1、經(jīng)皮給藥系統(tǒng),第一節(jié) 概述,經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery system，TDDS）：也稱為經(jīng)皮治療系統(tǒng)（transdermal therapeutic system，TDS），是指藥物從特殊設(shè)計的裝置釋放，通過完整的皮膚吸收，進(jìn)入全身血液系統(tǒng)的控釋給藥劑型。,1981年 第一個經(jīng)皮給藥系統(tǒng)上市 東莨菪堿 (Alza發(fā)明，Ciba-Geigy上市) 11個藥物：東莨菪堿、硝酸甘油、可樂定、雌二醇（含或不含炔諾酮或左炔諾孕酮）、睪酮、芬太尼、尼古丁 和利多卡因 4050種正進(jìn)行評價、試驗,透皮給藥系統(tǒng)優(yōu)點： )避免肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的降解，藥物的吸收不

2、受胃腸道因素影響，個體差異小 )延長有效作用時間，減少給藥次數(shù) ) 血藥濃度恒定，避免血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副反應(yīng) )使用方便，隨時中斷給藥,經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的類型：,第二節(jié) 皮膚的結(jié)構(gòu)和生理,表皮(epidermis) 角質(zhì)層 透明層 顆粒層 棘層 基底層 真皮 皮下組織 皮膚附屬器 毛發(fā) 皮脂腺 汗腺,Anatomy of the skin,Hair follicle,Stratum corneum,Epidermis,Dermis,Subcutaneous tissue,Hair matrix,Endocrine sweat gland,Sebaceous gland,(0.8mm 0.0

3、06mm),(3 5mm),第三節(jié) 藥物經(jīng)皮吸收過程,一、給藥系統(tǒng)中藥物的釋放 1.骨架型 藥物溶解于骨架中,藥物微細(xì)的粒子分散于骨架中,2.膜控釋型 均質(zhì)膜 微孔膜,二、藥物通過皮膚的途徑,三、皮膚的代謝與貯庫作用 皮膚內(nèi)存在著一些代謝酶，主要在活性表皮內(nèi)。主要積累部位是角質(zhì)層 四、藥物在皮膚內(nèi)的滲透過程 1.角質(zhì)層內(nèi)擴散系數(shù)：10-910-13 cm2/sec 2.活性表皮中擴散系數(shù)：10-7cm2/sec左右,五、藥物在皮膚內(nèi)的擴散動力學(xué),Fick定律,一、藥物性質(zhì) . 藥物分子大小 Stokes-Einstein定律 KBT D = 6r,第四節(jié) 影響經(jīng)皮吸收的因素,. 熔點 . 溶解

4、度與分配系數(shù) 4. 分子形式,二、生理因素 種族與個體差異 皮膚滲透性的部位差異（陰囊耳后腋窩區(qū)頭皮手臂腿部胸部） 皮膚水化 疾病狀態(tài) 其它,三、劑型與制劑的影響 劑型 給藥系統(tǒng)組成（介質(zhì)、處方中成分、高分子材料基質(zhì)、皮膚表面和給藥系統(tǒng)的pH）,1,第五節(jié) 促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的方法,藥劑學(xué)方法：透皮吸收促進(jìn)劑、脂質(zhì)體等 化學(xué)方法：藥物結(jié)構(gòu)改造，透皮前體藥物 物理學(xué)方法 ：離子導(dǎo)入、電致孔、超聲波導(dǎo)入、無針技術(shù)等,一、經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑,理想滲透促進(jìn)劑： 無藥理活性、無毒、無刺激性、無致敏性 迅速起作用 不引起體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)及水分損失 與藥物、基質(zhì)和皮膚有良好的相容性 無嗅無味,促進(jìn)劑促進(jìn)透皮吸收的機制

5、： 改變角質(zhì)層類脂排列,影響角質(zhì)層水合作用 溶解皮脂腺管內(nèi)皮脂 擴大汗腺和毛囊開口,常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑： 表面活性劑(陽離子型、陰離子型、非離子型和卵磷脂) 有機溶劑類(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亞砜和二甲基甲酰胺) 月桂氮卓酮 (laurocapam，azone)及同系物 有機酸、脂肪醇(油酸、亞油酸、月桂醇) 角質(zhì)保濕與軟化劑(尿素、水楊酸、吡咯酮類) 萜烯類(薄荷醇、樟腦、檸檬烯等),吸收促進(jìn)劑一覽表,第七節(jié) 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的開發(fā),一、藥物選擇與劑量設(shè)計 （一）選擇藥物的一般原則 應(yīng)考慮的主要因素:胃腸道的降解、通過胃腸道粘膜與肝臟的首過效應(yīng)，生物半衰期小和需長期給藥 使藥物的血濃度

6、平穩(wěn)地保持在最佳治療范圍內(nèi) 藥物劑量小 病人可接受最大面積為60cm2 足夠大的透皮速率,經(jīng)皮給藥系統(tǒng)選用藥物的最適條件 物理化學(xué)性質(zhì) 藥理性質(zhì) 分子量600 (300) 劑量小 (50 mg/d) 熔點 200 (150 ) 生物半衰期短(5 h) 溶解度:在液狀石蠟 首過效應(yīng)大 與水中都大于1 mg/ml pH:飽和水溶液在59間 對皮膚無刺激性、 不發(fā)生過敏反應(yīng),（二）經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的劑量 TDR = CssVdk = CssCL 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的面積應(yīng)是 TDR24 60 cm2 透皮速率24,二、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的組成 . 復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 背襯膜、藥物貯庫膜、控釋膜、膠粘層和保護(hù)膜,背

7、襯膜:鋁塑膜 藥物貯庫膜:藥物分散在聚異丁烯等壓敏膠中，加入液狀石蠟作為增粘劑 控釋膜:聚丙烯微孔膜 膠粘層:聚異丁烯壓敏膠,加入藥物作為負(fù)荷劑量 保護(hù)膜:復(fù)合膜，如硅化聚氯乙烯/聚丙烯/聚對苯二甲酸乙酯等。,. 充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 背襯膜、藥物貯庫、控釋膜、膠粘層及保護(hù)膜 藥物貯庫:液體或軟膏和凝膠 控釋膜:乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）膜等均質(zhì)膜 壓敏膠:聚硅氧烷壓敏膠和聚丙烯酸酯壓敏膠,1,3. 聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 骨架:親水性聚合物材料(含有濕潤劑) 藥物釋放速度:受聚合物骨架組成與藥物濃度影響,4. 膠粘劑分散型經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 特點：劑型薄、生產(chǎn)方便，與皮膚接觸的表面都可輸出

8、藥物。 膠粘劑:聚丙烯酸酯類、聚硅氧烷類和聚異丁烯類壓敏膠,1,三、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的高分子材料 高分子材料需滿足： 1.聚合物的分子量、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、化學(xué)性能必須允許特定的藥物能適當(dāng)?shù)臄U散和釋放 2.不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng) 3.聚合物及其分解產(chǎn)物必須無毒或相容性好 4.在儲藏或使用期間，不應(yīng)降解 5.容易加工和制成所需產(chǎn)品，允許加入大量的活性藥物 6. 廉價,（一） 骨架材料 對藥物的擴散阻力不能太大 骨架穩(wěn)定，能穩(wěn)定地吸留藥物，高溫高濕條件下，保持結(jié)構(gòu)與形態(tài)的完整 對皮膚沒有刺激性，最好能粘附于皮膚 疏水性的聚硅氧烷與親水性聚乙烯醇,（二）控釋膜材料 均質(zhì)膜: 乙烯醋酸乙烯共聚物（EVA） 微

9、孔膜: 聚丙烯拉伸微孔膜 醋酸纖維素膜 核徑跡微孔膜（核孔膜）,（三）壓敏膠 使給藥系統(tǒng)與皮膚緊密貼合，有時又作為藥物的貯庫或載體材料，調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。 應(yīng)具有好的生物相容性 對皮膚無刺激性，不引起過敏反應(yīng) 具有夠強的粘附力和內(nèi)聚強度 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，對溫度與濕氣穩(wěn)定 能粘接不同類型皮膚的適應(yīng)性 能容納一定量的藥物與經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑而不影響化學(xué)穩(wěn)定性與粘附力 具限速膜的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中，它們應(yīng)不影響藥物的釋放速率，而在膠粘劑骨架型給藥系統(tǒng)中，它們應(yīng)控制藥物的釋放速率。,壓敏膠粘合性能：初始力T、粘合力A、內(nèi)聚力C和粘基力K T A C K,初粘力：涂有壓敏膠的制品和被粘物以很輕的壓力接觸后立即快

10、速分離所表現(xiàn)出來的抗分離能力。 粘合力：用適當(dāng)壓力和時間進(jìn)行粘貼后，壓敏膠制品和被粘表面之間所表現(xiàn)出來抵抗界面分離的能力。 內(nèi)聚力：膠粘劑層本身的內(nèi)聚力。 粘基力：膠粘劑與背襯材料之間的粘合力。,：沒有對壓力敏感的性能 ：揭去經(jīng)皮給藥系統(tǒng)時會出現(xiàn)膠層破壞，導(dǎo)致拉絲或膠粘劑殘存在皮膚表面等現(xiàn)象 ：產(chǎn)生膠粘層與背襯脫離,. 聚異丁烯類壓敏膠 溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等烴類溶劑中，不溶于極性溶劑。 性質(zhì)穩(wěn)定，耐氧和耐水性很好，對植物油有較強的耐受性。 對極性基材的粘性弱，加入樹脂或其它增粘劑克服。,低分子量：粘稠流體，在壓敏膠中主要起增粘及改善膠粘層的柔軟性的作用，改善膠粘層的柔軟性和韌性。 高

11、分子量：彈性固體，增加壓敏膠剝離強度和內(nèi)聚力。,聚異丁烯壓敏膠的規(guī)格與分子量,. 丙烯酸類壓敏膠 常用單體：2-乙基已基丙烯酸酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸縮水甘油酯等 有優(yōu)良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，長期存放對壓敏性沒有明顯影響。 適合極性基材 皮膚的透氣和透濕性較好,. 聚硅氧烷壓敏膠 聚二甲基硅氧烷與硅樹脂經(jīng)縮聚反應(yīng)而成 聚硅氧烷壓敏膠對基材的潤濕能力強，適合各種基材表面的涂布。 水分及空氣容易滲透。 具有優(yōu)異的生物性能， 如無毒、無過敏性、生物相容、對許多藥物有良好的滲透性等。,(四)背襯材料與保護(hù)膜 1背襯材料 聚氯乙烯、聚乙烯、鋁箔、聚丙烯、聚酯和聚對苯二

12、甲酸二乙酯等，常用它們的復(fù)合膜。,2保護(hù)膜 需用防粘材料 聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等，用有機硅隔離劑處理，避免壓敏膠粘附。對于滲透性或揮發(fā)性很強的藥物以及油性藥物不適宜。 石蠟或甲基硅油處理而成的不粘紙,背襯膜 貯庫組成 藥物壓敏膠 涂布貯庫層貯庫層干燥 (I) 保護(hù)膜 膠粘層組成 藥物壓敏膠涂布膠粘層膠粘層干燥(II) 疊合、切割 (I)+ 控釋膜 + (II)成品,1.復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng),四、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的制備,2.充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng),藥物混懸介質(zhì)藥物混懸液(糊劑、凝膠、軟膏)定量注射泵 背襯膜 控釋膜 壓敏膠 保護(hù)膜 成型機械 包裝機械成品 （真空密封）,藥物 背襯膜 保護(hù)膜 澆鑄

13、、冷卻 切割 親水膠+水、丙二醇等含藥膠凝膠圓片 （加熱） 包裝機械成品,3.聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng),藥物 背襯膜 保護(hù)膜 脫氣 干燥 切割、包裝 壓敏膠液含藥膠液涂膜疊合成品,4.膠粘劑分散型經(jīng)皮給藥系統(tǒng),五、舉例 1.可樂定經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 可樂定是強效降壓藥 常用劑型：注射劑、片劑 常見副作用：口干、嗜睡、乏力、便秘、心動徐緩等。,分子量為230.1 pKa是8.25 有一定的水溶性與較高的親脂性 體內(nèi)半衰期6 h 對皮膚無刺激性,可樂定透皮貼劑Catapres-TTS 復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng) 結(jié)構(gòu)：背襯膜（聚酯膜）、藥物貯庫（含可樂定、液狀石蠟、聚異丁烯和膠態(tài)二氧化硅）、控釋膜（微孔聚丙烯膜）、膠粘層（含有貯庫層相同的組分）、保護(hù)膜（聚酯膜）,成份 貯庫層/% 膠粘層/% 聚異丁烯MML-100 5.2 5.7 聚異丁烯LM-MS 6.5 7 液狀石蠟 10.4 11.4 可樂定 2.9 0.9 庚 烷 75 75 膠態(tài)二氧化硅 適量 適量,2. 雌二醇經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(Dermestril) 丙烯酸壓敏膠為基質(zhì)的給藥系統(tǒng)。 20 cm2，含雌二醇4mg 背襯膜：聚氨酯、聚氯乙烯與聚乙烯組成的復(fù)合膜 含藥聚丙烯酸壓敏膠 保護(hù)膜：聚酯,六、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的質(zhì)量控制 外觀：完整光潔，有均一的應(yīng)用面積，沖切口光滑，無鋒利的邊