1、1,關(guān)于乳腺癌內(nèi)分泌治療的幾個問題,2,內(nèi) 容,激素受體陽性乳腺癌的定義及特點 內(nèi)分泌治療的方式和藥物分類 絕經(jīng)的定義 早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展,3,激素受體陽性乳腺癌的定義,er（） pr（） er（） pr（） er（） pr（）,2010年asco/cap乳腺癌激素受體ihc檢測指南 1、至少1%的腫瘤細(xì)胞核被免疫組化測定為陽性時，er和pr應(yīng)被認(rèn)為陽性。 2、大規(guī)模研究表明，hr水平在腫瘤細(xì)胞低水平表達(dá)（1%）時即與臨床療效顯著相關(guān)。,4,流行病學(xué)-中國比例略低,100% 乳腺癌患者,絕經(jīng)前 60%,絕經(jīng)

2、后 40%,er 50%,er+ 50%,er 40%,er+ 60%,晚期: 19%,早期: 81%,流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國婦女發(fā)病的高峰年齡較美國提前10年，為4049歲， 3039歲年齡組乳腺癌所占比例超過20,王怡、徐光煒，乳腺癌的二級預(yù)防。中國慢性病預(yù)防與控制。1994；2（2）：8486,5,病理特征,起源于乳腺導(dǎo)管上皮（luminal cells） 細(xì)胞分化好，腫瘤分級低，預(yù)后好,6,臨床特征-發(fā)病年齡大、預(yù)后好,高峰年齡-71歲 預(yù)后好，腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險低,jnci 2006;98:948-951,7,臨床特征-術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移晚,術(shù)后無病生存期長 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移發(fā)生晚，骨轉(zhuǎn)移相對較

3、多,8,內(nèi) 容,激素受體陽性乳腺癌的定義及特點 內(nèi)分泌治療的方式和藥物分類 絕經(jīng)的定義 早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展,9,乳腺癌內(nèi)分泌治療方式,目的：降低或消除體內(nèi)雌激素水平，抑制乳腺癌細(xì)胞的生長繁殖 原理：內(nèi)分泌治療可以抑制激素依賴細(xì)胞，使腫瘤消退 治療手段： 手術(shù)治療 放射去勢 內(nèi)分泌藥物治療,不可逆,可逆的,不可逆,10,內(nèi)分泌治療藥物的分類,抗雌激素藥物：三苯氧胺、托瑞米芬 芳香化酶抑制劑：來曲唑、阿那曲唑、依西美坦 促性腺激素釋放激素類似物：亮丙瑞林、戈舍瑞林 雌激素受體下調(diào)劑：氟維司群 孕激素類：甲羥孕酮

4、、甲地孕酮,11,內(nèi)分泌治療藥物的分類,acth,12,內(nèi) 容,激素受體陽性乳腺癌的定義及特點 內(nèi)分泌治療的方式和藥物分類 絕經(jīng)的定義 早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展,13,絕經(jīng)的定義（nccn）,絕經(jīng)通常是生理性月經(jīng)永久性終止，或是乳腺癌治療引起的卵巢合成雌激素的功能永久性喪失。絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)如下： 雙側(cè)卵巢切除術(shù)后； 年齡60歲； 年齡60歲，且在沒有化療和服用三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治療的情況下停經(jīng)1年以上，同時血fsh（卵泡刺激素）及雌二醇水平符合絕經(jīng)后的范圍；而正在服用三苯氧胺、托瑞米芬，年齡60歲的停經(jīng)患

5、者，必須連續(xù)檢測血fsh及雌二醇水平符合絕經(jīng)后的范圍。,全國性婦女絕經(jīng)年齡的調(diào)查結(jié)果對比,我國婦女自然絕經(jīng)的判定,60歲（沒有異議） 55歲且閉經(jīng)至少12個月（基本可行） 50歲、閉經(jīng)超過12個月，測定雌二醇(e2)、促卵泡激素(fsh)水平絕經(jīng)后水平更可信。 4550歲，自然閉經(jīng)超過12個月，需要全面評估，排除其他原因造成的閉經(jīng)，多次測定雌二醇(e2)、促卵泡激素(fsh)水平絕經(jīng)后水平更可信。,16,絕經(jīng)？ 停經(jīng)？,絕經(jīng)狀態(tài)判斷標(biāo)準(zhǔn)共識,絕經(jīng)的真正含義應(yīng)該是卵巢功能的衰竭，僅停經(jīng)的狀態(tài)并不足以說明患者已達(dá)絕經(jīng)狀態(tài)。 ,中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會 2012-3,對于輔助化療開始時未絕經(jīng)的患

6、者，化療中、后單純停經(jīng)并不是判斷絕經(jīng)狀態(tài)的可靠指標(biāo)，因為即使不能正常排卵或月經(jīng)來潮，但其卵巢功能仍可能未完全受損而會逐漸恢復(fù)。對于這類患者不應(yīng)直接給予ai治療。,永久性停經(jīng)（絕經(jīng)）判斷標(biāo)準(zhǔn)共識,中國絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶抑制劑臨床應(yīng)用共識. 2012年3月.,19,內(nèi) 容,激素受體陽性乳腺癌的定義及特點 內(nèi)分泌治療的方式和藥物分類 絕經(jīng)的定義 早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展,20,st gallen共識乳腺癌亞型相應(yīng)輔助治療,輔助內(nèi)分泌治療,輔助赫賽汀治療,部 分 患 者 需 要 化 療,

7、21,早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療,他莫昔芬 (tamoxifen),芳香化酶抑制劑 (aromatase inhibitors),* 無論是否化療、年齡、絕經(jīng)狀況或淋巴結(jié)狀況,22,絕經(jīng)前乳腺癌：三苯氧胺是金標(biāo)準(zhǔn),三苯氧胺降低腫瘤復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險的治療利益已確立1-2,1. ebctcg lancet 1998; 351: 14511467. 2. ebctcg overview, lancet 2005; 356:1687-1717.,23,絕經(jīng)前乳腺癌：輔助內(nèi)分泌治療,首選tam 治療期間注意避孕 每半至一年行一次婦科檢查，了解子宮內(nèi)膜厚度 卵巢去勢 對tam有禁忌者 高度風(fēng)險組且化療后未導(dǎo)致

8、閉經(jīng)的患者 可與tam聯(lián)合,也可與ais聯(lián)合應(yīng)用,24,絕經(jīng)后乳腺癌：芳香化酶抑制劑更有優(yōu)勢,ingel j et al, presented at 31th san antonio breast cancer symposium 2008.,2.9%,3.9%,25,輔助芳香化酶抑制劑的爭議,初始全程 （upfront）方案 中途換藥 （switch ）方案 后期擴展 （extended）方案 哪種最好?,26,aromatase inhibitor,2-3 years prior tamoxifen,初始全程,中途換藥,后期擴展,tamoxifen,aromatase inhibitor,

9、tamoxifen,aromatase inhibitor,tamoxifen,初始 vs. 序貫,tamoxifen,tamoxifen,aromatase inhibitor,aromatase inhibitor,0,5,time (years),aromatase inhibitor,randomisation,placebo,5 years prior tamoxifen,randomisation,randomisation,randomisation,cuzick j 2005,atac big1.98,ies 031 arno/abcsg/ita,ma.17,big1.98,輔

10、助芳香化酶抑制劑的爭議,nccn指南,nccn 2014,29,內(nèi) 容,激素受體陽性乳腺癌的定義及特點 內(nèi)分泌治療的方式和藥物分類 絕經(jīng)的定義 早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展,部位 百分比 骨 30 肺 20 胸膜 10 肝 10 局部 530 腦 少見,30,術(shù)后5年內(nèi)約30%的病人腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,31,轉(zhuǎn)移性乳腺癌是一種慢性疾病,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療目標(biāo),控制腫瘤相關(guān)癥狀 提高生活質(zhì)量，改善無進(jìn)展生存期 延長總生存,要不斷權(quán)衡治療療效和治療毒性,33,轉(zhuǎn)移一旦確立，應(yīng)全面檢查以確定轉(zhuǎn)移的范圍和程度 原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移

11、灶病理，er/pr，her-2,轉(zhuǎn)移性乳癌的全身治療,35,轉(zhuǎn)移性乳癌的內(nèi)分泌治療策略,受體狀態(tài)與內(nèi)分泌治療療效,受體狀態(tài) 有效率（） er，pr 6070 er，pr 3040 er，pr 3040 er，pr 10 受體狀態(tài)不明 2035,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移乳腺癌的內(nèi)分泌治療,絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移乳癌內(nèi)分泌治療選擇,激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌,40,內(nèi) 容,激素受體陽性乳腺癌的定義及特點 內(nèi)分泌治療的方式和藥物分類 絕經(jīng)的定義 早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療指南和循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展,雌激素受體下調(diào)劑：氟維司群,與他莫昔芬或ai不同，芙仕得完全抑制了雌激素受體

12、信號傳導(dǎo)通路1-3,1. nicholson ri 93: s11-s18.,confirm研究：芙仕得500 vs 250 二線治療絕經(jīng)后激素受體陽性晚期乳腺癌,di leo a, et al. j clin oncol 2010; 28:4594-4600.,this presentation is the intellectual property of the author presenter. contact them at adileousl4.toscana.it for permission to reprint and/or distribute,confirm研究：氟維司群

13、500mg vs. 250mg,主要研究終點pfs,44,this presentation is the intellectual property of the author presenter. contact them at adileousl4.toscana.it for permission to reprint and/or distribute,confirm研究：氟維司群500mg vs. 250mg,次要研究終點os（50%患者死亡時進(jìn)行首次分析）,confirm研究：氟維司群500mg vs. 250mg,對于ai失敗的晚期患者，臨床上并無標(biāo)準(zhǔn)治療。氟維司群的出現(xiàn)提供了

14、新選擇。 大劑量氟維司群（500mg）療效更優(yōu)。,mtor抑制劑,非甾體類ai耐藥的內(nèi)分泌治療 bolero-2研究： 依維莫司+依西美坦 vs. 依西美坦 (sabcs 2012),pi3k/akt/mtor 通路的激活與ai耐藥密切相關(guān),mtor 信號通路 細(xì)胞生長 細(xì)胞增殖 調(diào)節(jié)：凋亡 血管生成 淋巴細(xì)胞 代謝,protein production,akt,4e-bp1,pi3k,pten,s6,s6k1,elf-4e,cell growth and proliferation,angiogenesis,mtor,oxygen, energy, and nutrients,tsc2,ts

15、c1,growth factors including igf-1, vegf, erbb,estrogen receptor,ras/raf pathway kinases,nutrient uptake and metabolism,bjornsti ma, et al. nat rev cancer. 2004;34:335-348. crespo jl, et al. microbiol mol biol rev. 2002;66:579-591. huang s, et al. cancer biol ther. 2003;2:222-232. mita mm, et al. cli

16、n breast cancer. 2003;4:126-137. wullschleger s, et al. cell. 2006;124:471-484. johnston sr. clin cancer res. 2005;11:889s-899s.,mtor抑制劑：依維莫司,48,n=724 絕經(jīng)后 er+ her2 不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌 應(yīng)用來曲唑或阿那曲唑后復(fù)發(fā)或進(jìn)展,依維莫司 10 mg/d+ 依西美坦 25 mg/d (n=485),安慰劑+ 依西美坦 25 mg/d (n=239),r2:1, 分層: 1. 對前期內(nèi)分泌治療敏感性 2. 是否內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 無交叉換藥,

17、研究終點 主要：pfs 次要: os, orr, cbr, qol, 安全性,骨標(biāo)記物,pk,abbreviations: bc, breast cancer; cbr, clinical benefit rate; er+, estrogen-receptorpositive; her2, human epidermal growth factor receptor 2-negative; orr, objective response rate; os, overall survival; pfs, progression-free survival; pk, pharmacokineti

18、cs; qol, quality of life.,bolero-2：依維莫司+依西美坦 vs. 依西美坦非甾體ai治療失敗的mbc,49,eve+exe,pbo+exe,0,20,40,60,80,100,a,b,hr=0.45 (95% ci, 0.38-0.54),log-rank p0.0001,kaplan-meier medians,eve+exe: 7.8 mo,pbo+exe: 3.2 mo,time, wk,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,102,108,114,120,485,436,366,304,257,

19、221,185,158,124,91,66,50,35,24,22,13,10,8,2,1,0,239,190,132,96,67,50,39,30,21,15,10,8,5,3,1,1,1,0,0,0,0,censoring times,eve+exe,pbo+exe,0,6,1,2,1,8,2,4,3,0,3,6,4,2,4,8,5,4,6,0,6,6,7,2,7,8,8,4,9,0,9,6,10,2,10,8,485,239,427,179,359,114,292,76,239,56,211,39,166,31,140,27,108,16,77,13,62,9,48,6,32,4,21,1,18,0,11,0,10,0,5,0,0,0,probability of event, %,0,20,40,60,80,100,probability of event, %,hr=0.38 (95% ci, 0.31-0.48) log-rank p0.0001 kaplan-meier medians eve+exe: 11.0 mo pbo+exe: 4.1 mo,eve+exe (n/n=310/485),pbo+exe (n/n=200/239),censoring times,eve+exe (n/n=188/485),pbo+ex