(shù)呈正相關(guān) 預(yù)測生存率,bnp和其他心血管疾病,（3）房顫 房顫與bnp升高有直接關(guān)系 孤立性房顫患者bnp水平比竇性節(jié)律者高 bnp水平反映房顫患者左室功能失調(diào)及左房增大程度 bnp預(yù)示老年非瓣膜病房顫患者血栓栓塞的危險性,（4）肥厚性心肌病 無明確心衰的肥厚性心肌病患者，血漿bnp水平就有所升高， 其升高與初始的心室重構(gòu)有關(guān),bnp和其他心血管疾病,（5）限制性心肌病(rcm)&縮窄性心包炎(cp) 有相似臨床表現(xiàn)的rcm患者比cp患者的bnp水平高 （

22、825.8172.2 pg/ml vs 12852.7pg/ml, p0.001）,leya fs, et al. j am coll cardiol, 2005,45(11):1900-2,bnp和其他心血管疾病,（7）心臟淀粉樣變性 bnp升高： 心臟舒張功能障礙 淀粉沉積引起心肌壞死 bnp是心臟淀粉樣變性預(yù)后的預(yù)測因子,約60%的糖尿病患者有糖尿病心肌病，早期多為無臨床表現(xiàn)的心室舒張功能不全 bnp在單純舒張功能不全早期已升高，并隨病變加重而升高 （早期診斷的敏感指標）,（6）糖尿病心肌病,bnp和肺部疾病,bnp200 pg/ml，診斷ards的特異性為91 bnp1200 pg/ml，bnp診斷急性肺水腫的特異性為92,copd、肺心病,bnp升高機制：(1)肺動脈高壓引起右心室負荷增加 (2)缺氧 (3)血漿內(nèi)皮素水平增高 bnp水平與右心壓力、肺動脈壓力呈正相關(guān),肺栓塞,預(yù)測急性肺栓塞發(fā)生右心衰有一定價值 反映慢性肺栓塞嚴重程度 bnp不能單獨用