1、藥物設(shè)計(jì)學(xué),第二節(jié) 分子藥理學(xué)基礎(chǔ),知識(shí)要點(diǎn),掌握藥物結(jié)構(gòu)的分類，取代基變化與生物活性的關(guān)系。 掌握藥物與受體之間的互補(bǔ)性與藥物設(shè)計(jì)的關(guān)系 熟悉信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程及相關(guān)內(nèi)容,摘 要,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病機(jī)理研究 藥物與受體作用的化學(xué)本質(zhì) 藥物與受體之間的相互作用力 藥物與受體相互作用的動(dòng)力學(xué)模型 藥物生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系 藥物結(jié)構(gòu)的分類 取代基變化和生物活性的關(guān)系 藥物與受體的（立體）互補(bǔ)性,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有兩個(gè)層次，第一是將外部信號(hào)轉(zhuǎn)換成內(nèi)部信號(hào)途徑， 即信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。第二層次的含義是外部信號(hào)轉(zhuǎn)換成內(nèi)部信號(hào)后從哪個(gè)途徑引起應(yīng)答。,受體,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子分類,生物大分子的結(jié)構(gòu)信號(hào) 蛋

2、白質(zhì)、多糖、核酸 物理信號(hào) 光、電、磁 化學(xué)信號(hào) 第一信使-內(nèi)源活性物質(zhì) 第二信使,電的刺激,內(nèi)源活性物質(zhì),內(nèi)源性活性物質(zhì)，作為細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一信使，是藥物調(diào)控設(shè)計(jì)的靶向部分。它包括神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性物質(zhì)，內(nèi)分泌系統(tǒng)的內(nèi)源性物質(zhì)和局部激素等。 從化學(xué)角度看，內(nèi)源性活性物質(zhì)可以分為含氮類和甾體類。含氮類內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)有多肽類、氨基酸、生物源胺、乙酰膽堿等分子。 以下介紹近年來(lái)研究較為深入的幾種內(nèi)源性物質(zhì)： （1）生物活性多肽：有特殊的空間構(gòu)象，與靶器官上的受體分子有專一的識(shí)別過(guò)程。 如 新房利鈉肽（ANP） （2）核苷及核酸：目前的抗病毒藥物中，一半以上是核苷類化合物，如齊多夫定?？鼓[瘤藥物中的

3、一部分也是核苷類藥物。 （3）甾體類內(nèi)源性物質(zhì)：一般稱為胞漿受體。包括：雌激素、雄激素等。 （4）內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子：包括生長(zhǎng)因子（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子類、表皮生長(zhǎng)因子類）、細(xì)胞因子（肺表面活性物質(zhì)、白細(xì)胞介素）等。,FK-888,倍它米松 醋酸甲基潑尼松龍,第二信使的產(chǎn)生及作用,cAMP cGMP Ca2+ IP3 NO,受 體,受體的結(jié)構(gòu) 具有彈性的三級(jí)或四級(jí)結(jié)構(gòu)的內(nèi)嵌蛋白質(zhì)。具備下列特征：a.三維實(shí)體的可塑性，能與激動(dòng)劑（拮抗劑）發(fā)生迅速和可逆的結(jié)合。b.三維結(jié)構(gòu)具有特異性，但非絕對(duì)。,受體的分類 質(zhì)膜受體 通道性受體 乙酰膽堿受體 GABA受體 G-蛋白偶聯(lián)受體 腎上腺素受體 阿片受體 催化性受

4、體 蛋白激酶 尿甘酸環(huán)化酶 胞內(nèi)受體 也可分為 神經(jīng)遞質(zhì)受體 激素受體 藥物受體 免疫受體,乙酰膽堿受體,受 體 特 點(diǎn),有限結(jié)合力 適度的親和力 配基專一性 靶組織的專一性 親和力與生物活性相關(guān) 需有內(nèi)源性配基,受 體 功 能,藥物,受體,放大器系統(tǒng),效應(yīng)器系統(tǒng),產(chǎn)生效應(yīng),1.識(shí)別并結(jié)合配基、藥物等,2.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),3.間接產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng),從細(xì)胞表面受體接收外部信號(hào)到最后作出綜合性應(yīng)答,不僅是一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程,更重要的是將信號(hào)進(jìn)行逐步放大的過(guò)程。,藥物與受體之間的相互作用力,+ 藥物 受體 藥物-受體復(fù)合物 活性 通過(guò)識(shí)別，二者之間以共價(jià)鍵或者非鍵作用生成相應(yīng)的不太穩(wěn)定的中間復(fù)合物（DR）

5、，繼而進(jìn)一步產(chǎn)生相應(yīng)的生物活性。,D,R,DR,E,共價(jià)鍵,作用力最強(qiáng)，難以形成，一旦形成也不易斷裂，藥物產(chǎn)生持久的或不可逆的效應(yīng) 主要共價(jià)結(jié)合方式：烷基化作用、?；饔?、磷?；饔?某些化學(xué)物質(zhì)（藥物、毒等）可以與生物大分子（受體蛋白或酸）不可逆地構(gòu)成共價(jià)鍵，對(duì)酶來(lái)講是不可逆抑制作用。 如：有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑、膽堿酯酶抑制劑和烷化劑等都屬于此類。具有高張力的三元環(huán)或四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類也具有類似作用。這種作用常常形成長(zhǎng)期的藥理作用劑毒理效應(yīng)，如抗癌藥、抗寄生蟲(chóng)藥、化療藥、抗生素、殺蟲(chóng)劑等。,藥物的主要共價(jià)結(jié)合方式,非鍵相互作用,持續(xù)時(shí)間短，利于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用 不需要較高的能壘,1.靜電作

6、用 a.離子鍵 b.離子-偶極及 偶極-偶極相互作用 c.誘導(dǎo)作用 d.氫鍵 2.立體相互作用 3.疏水作用,a.離子鍵： 一般酸性藥物的pKa越小，在生理pH條件下電離生成陰離子的離子化程度越高。含氨基的堿性藥物的pKb越大，在生理?xiàng)l件下越易離解為陽(yáng)離子。 b.離子-偶極及偶極-偶極相互作用： 離子-偶極的相互作用一般比離子鍵小的多，且多屬于近程力，鍵能的大小隨兩者之間的距離的增加而迅速降低。另外由于偶極矩是向量，電荷與偶極的取向會(huì)加強(qiáng)或減弱藥物-受體的結(jié)合，影響藥物-受體的作用強(qiáng)度。偶極-偶極的相互作用的大小取決于偶極的大小、他們之間的距離和相互位置。 c.誘導(dǎo)作用： 誘導(dǎo)作用多為吸引作用

7、，強(qiáng)度與兩個(gè)分子間的距離有關(guān)。 d.氫鍵： 是由兩個(gè)負(fù)電性原子對(duì)氫原子的靜電引力學(xué)說(shuō)形成的，是一種特殊形式的偶極-偶極鍵。氫鍵的鍵能比共價(jià)鍵的弱，比范德華力強(qiáng)。氫鍵也可視為靜電作用，但氫鍵具有方向優(yōu)先性。,藥物與受體相互作用的動(dòng)力學(xué)模型,占領(lǐng)學(xué)說(shuō) 誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō) 占領(lǐng)活化學(xué)說(shuō),占領(lǐng)學(xué)說(shuō),認(rèn)為藥物的作用強(qiáng)度與受體被藥物的分子占據(jù)的數(shù)目成正比，受體分子被占據(jù)的越多，藥理作用的強(qiáng)度越大。進(jìn)一步發(fā)展為親和力與內(nèi)在活性學(xué)說(shuō)，認(rèn)為受體藥物相互作用的分兩步進(jìn)行：首先藥物與受體結(jié)合生成復(fù)合物，藥物的復(fù)合物引發(fā)受體產(chǎn)生內(nèi)在活性。 親和力和內(nèi)在活性都大的藥物為激動(dòng)劑，親和力大而無(wú)內(nèi)在活力者為拮抗劑。激動(dòng)劑與受體結(jié)合

8、并引起受體構(gòu)象的改變，產(chǎn)生生理效 應(yīng)，而拮抗劑不產(chǎn)生構(gòu)象改變，不產(chǎn)生生理效應(yīng)。因此經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾就可將某些作為激動(dòng)劑的內(nèi)源性活性物質(zhì)改變成拮抗劑。,占領(lǐng)活化學(xué)說(shuō),該學(xué)說(shuō)認(rèn)為對(duì)同一受體，激動(dòng)劑與抑制劑的區(qū)別為同一分子中的兩個(gè)不同作用點(diǎn)。未被藥物占領(lǐng)的受體有兩種狀態(tài)：非活化態(tài)R和活化態(tài)R*，兩者之間存在動(dòng)態(tài)平衡。,激動(dòng)劑 R* 激動(dòng)劑-R* 拮抗劑 R 拮抗劑-R,誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō),是根據(jù)底物與酶相互作用時(shí)，酶的構(gòu)象受底物的影響（誘導(dǎo)）二發(fā)生改變而提出的該理論同時(shí)也適用于同樣是蛋白質(zhì)的受體的作用，與酶類似，受體作用部位的蛋白質(zhì)彈性三維實(shí)體具有較大的可塑性，當(dāng)特定的三維空間結(jié)構(gòu)的藥物與受體相互接觸時(shí)

9、，由于分子間各種作用力的相互影響，誘導(dǎo)受體作用部位的構(gòu)象發(fā)生某些更適應(yīng)與藥物相契合的可逆性改變，同時(shí)藥物本身也受受體構(gòu)象的誘作用下發(fā)生某些變化，最終導(dǎo)致二者契合，形成藥物-受體復(fù)合物，引起整個(gè)受體分子構(gòu)象改變，從而產(chǎn)生藥理效應(yīng),誘導(dǎo)契合學(xué)說(shuō),藥物,受體,活性位點(diǎn),活性產(chǎn)生,結(jié)構(gòu)有所變化,中間過(guò)渡態(tài),藥物結(jié)構(gòu)的分類,藥效基團(tuán) 能被受體所識(shí)別的、與受體受點(diǎn)所識(shí)別起關(guān)鍵作用的藥物分子的分子片段及三維位置的排布，當(dāng)他們與受體受點(diǎn)結(jié)合后，會(huì)產(chǎn)生特定的生理活性 。常見(jiàn)的包括雜原子（O、N、X等），極性官能團(tuán)（-OH、-NH2、-COOH等），芳香環(huán)等。 藥動(dòng)基團(tuán) 參與體內(nèi)藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程

10、。如氨基酸、磷酸基、糖基等。改變藥動(dòng)基團(tuán)可以改變藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理，或使作用定位化，使藥效基團(tuán)更快地專一性地與靶點(diǎn)結(jié)合產(chǎn)生藥效，降低毒性。 毒性基團(tuán) 產(chǎn)生的生物活性為毒性效應(yīng)。它一般具有親電性，在體內(nèi)與核酸、蛋白質(zhì)等親核基團(tuán)作用，使其造成不可逆的損傷，表現(xiàn)為毒性、致癌性、致突變性,苯丙氨酸氮芥,CL N NH2 CL HO O,藥效基團(tuán) B-氯乙氨基,該基團(tuán)在生理?xiàng)l件下易水解并環(huán)化 生成高度活潑的亞乙基亞胺離子，它極 易與腫瘤細(xì)胞成分中的親核中心發(fā)生烷 基化反應(yīng)阻止腫瘤細(xì)胞的分裂,磷霉素,O OH H3C P O OH,藥效基團(tuán),藥動(dòng)基團(tuán) -磷酸基,磷酸基有助于藥物分子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。此外，引

11、入糖基可增加水溶性，提高選擇性，如雷莫司汀。引入氨基酸可增加靶向性，如苯丙氨酸氮芥。,具有致突變或致癌作用的毒性基團(tuán),取代基變化與生物活性的關(guān)系,甲基的引入對(duì)化合物離解度和溶解度的影響,R* O O N S NH N R H2N,藥物 R* R pKa 離解度/% 溶解度/% 磺胺嘧啶 H H 6.5 3.9 0.5 磺胺甲嘧啶 CH3 H 7.1 1.4 1.3 磺胺二甲嘧啶 CH3 CH3 7.4 0.7 2.4,烷基中甲基最特殊，一般分子中 引入甲基增加脂溶性。然而有些 時(shí)候，分子中引入甲基，可改變 疏水性，最終導(dǎo)致水溶性增加。 異丙基、環(huán)丙基的電性對(duì)活性影 響較小，苯環(huán)上引入叔丁基，由

12、 于疏水性增加改變了吸收的性質(zhì)。,2，6-二甲基苯胺的酰胺類似物的局部麻醉作用持續(xù)時(shí)間,CH3 O NH N CH3 R,R H CH3 C2H5 n-C3H7 n-C4H9 麻醉持續(xù)時(shí)間/min 11 23 34 49 93,甲基化對(duì)組胺的藥理作用影響 很大，2-甲基組胺對(duì)H1受體的 作用是組胺的17%，對(duì)H2幾乎 沒(méi)有作用，4-甲基對(duì)H1受體的 作用是組胺的0.2%，對(duì)H2受體 的作用為組胺的50%，不同位 置的甲基取代，可改變其選擇 性。,可樂(lè)定 可樂(lè)定類似物ED50=0.01mg/kg ED5=3.00mg/kg,在藥物中經(jīng)常被引進(jìn)的氯原子，引入氯原子可增加分子的脂溶 性、吸電子性、代

13、謝阻礙作用以及位阻效應(yīng)，因此在芳香環(huán)中氯 原子的引進(jìn)位置對(duì)于活性的影響很大。,Cl,Cl,5-氟尿嘧啶,氟原子電負(fù)性最大，體積卻與 氫原子大小相近，和碳原子形 成的C-F鍵很穩(wěn)定，因此在藥 物的結(jié)構(gòu)改造中經(jīng)常被使用。,藥物與受體的互補(bǔ)性,分子識(shí)別是由兩個(gè)分子的多個(gè)相應(yīng)的原子或基團(tuán)在空間和性質(zhì)上的高度特異性的契合和適配，這種特異性的本質(zhì)就是雙方的互補(bǔ)性。藥物與受體的分子識(shí)別和相互作用是物理化學(xué)過(guò)程，主要是由非鍵作用引起的。用以識(shí)別的藥物和受體之間的非鍵作用與維持生物大分子空間構(gòu)型的鍵合力在本質(zhì)上是相同的。,藥物與受體之間的作用通常是發(fā)生在具有高級(jí)三維結(jié)構(gòu)的受體分子中的一個(gè)小區(qū)域（受體的作用位點(diǎn)）

14、內(nèi)的。 在受體與藥物結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的互補(bǔ)性方面，特別重要的是：1.藥物與受體分子中電荷的分布與匹配； 2.藥物受體分子中各基團(tuán)和原子的空間排列與構(gòu)象互 補(bǔ)； 3.藥物和受體的疏水性等性質(zhì)也要互補(bǔ)和匹配。二者的互補(bǔ)性隨著藥物-受體復(fù)合物的形成而增加。分子中取代基的改變、不對(duì)稱中心的轉(zhuǎn)換等都將引起基團(tuán)空間排列和分子內(nèi)偶極方向的改變，影響藥物-受體復(fù)合物的穩(wěn)定性，進(jìn)而影響藥效的強(qiáng)弱。,注意,藥物與受體的互補(bǔ)性不一定在結(jié)合前就完全具備。 結(jié)構(gòu)特異性越高的藥物與受體的互補(bǔ)性越強(qiáng)。,藥物與受體之間的立體互補(bǔ)性,藥物和受體之間形成的復(fù)合物應(yīng)該具有一定的穩(wěn)定性，對(duì)于復(fù)合物而言過(guò)于穩(wěn)定或者非常不穩(wěn)定都不利于藥物活性

15、的產(chǎn)生。藥物與受體的互補(bǔ)性包括空間的互補(bǔ)和電性上的互補(bǔ)（包括疏水性），其中空間的互補(bǔ)最為重要。構(gòu)型合適才能保證藥物與受體間有足夠的結(jié)合能，以維系藥物與受體形成的復(fù)合物具有一定程度的穩(wěn)定性。 1） 藥效基團(tuán)間距的影響 2） 立體化學(xué)因素的影響,多肽鏈 乙酰膽堿,5.38 拉致最長(zhǎng)為3.61,O CH3 N CH3 H3C O + CH3 5.5,藥物作用的靶點(diǎn)是生物大分子中的某一部分，由氨基酸通過(guò)多肽鏈 聯(lián)結(jié)而成的蛋白質(zhì)在空間排布上有一定的規(guī)則性。許多藥物分子中 兩個(gè)特定官能團(tuán)之間的距離也恰好與這個(gè)距離相近或?yàn)槠浔稊?shù)。,立 體 化 學(xué) 因 素,幾何異構(gòu) 由于分子中存在剛性或半剛性結(jié)構(gòu)部分，使分子

16、內(nèi)部分共價(jià)鍵的自由旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的順?lè)串悩?gòu)現(xiàn)象 光學(xué)異構(gòu) 由于分子中原子或基團(tuán)的排列方式不同，使兩個(gè)分子無(wú)法疊合的一種立體異構(gòu)現(xiàn)象 構(gòu)象異構(gòu) 由于分子中單鍵的旋轉(zhuǎn)造成原子或基團(tuán)在空間排列狀態(tài)的不同所形成的異構(gòu)現(xiàn)象稱為構(gòu)象異構(gòu)。,(E)-型桂皮酰胺類化合物 （Z）-型桂皮酰胺類化合物具有抗驚活性 具有中樞興奮活性,O R NH,NH R O,Cl CH3 H3C OH,Cl CH3 H3C OH,Cl CH3 H3C OH,Cl CH3 H3C OH,a,b,c,d,光學(xué)異構(gòu)體又叫對(duì)映異構(gòu)體，圖為2-氯-3-羥基丁烷的四個(gè)不 同的異構(gòu)體，其中a和d、b和c為對(duì)映體，其他的為非對(duì)映體。它 們之

17、間旋光性不同，生物活性也不同。,CH3 H OH H3C NH2 OH OH,+,-,CH3 OH OH H3C NH2 H OH,+,-,平面結(jié)合區(qū),陰離子 結(jié)合部位,氫鍵結(jié) 合部位,腎上腺素類藥物（R）-(-)異構(gòu)體 形成三點(diǎn)結(jié)合，而(S)-(+)異構(gòu)體 由于側(cè)鏈羥基不能結(jié)合，活性大 大降低。,（R）-(-),(S)-(+),藥效構(gòu)象與優(yōu)勢(shì)構(gòu)象,藥效構(gòu)象 能被受體識(shí)別并與其 互補(bǔ) 能產(chǎn)生特使的藥理效應(yīng) 優(yōu)勢(shì)構(gòu)象 異構(gòu)體中自由能低的 構(gòu)象,a.藥效構(gòu)象不一定是最穩(wěn)定的構(gòu)象優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，藥效構(gòu)象允許熱力學(xué)不 穩(wěn)定構(gòu)象，其能量差在與受體受點(diǎn)結(jié)合時(shí)得到補(bǔ)償。b.構(gòu)象轉(zhuǎn)換速度比 藥物-受體復(fù)合物生成速度快，低集聚率構(gòu)象有時(shí)也可作為藥效構(gòu)象。 c.具有共同的藥效構(gòu)象，以相同的結(jié)合方式與受體結(jié)合，雖然藥物分子 基本結(jié)構(gòu)差異很大，也可能以相同作用機(jī)理產(chǎn)生相同的生物活性。,硝苯地平的藥效構(gòu)象,構(gòu)象異構(gòu)體與受體結(jié)合示意三點(diǎn)結(jié)合模型,E C A D B,E B C A D,立體選擇性 作用強(qiáng)的光學(xué)異構(gòu)體和受體表面能夠形成分子間的三點(diǎn)結(jié)合， 而作用弱的異構(gòu)體則只能形成兩點(diǎn)或更少的結(jié)合。,早