1、第19章 免疫缺陷病,【內容提要】 一節(jié) 原發(fā)性免疫缺陷病 二節(jié) 獲得性性免疫缺陷病 獲得性性免疫缺陷綜合征 三節(jié) 免疫缺陷病的治療原則,免疫缺陷病的概念（immunodeficiency disease ,IDD) IDD的分類 原發(fā)性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease ,PIDD) 獲得性免疫缺陷?。╝cquired immunodeficiency disease ,AIDD) 其它按累及的免疫系統(tǒng)劃分 特異性IDD 非特異性IDD,多能干C 定向干C 祖C 前體C 成熟C,過程：,造血干細胞由骨髓發(fā)育,免疫細胞的發(fā)育異常與免疫缺陷病,IDD的共

2、同特點,（一）易感染 最主要、最常見、最嚴重的表現和后果，也是主要死因； 感染類型與免疫缺陷類型密切相關 （二）腫瘤發(fā)生率高 （三）易伴發(fā)自身免疫性疾病(AID) （四）臨床表現及病理損傷復雜多樣 (五） 遺傳傾向性 （六）發(fā)病年齡小,第一節(jié) 原發(fā)性免疫缺陷病 主要的原發(fā)性免疫缺陷病,一、原發(fā)性B細胞缺陷病 B細胞發(fā)育缺陷或B細胞對T細胞傳遞的信號反應低下所致的抗體生成障礙，以體內Ig水平的降低或缺失為主要特征。外周血B細胞減少或缺陷，T細胞數目正常，主要臨床特征為反復化膿性感染。,原發(fā)性免疫缺陷病及基因缺失 表,原發(fā)性免疫缺陷病及基因缺失 續(xù)表,1、全部Ig 缺失或極度降低： 性聯無丙種球蛋

3、白血癥（ XLA） 本病為伴性隱性遺傳病，由母親遺傳，男孩(6-9個月時）發(fā)病。 X染色體上 Bruton酪氨酸激酶（btk）基因缺乏或突變，前B細胞不能發(fā)育為SmIg 細胞， Ig缺乏。T細胞免疫正常。 2、部分缺失： 選擇性IgA缺乏癥：常染色體 性聯高IgM血癥：（X） （X染色體上CD40L基因突變，活化的CD4+T細胞不表達CD40L，B細胞的Ig類別轉換障礙，不產生IgG、IgA、IgE）,原發(fā)B細胞缺陷表151,二、原發(fā)性T 細 胞 缺陷病,1. 先天性胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合征,伴有甲狀腺 功能低下, 因妊娠早期第、咽囊神經脊發(fā)育障礙所致 ） 2. T細胞活化（CD3

4、鏈缺失）或功能缺陷,三、聯合免疫缺陷病 原發(fā)性T細胞和B細胞聯合免疫缺陷病所占的比例較大，約為 1025 1. 性聯重癥聯合免疫缺陷病(SCID)：IL-2R鏈基因突變所致 2. 腺苷脫氨酶（ADA）缺陷癥：常染色體ADA基因缺陷 ADA在T、B細胞含量、活性最高。 3. MHC分子缺陷,四、其它 補體系統(tǒng)缺陷: 例：遺傳性血管神經性水腫 吞噬細胞缺陷 例：慢性肉芽腫病(CGD）,第二節(jié) 獲得性免疫缺陷?。ˋIDD) 誘發(fā)因素：非感染性的和感染性的,主要的感染性病例 獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome, AIDS) 由人類免疫缺陷病毒（

5、 human immunedeficiency virus,HIV）所致,AIDS傳播途徑常識,男同性戀染艾兩年增3萬人作者：海都資訊網 文章來源：海峽都市報社點擊數： 更新時間：2007-11-30,9歲孤兒因母乳喂養(yǎng)染艾滋 生命垂危(圖) 2007年11月30日04:22 我來說兩句 字號：大 中 小 來源：大洋網-廣州日報,HIV電鏡圖,AIDS臨床疾病期表現,發(fā)病機制與免疫學異常 1. HIV包膜蛋白gp120的受體是CD4分子 也能結合T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞上的輔助受體 (趨化 性細胞因子受體CXCR4或CCR5） 2. CD4+T 細胞是HIV攻擊的主要靶細胞 也能損害巨噬細

6、胞和樹突狀細胞 3. HIV易發(fā)生變異免疫逃逸,HIV結構示意,HIV侵入 免疫細胞 機制示意,HIV感染過程,HIV表面糖蛋白 宿主細胞（CD4+T細胞，Mf，DC） gp120 CD4，CCR5/CXCR4(趨化因子受體) gp41參與 HIV外膜與靶細胞膜融合，HIV進入靶細胞 HIV多種酶激活 HIV RNA逆轉錄呈雙鏈DNA，整合入宿主細胞基因組內 原病毒 （可長期潛伏） 轉錄，翻譯，復制,HIV感染示意圖,HIV對免疫系統(tǒng)的損害,1、CD4+T細胞喪失 直接作用：損傷細胞膜 gp120與胞內CD4結合的毒性作用 病毒RNA與未整合DNA的毒性作用 干擾細胞蛋白質合成與表達 影響細胞

7、內信號轉導，細胞凋亡或功能失常 間接作用：HIV特異的CTL對CD4+細胞的殺傷 抗HIV抗體通過ADCC殺傷靶細胞 gp120與CD4交聯，T細胞凋亡 HIV超抗原引起某些TCRVb鏈的CD4+細胞死亡,2、免疫功能降低 CD4+T細胞持續(xù)下降， CD4+T/CD8+T比值下降，Th1/Th2失調 HIV為B細胞的超抗原，多克隆激活B細胞多種自身抗體 最后CD4+T細胞與DC、Mf耗竭 3、HIV的持續(xù)復制使外周淋巴組織的損毀,HIV誘導的免疫應答及HIV逃逸免疫攻擊的機制（了解）,機體感染HIV后，1周 3個月出現抗HIV的細 胞免疫和體液免疫 2. HIV能激活60B細胞，1112天緩慢

8、出現抗體，如抗gp120和gp41的中和抗體，可抑制病毒，阻斷其向淋巴器官播散，也可通過ADCC而損傷靶細胞 3. HIV感染后，特異性激活CD8T（CTL)，通過細胞毒效應殺傷HIV感染的靶細胞。 CD4T可分泌多種細胞因子，增強體液免疫和細胞免疫效應,愛滋病預防,AIDS 疫苗 中和抗體疫苗 T細胞疫苗 治療性疫苗,迄今為止, 完成了后期臨床實驗的HIV疫苗有兩種: 一種是VaxGen公司研制的gp120中和抗體疫苗,這種疫苗能誘導 針對一定型別的HIV病毒株的抗體,但中和抗體產生太弱,在期臨床 實驗中,完全不能中和HIV病毒的感染 另一種是Merk公司研制的含HIV-1 gag-pol-

9、nef基因的復制缺陷性 腺病毒載體疫苗,該疫苗為T細胞疫苗, 目標是誘導細胞免疫反應 以控制病毒復制,卻也止步于b臨床階段, 它對高危人群沒有保護 作用, 反而增加了感染的風險,國務院有關人員最近指出，農民工和大學生這兩個群體是開展艾滋病預防宣傳教育的重點人群；了解艾滋病防治知識，學會保護自己，免受艾滋病的侵襲，使他們能夠健康的生活、健康的工作。性傳播今天已經成為我國艾滋病主要傳播途徑，預防艾滋病通過性活動傳播的ABC,就是：A(abstinence)節(jié)欲；B(be faithful)，就是對性伴侶忠誠，不要有多個性伴侶；C(condom)安全套,如果A和B都做不到，那只有用安全套了。預防艾滋

10、病經過性傳播，使用安全套是國際公認的“最佳實踐”之一。,藥物治療,至今已研制出的抗AIDS藥物有幾百種，已有26種抗HIV藥物以及6種由這些藥物組成的復方制劑被美國FDA批準用于臨床治療但到目前為止尚未有某種特效藥或特定的療法能徹底治愈AIDS當前臨床上治療AIDS的主要目標有3個： 1抗病毒治療 2改善患者的免疫功能 3對各種機會性感染進行針對性治療 其中最根本、最關鍵的是抗病毒治療,愛滋病的治療,什么是雞尾酒療法？,對于艾滋病的抗病毒治療，開始是單用一種抗病毒藥物如齊多夫定（AZT）等，后來發(fā)現很容易產生耐藥，影響療效。1995年美籍華人科學家何大一首先提出將兩大類（核苷類逆轉錄酶抑制劑及非核苷類逆轉錄酶抑制劑為一類，蛋白酶抑制劑為一類）中的23種藥組合在一起使用，即為“雞尾酒療法”，又稱“高效抗 逆轉錄病毒治療方法”（HAART），因其與雞尾酒配制形式相似而得名。如選用雙汰芝（含齊多夫定（ATZ）和拉米夫定（3TC）和佳息患（英地那韋）聯合使用等。此方法可使血漿中的病毒明顯減少，甚至可以達到檢測不出的水平；并且可以長期維持這一療效。此外，經過治療后還可使被HIV破壞的人類免疫功能獲得恢復或部分恢復,AIDS免疫學診斷 檢測病毒抗原 (可通過PCR在早期檢測病毒感染） 檢測病毒抗體 檢