1、第五章 三胚層-器官發(fā)生,脊椎動(dòng)物三胚層形成的部分器官,一、外胚層與中樞神經(jīng)系統(tǒng),（一）中樞系統(tǒng)的形成 神經(jīng)管(neural tube)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原基，其形成稱為neurulation。其方式分primary neurulation和secondary neurulation兩種。 1. Primary neurulation: 由外胚層細(xì)胞增殖、內(nèi)陷并最終離開外胚層表面而形成中空的神經(jīng)管。絕大多數(shù)脊椎動(dòng)物前部神經(jīng)管的形成采用此種方式。,外胚層細(xì)胞的命運(yùn)：背部中線區(qū)的細(xì)胞將形成腦和脊髓；中線區(qū)外側(cè)的細(xì)胞將生成皮膚；上述二者相交處的細(xì)胞為神經(jīng)嵴細(xì)胞(neural crest)，它們將遷移各

2、處形成外周神經(jīng)元、色素細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等。,神經(jīng)管形成的起始：來自背部中胚層的信號(hào)誘導(dǎo)預(yù)置神經(jīng)板邊緣的細(xì)胞的背側(cè)收縮，而預(yù)置的表皮細(xì)胞向中線移動(dòng)，使表皮與神經(jīng)板交接處凸起形成神經(jīng)褶。,Primary neurulation的過程,神經(jīng)管形成的掃描電鏡圖,人類胚胎的神經(jīng)管閉合缺陷癥 不同區(qū)域的神經(jīng)管的封口時(shí)間不同。第二區(qū)封口失敗，胚胎的前腦不發(fā)育，即致死性的無腦癥；第5區(qū)不封口導(dǎo)致脊柱裂口癥。 Sonic hedgehog,Pax3, openbrain等基因是神經(jīng)管閉合所必需的。孕婦服用葉酸和適量的膽固醇可降低胎兒神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。,2. Secondary Neurulation,特點(diǎn)：神

3、經(jīng)管由胚胎內(nèi)細(xì)胞組成的實(shí)心索中空而成。 鳥類、哺乳類、兩棲類動(dòng)物胚胎的后部神經(jīng)管及魚類胚胎的全部神經(jīng)管的形成采取此種方式。,3.腦的分區(qū),后腦的分區(qū) 脊椎動(dòng)物后腦一般都再分出多個(gè)菱腦原節(jié)(rhom-bomeres),每個(gè)菱腦原節(jié)是一個(gè)發(fā)育單位，節(jié)內(nèi)的細(xì)胞可交換，而節(jié)間不能交換。 后腦產(chǎn)生控制面部和頸部的神經(jīng)，其產(chǎn)生的神經(jīng)嵴細(xì)胞分化出周邊神經(jīng)和面部骨骼和結(jié)締組織。,神經(jīng)嵴細(xì)胞 發(fā)生部位: 神經(jīng)管閉合處的神經(jīng)管細(xì)胞和與神經(jīng)管相接的外表層細(xì)胞，它們間質(zhì)細(xì)胞化而成為神經(jīng)嵴細(xì)胞。 特點(diǎn): 具有遷移性。 分化命運(yùn)：因發(fā)生的部位和遷移目的地不同而不同?？煞只癁楦杏X、交感及副交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞；腎

4、上腺髓質(zhì)細(xì)胞；表皮中的色素細(xì)胞；頭骨軟骨和結(jié)締組織等。,軀干神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移 Dorsolateral migration pathway:由背部向側(cè)翼、再向腹部的遷移，位于表皮與體節(jié)之間，分化為色素細(xì)胞。 Ventral migration pathway: 進(jìn)入體節(jié)的的遷移，有的在體節(jié)中形成背根神經(jīng)節(jié)，有的穿越體節(jié)的前半?yún)^(qū)分化為交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞。 遷移機(jī)制：即將遷移前表達(dá)Slug蛋白,用反義寡核苷酸抑制Slug mRNA導(dǎo)致其不遷移；E-和N-cadherin在遷移前表達(dá)，在遷移時(shí)停止表達(dá)。,其它組織對(duì)神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移的影響 體節(jié)細(xì)胞的影響: 不同AP部位的神經(jīng)嵴細(xì)胞都只能從體節(jié)的前

5、半部遷移，即使將體節(jié)做180o旋轉(zhuǎn)也如此。其原因可能是后半部表達(dá)跨膜蛋白Eph成員，而神經(jīng)嵴細(xì)胞表達(dá)其配體，二者的互作產(chǎn)生排斥。 神經(jīng)管和脊索的影響: 均抑制神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移。如果神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移前將神經(jīng)管沿DV軸轉(zhuǎn)180o,則神經(jīng)嵴細(xì)胞向胚胎背部方向遷移。,頭部和胸部神經(jīng)嵴細(xì)胞 頭部神經(jīng)嵴細(xì)胞:向背側(cè)方向移動(dòng)，分化為面部軟骨、骨、頭部神經(jīng)元膠質(zhì)細(xì)胞、肌肉等。 心神經(jīng)嵴(cardiac neural crest) :部分后腦后部的神經(jīng)嵴細(xì)胞產(chǎn)生主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和產(chǎn)生主動(dòng)脈與肺動(dòng)脈之間的隔膜.,Waadenburg 綜合征,PAX3與WS1和WS3： PAX3基因是PAX家族成員之一，主要特征是含有

6、配對(duì)域(paired domain)和一個(gè)高度保守的能與DNA結(jié)合的氨基酸結(jié)構(gòu)域，PAX3是一種轉(zhuǎn)錄因子，在小鼠的神經(jīng)管、發(fā)育的腦組織、神經(jīng)脊及其衍生物中均有表達(dá)，是神經(jīng)管閉合所必需的。主要功能是通過控制靶基因從而調(diào)控胚胎的生長發(fā)育，在骨骼肌肉的形成過程中發(fā)揮重要作用。Tassabehji等最早報(bào)道WS1患者PAX3基因突變，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)90% 的WS1和50% WS3可檢測(cè)到PAX3基因突變。,MITF、SNAI2與WS2： 人類MITF基因編碼的MITF是一種螺旋一環(huán)一螺旋堿性亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子，這些蛋白質(zhì)通過HLHZip結(jié)構(gòu)域形成同源或異源的二聚體后以其基本的DNA結(jié)合域與DNA結(jié)

7、合參與調(diào)控多種生長發(fā)育過程，尤其是色素細(xì)胞的存活、增殖和分化。色素細(xì)胞缺陷可以引起色素分布異常，耳蝸血管紋的色素細(xì)胞缺失可引起耳聾。 WS2患者M(jìn)ITF基因突變最早是Tassabehji研究報(bào)道的 。隨后大量的研究發(fā)現(xiàn)許多WS2家系有MITF基因突變，據(jù)推測(cè)大約有15-20% 的WS2患者有MITF基因突變。 SNAI2(SLUG)是一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子，遷徙的神經(jīng)脊細(xì)胞可表達(dá)。最新研究揭示小鼠slug基因雜合突變可引起小鼠出現(xiàn)額頂及腹部毛發(fā)變白的改變，提示人類SNAI2(sLuG)可能參與WS的形成，Martin等檢測(cè)38個(gè)無MITF 突變的WS2，其中2個(gè)WS2表現(xiàn)SNAI2(SLUG)的雜合

8、缺失，進(jìn)一步試驗(yàn)表明MITF可與SNAI2(sLuG)的啟動(dòng)子E盒相作用而調(diào)節(jié)色素細(xì)胞的生長發(fā)育。,EDN3、EDNRB、SOX10與WS4： EDN3定位于20q13.2-q13.3區(qū)間，據(jù)推測(cè)其能有效促進(jìn)胚胎組織色素細(xì)胞的有絲分裂，并可改變其分化過程，使其具有膠質(zhì)細(xì)胞一色素細(xì)胞雙向分化潛能。EDN3的受體基因EDNRB定位于13q22，其編碼EDN3受體蛋白的配體。研究發(fā)現(xiàn)部分WS4患者有EDN3和EDNRB突變。 SOX10是DNA 結(jié)合蛋白中具有高活動(dòng)組分(high mobility group，HMG)超家族成員之一，在胚胎神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育中最先表達(dá)并促進(jìn)外周神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。自Pinga

9、ult等在一個(gè)WS4檢測(cè)到SOXl0突變以來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種SOXl0突變與WS4有關(guān)。WS4為常染色體隱性遺傳且多為散發(fā)病例。,(二)表皮及其衍生物的發(fā)育 1 表皮細(xì)胞的起源 胎皮和基底層 基底層-棘層-顆粒層 -過渡型細(xì)胞-角質(zhì)層,大皰型表皮松懈癥,膠原蛋白7,家族性良性慢性天皰瘡,ATP2C1,ATP2C1編碼的蛋白質(zhì)（ hspcA1 ）是一種存在于高爾基體內(nèi)的新型鈣泵ATP酶，在角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)高度表達(dá)。鈣泵在調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞之間的黏附作用還不明確，但由于基因突變?cè)斐傻募?xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的改變可能會(huì)導(dǎo)致蛋白水解或鈣粘連蛋白構(gòu)象改變，使它們出現(xiàn)不正常分布，進(jìn)而導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞分離。 ATP2C1突變將導(dǎo)致hspcA1功能障礙，因此hspcA1功能的正常行使對(duì)于維持表皮結(jié)構(gòu)的完整性起著重要作用。,2 皮膚衍生物,念珠狀發(fā),hHB6(人毛發(fā)堿性角蛋白6) 。目前已知毛細(xì)胞角蛋白定位于I型角蛋白簇17q12.21或型角蛋白簇12q13上。致病突變發(fā)生在對(duì)正常纖絲裝配關(guān)鍵的區(qū)段。,二、中胚層神經(jīng)胚期中胚層分為5個(gè)區(qū)1 位于胚胎背面中央的脊索中胚層脊索2 背部體臂中胚層體節(jié)和神經(jīng)管兩側(cè)