1、Hypertrophic cardiomyopathy,肥厚型心肌病,定義：,肥厚型心肌病是以心肌非對稱性肥厚，心室腔變小為特征，以左室血流充盈受阻，舒張期順應(yīng)下降為基本病態(tài)的心肌病。,疾病的認(rèn)識過程,1958年病理學(xué)家Brock首先描述。 曾命名：左室流出道梗阻 主動脈瓣下特發(fā)性狹窄 肥厚型梗阻性心肌病 最新的命名肥厚型心肌病 (HCM) 未將左室流出道梗阻和主動脈瓣下狹窄作為固定特征，因為75%的患者靜息下無壓力差，為非梗阻性。,流行病學(xué)：,世界范圍發(fā)病率200/10萬，心超檢出率0.5%，是青少年和運動員猝死的主要原因。多于2040歲發(fā)病，男性多于女性。,病因?qū)W：基因研究最新進(jìn)展,HCM

2、被認(rèn)為是常染色體顯性遺傳病，50%的患者有家族史。 致病基因：大于11個基因，400個位點被發(fā)現(xiàn)和疾病相關(guān)，常見的突變基因有：B-肌球蛋白重鏈，肌球蛋白C，肌鈣蛋白T等較為多見。,B-肌球蛋白重鏈,約35%的HCM由該基因突變引起，已報告的錯義突變50個 表型與基因型聯(lián)系研究狀況：Arg403Gln平均壽命33歲， Arg723Gly平均生存時間51歲，而Val606Met壽命近乎正常； 對一個家系長達(dá)7年的研究發(fā)現(xiàn)Arg663His突變成年人47%發(fā)生房顫，但壽命接近正常；,肌鈣蛋白TNT,94年首次報道，有錯義、缺失和剪切部位突變等多種形式。見于約15%HCM患者。 特點：青少年發(fā)病、輕度

3、肥厚、猝死高危。 表型與基因型關(guān)系研究：Ser179Phe、Phe110Ile純合子表型重，雜合子則預(yù)后相對良好。Arg92Trp早期即可進(jìn)展為擴張型心肌病。Arg92Glu轉(zhuǎn)基因小鼠模型不同表達(dá)水平表型不全相同。,a-肌動蛋白,94年開始有報道，見于約35%HCM患者。 特點：Asp175Asn為突變熱點，肥厚反應(yīng)變異大，可能有其它調(diào)節(jié)基因或環(huán)境因素的影響，但預(yù)后相對良好，V70T、A63V預(yù)后不良。,Cardiac myosin regulatory light chain gene mutationCardiac myosin essential light chain gene mut

4、ation,1996年報道，相對少見，表型為左室中部梗阻 后者Ala57Gly突變具有典型的非對稱性肥厚，18歲后外顯率78%。,Titin gene mutation,迄今僅見一篇報道 （Biochem Biophys Res Commun 1999 Aug 27;262(2):411-7）： Arg740Leu突變。,目前基因研究的一些新的進(jìn)展和觀點：,心肌肥大機制的假設(shè) 1.突變蛋白作為毒性肽學(xué)說 2.突變基因作為無效等位基因，導(dǎo)致外顯不足學(xué)說 3.其他：干撓肌纖維組裝過程等,近期的研究表明，不同的基因突變都可能導(dǎo)致HCM，但疾病的發(fā)生還和遺傳，環(huán)境，年齡等因素相關(guān)。 有報道，同一基因同

5、一位點的突變發(fā)生于不同個體可導(dǎo)致擴張型心肌病。,目前尚有一部分人認(rèn)為，HCM除明確的基因突變外，可能還與免疫遺傳有關(guān)。同一突變加上特定的HLA型，可能產(chǎn)生自身抗體。慢性肝炎，糖尿病，甲亢等疾病都顯示和特定的等位基因D型相關(guān)。HCM患者也可能存在非特定的D基因。這種理論尚是一種假設(shè)，相關(guān)的HLA基因的聯(lián)系還未被找到。,一組對HCM家族基因攜帶者的臨床研究顯示，13歲以下的兒童致病基因攜帶者大多沒有心肌肥厚，而隨青春期生長加速，最終可能發(fā)展為典型的肥厚。提示HCM還可能與年齡，激素水平相關(guān)。 其它特殊類型的病變腺苷單磷酸激活的蛋白激酶r-2調(diào)節(jié)亞單位基因的突變可導(dǎo)致Wolft-Parkinson

6、White syndrome，屬心肌內(nèi)糖原累積，表現(xiàn)類似于HCM，但不屬于HCM的范圍。,病變心肌對兒茶酚胺類激素相當(dāng)敏感，可能是磷酸酯酶C在心肌中活性增高。這是致病機制上的一種假設(shè)。動物實驗表明抑制PLC可以逆轉(zhuǎn)大鼠心肌細(xì)胞的肥厚。,基因研究的方向,發(fā)現(xiàn)新的致病基因 近一步研究表型與基因型的關(guān)聯(lián) 肥厚機制的研究,病理及病理生理：,鏡檢：心肌纖維增大，交錯排列，心肌間質(zhì)增多。,病理生理： 室間隔增厚，心肌細(xì)胞內(nèi)高鈣心室高動力收縮心室負(fù)壓二尖瓣前葉前移左室流出道狹窄/二尖瓣關(guān)閉不全 最終造成左室流出道壓力差。,臨床表現(xiàn)，體征，輔檢：,臨床主要表現(xiàn)為心悸，胸痛，運動呼吸困難，暈厥，心律失常及猝死。

7、 雜音：胸骨左緣中下段收縮期噴射樣雜音，運動可增強，下蹲時可減弱。,增強收縮，減低前、后負(fù)荷均可使梗阻加重，雜音增強；反之則可使梗阻減弱，雜音減輕。,輔助檢查： 1.EKG：50%患者2，3，aVF及V4V6上出現(xiàn)深而窄的Q波，左室肥厚，胸前導(dǎo)聯(lián)可有倒置T波。50%患者可有室性心律失常。 2.X線：可顯示左心緣突出，肺淤血。 3.心超：左室明顯肥厚，室間隔為主（大于15mm），左室流出道狹窄，二尖瓣前葉收縮期前移靠近室間隔，可有主動脈瓣收縮中期部分性關(guān)閉。 *左室厚度13，14mm時與職業(yè)運動員左室肥厚相區(qū)別。,4.CAG：冠脈造影不能作為HCM的診斷依據(jù)，但可了解冠脈痙攣和微循環(huán)的狀況。 5

8、.心內(nèi)膜下心肌活檢：有助于病理明確診斷。,病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，HCM患者存在心肌內(nèi)冠脈管腔減小、管壁增厚，以室間隔部尤為明顯。此類血管異常見于80%的HCM患者，可能是疾病表現(xiàn)的一個部分。這種變化加劇了心肌缺學(xué)的發(fā)生。,分型：,病理學(xué)： 1.非對稱性肥厚（90%），室間隔肥厚，室間隔/左室壁厚度大于1.3/1。 2.對稱性肥厚（5%），室間隔/左室壁厚度小于1.3/1。 3.特殊部位肥厚（5%），如心尖部、左室中部、右室等。,ACC與ESC關(guān)于HCM共識中推薦的分型（2003）：,1.梗阻型：安靜時壓力階差大于30mmHg。 2.隱匿梗阻型：負(fù)荷運動后壓力階差大于30mmHg。 3.無梗阻型：安靜時或

9、運動后壓力階差均小于30mmHg。,診斷：,超聲判斷左室肥厚，確定有彌散性或節(jié)段性心肌肥厚，不伴左室擴張，排除左室高動力腔徑，排除全身性或其它原因的心臟?。ǜ哐獕海鲃用}瓣狹窄等），輔以前述的特殊體征，心電圖等，則HCM的臨床診斷可成立。 基因診斷：可進(jìn)行高危人群，家族成員的基因篩選。,治療及治療目的：,緩解癥狀 預(yù)防并發(fā)癥 降低死亡危險,藥物治療：,目前尚無特殊進(jìn)展，B阻滯劑可緩解心肌對兒茶酚胺的敏感，減低心肌耗氧，減緩胸痛、氣急癥狀。對改善心絞痛、呼吸困難、類昏厥有效。 B阻滯劑對猝死的預(yù)防作用尚不明確。 小型隨機臨床試驗提示癥狀改善率優(yōu)于安慰劑及鈣拮抗劑，但不能改善活動能力。,CCB：降

10、低左室收縮力和流出道梗阻，改善順應(yīng)性。 臨床較多應(yīng)用維拉帕米。 對受體阻滯劑治療失敗者通常有效。 癥狀改善率2/3，能改善活動能力。 不能預(yù)防猝死。,后期心室腔增大，收縮功能下降可使用ACEI。 抗心律失常藥物的應(yīng)用。,對非梗阻型或隱匿梗阻型患者，多給予B阻滯劑，而硝苯地平類多有擴張血管作用，需慎用。 靜息梗阻型患者，藥物遠(yuǎn)期效果不佳，不能防止猝死。,對于無癥狀無梗阻的患者是否給藥存在爭議，以往以觀察隨訪為主，目前傾向于服用小劑量B阻滯劑，其理論依據(jù)是B阻滯劑可緩解心肌對兒茶酚胺的敏感，而HCM的病程進(jìn)展需要較長時間，藥物可能延緩這一進(jìn)程。但缺乏大規(guī)模的臨床統(tǒng)計證據(jù)。,HCM心衰的治療：主要因

11、左室舒張功能及順應(yīng)性降低所致?？刂普T發(fā)因素，適當(dāng)利尿和使用CCB。不宜使用強心藥。并注意利尿劑過量引起的低血壓和低心排量。,手術(shù)治療：,Morrow及改良法切除和修剪室間隔肥厚心肌。 適應(yīng)癥：安靜時或運動后壓力階差大于50mmHg，嚴(yán)重的胸痛，勞力性呼吸困難，心功能34級，青少年明顯的流出道梗阻（階差大于75mmHg）,1958，Cleland首次報道 90%病人LVOTG降低，癥狀改善率70% 與藥物治療比較，能改善手術(shù)成功者的預(yù)后 手術(shù)死亡率1.6-10%,雙腔起搏：,1984年，Duck首次報道。 原理：左室收縮不同步，降低左室收縮力，收縮末期容積增大。 雙腔起搏可以持續(xù)降低HCM患者的

12、壓力階差，改善癥狀，預(yù)防致命的心律失常。,能降低57%的病人LVOTG約30-50%，43%的病人LVOTG不變或增加 不能增加活動能力 一項大規(guī)模臨床研究中，ICD作為HCM的一級或二級預(yù)防，終止了致命的心律失常。適應(yīng)癥：可用于藥物無效，不適合手術(shù)以及既往心跳驟停或持續(xù)性室速，或者患者的預(yù)防。,化學(xué)消融：,歷史：1994年，Gitetzen無意中發(fā)現(xiàn)暫時阻斷患者左冠前降支第一間隔支可緩解流出道梗阻。 1995年，Sigwart首次化學(xué)消融成功。,原理：供應(yīng)室間隔的血管中注入無水酒精，造成局灶心梗，從而改善流出道梗阻狀況。 適應(yīng)癥與病人的選擇上，均與外科手術(shù)相同。,解剖：室間隔多數(shù)由第一間隔支

13、供血，少數(shù)可由第一或第二間隔支供血。由于靠近房室結(jié)，可引起三度房室傳導(dǎo)阻滯。,具體過程：臨時起搏導(dǎo)管放入右心室保護(hù)， 7F指引導(dǎo)管在升主動脈或左冠口，5F MP導(dǎo)管在左室心尖部，同時測壓評價壓差。導(dǎo)絲進(jìn)入第一間隔支后球囊擴張壓迫，并注入造影劑，觀察血管的走向，有無側(cè)支循環(huán)，向靶血管注入13ml無水酒精，觀察效果。注射10min后球囊減壓，造影確認(rèn)目標(biāo)血管閉塞及無LAD損傷。重復(fù)測壓評價效果，壓力階差減小30%為有效，大于50%為顯效。如第一間隔支效果不佳，可消融第二間隔支。,消融的主要并發(fā)癥 消融的主要并發(fā)癥有：進(jìn)入冠脈的其它血管造成急性心梗，三度AVB，室間隔穿孔，術(shù)后的疤痕導(dǎo)致嚴(yán)重的折返性

14、心律失常等。,最近關(guān)于PTSMA的臨床效果的相關(guān)評價：,臨床統(tǒng)計（歐洲） N=178例，隨訪期411月。院內(nèi)：死亡3例（VT, 心包填塞）；13例因心律失常而行DDD；11例再次行PTSMA，3例外科切除（8%）；隨訪期：2例DDD，2例ICD；6例死亡（中風(fēng)1，慢阻肺1，結(jié)腸癌1，心跳驟停1，不明2）。總死亡5%，起搏按裝率8%，首次失敗率8%。,PSMA術(shù)后效果評價：,臨床統(tǒng)計（美國） N=213，最長隨訪期4年。33例需永久起搏（15%），24例再次PTSMA，5例外科切除（14%），9 例（4 %）死亡（2例圍術(shù)期，2例心源性猝死，5例非心源性死亡）。失敗原因：室間隔壞死面積過?。?6

15、例），壞死位置不適當(dāng)（7例），MV瓣葉過長（5例），合并先天性主動脈瓣下狹窄（1例）,較長期的臨床統(tǒng)計：,臨床統(tǒng)計（歐洲ESC，左室中部肥厚） N=13（男5/女8，年齡5717，2例原有外科肥厚心肌切除術(shù)史），LVOTG 86 27mmHg降至12 19mmHg（靜息）；146 46mmHg降至49 50mmHg（早搏后），僅1例壓差降低50%，無嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，左室中部肥厚不是PTSMA的絕對禁忌征。,關(guān)于PTSMA的總結(jié)：,PTSMA是目前治療HCM較為有效的方法，能較大幅度降低壓差。 PTSMA治療壓差減小略差于外科，但癥狀緩解率相當(dāng)。 雖然理論和實際均上存在較多并發(fā)癥，但消融創(chuàng)傷小

16、，壓差易于監(jiān)測，其總體并發(fā)癥人小于外科手術(shù)。,近期安全性高于外科，術(shù)后效果與外科無統(tǒng)計學(xué)差異，但缺乏更長期的隨訪資料。 適應(yīng)癥的選擇可與外科完全相同。,心源性猝死,以前主要認(rèn)為由流出道梗阻所致，但近來動態(tài)心電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)更與心律失常相關(guān)。 兒童及青少年主要為心肌缺血、血流動力學(xué)異常、室性心律失常、緩慢性心律失常。,HCM患者發(fā)生猝死的主要危險因素難以預(yù)測，相當(dāng)一部分患者以猝死作為首發(fā)癥狀。但應(yīng)特別注意以下問題。 心臟驟停史，自發(fā)性持續(xù)性室性心動過速，暈厥史，家族成員猝死史，左室厚度大于30mm，運動后收縮壓改變，特殊的基因型等。,運動后收縮壓改變是指活動后收縮壓降低，無變化或者增高小于25mmH

17、g。 特殊的基因型主要為B-肌球蛋白重鏈，肌球蛋白C的突變。 最近的研究表明，猝死和流出道梗阻嚴(yán)重程度間的關(guān)系尚不明確，僅可能流出道梗阻可加重心肌缺血。,預(yù)后,HCM患者最終結(jié)局多為猝死，心衰，包括初期的舒張功能障礙及后期的心室擴張（HCM的終末期），房顫的一系列后遺癥等。,個人思考和總結(jié),1.HCM研究的發(fā)展方向。 2.HCM的診斷。 3.HCM治療方法適應(yīng)癥的選擇。 4.HCM患者的預(yù)防。 5.觀念的更新。,1.HCM研究的發(fā)展方向,病因?qū)W研究，即基因和編碼蛋白方面的研究仍將是HCM基礎(chǔ)研究的方向。更多的基因?qū)⒈话l(fā)現(xiàn)，而發(fā)病機制的闡述也將更為確切。基因的深入研究總結(jié)在臨床上不僅可以提示不同

18、突變患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸，也可以為最終的基因診斷打下基礎(chǔ)。,2.HCM的診斷,臨床上，超聲判斷左室肥厚，排除全身性或其它原因的心臟病，配合體征和輔檢即可診斷HCM。這要求我們對疾病有足夠的認(rèn)識，又要有足夠的警惕?；蛟\斷目前只能作為明確突變家族成員的篩選和研究。致病基因多樣，且有50%的散發(fā)患者無明確突變基因，因此基因診斷仍有很長一段路要走。,3.HCM治療方法適應(yīng)癥的選擇。,HCM患者的治療首先應(yīng)該明確治療目的，評估危險因素。對確有梗阻的患者，適應(yīng)癥的選擇上和中期效果評價外科手術(shù)和PTSMA基本相同。隨著技術(shù)的成熟，后者更因其方便、安全、微創(chuàng)而取代手術(shù)。對不適合手術(shù)或消融的患者，雙腔起搏器仍是選擇。由心