1、乳腺癌疾病知識,內(nèi)容概要,發(fā)生 流行病學(xué) 危險因素 發(fā)展 浸潤與轉(zhuǎn)移 分子分型和分期 預(yù)后 治療,內(nèi)容概要,發(fā)生 流行病學(xué) 危險因素 發(fā)展 浸潤與轉(zhuǎn)移 分子分型和分期 預(yù)后 治療,根據(jù)2012年全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(GLOBOCAN 2012)，預(yù)計(jì)2012年全球新診斷乳腺癌1,670,000例，乳腺癌死亡522,000例，分別占全部腫瘤的25.1%及14.7% Age - Standardized Rates (ASR): 東亞：27.0/100,000 西歐：91.1/100,000 北美：91.6/100,000 亞洲地區(qū)發(fā)病率持續(xù)增長，主要與經(jīng)濟(jì)相關(guān)（日本，韓國，香港，新加坡） 中國

2、內(nèi)地除經(jīng)濟(jì)增長因素外，還存在自1970年代計(jì)劃生育政策影響，生育率降低、母乳喂養(yǎng)率降低等原因.,乳腺癌流行病學(xué),4,Huang Z et al. Ann Oncol. 2016 Feb 18 pii: mdw069. Epub ahead of print,中美女性乳腺癌年齡特點(diǎn),中國乳腺癌中位診斷年齡45-55歲，但中位年齡在增長(美國64歲) 發(fā)達(dá)城市(上海和北京)數(shù)據(jù)顯示：乳腺癌兩個發(fā)病高峰在 45-55 歲和70-74 歲,Fan L, et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):e279-89.,*2014年發(fā)表在Lancet Oncology上的綜述，從

3、中國乳腺癌流行病學(xué)、診治情況及臨床研究等方面對中國乳腺癌現(xiàn)狀進(jìn)行分析,乳腺癌的發(fā)生,隱匿期：6-12 年 癌前病變、隱匿癌：20% 癌前病變,內(nèi)容概要,發(fā)生 流行病學(xué) 危險因素 發(fā)展 浸潤與轉(zhuǎn)移 分子分型和分期 預(yù)后 治療,危險因素,激素因素： 月經(jīng)情況：初潮，絕經(jīng) 生育與哺乳：初產(chǎn)年齡35歲 激素替代 遺傳因素：一級直系乳腺癌史 乳腺良性疾?。荷掀じ叨仍錾虿坏湫驮錾?生活方式及飲食習(xí)慣：移民；肥胖；高熱量飲食 電離輻射,危險因素：家族史,乳腺癌的篩查,篩查人群：女性40歲開始，高危人群（明顯遺傳傾向，不典型增生，小葉原位癌）可提前到20歲。 篩查手段：X射線檢查，臨床體檢，自我篩查，超聲檢

4、查，乳腺磁共振（MRI）檢查。,內(nèi)容概要,發(fā)生 流行病學(xué) 危險因素 發(fā)展 浸潤與轉(zhuǎn)移 分子分型和分期 預(yù)后 治療,臨床階段,可觸及： 淺表腫塊：1cm 深部腫塊：2cm 鉬靶攝片：1cm,腫瘤大小與轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)：提前12個月發(fā)現(xiàn)腫瘤可以使轉(zhuǎn)移減少1/3,區(qū)域及遠(yuǎn)處播散,區(qū)域播散 通過乳腺淋巴組織 + 腋窩淋巴結(jié) (A) + 內(nèi)乳淋巴結(jié) (B) + 鎖骨上淋巴結(jié) (C) (腋窩淋巴結(jié)受侵犯的晚期) 腋窩淋巴結(jié)受累的可能性直接與原發(fā)灶的大小有關(guān) 確診時有40%的患者已有腋窩淋巴結(jié)侵犯 直接侵犯表面皮膚或深處胸肌筋膜，也可發(fā)生 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 癌細(xì)胞早期血行播散，最常見轉(zhuǎn)移部位：骨，肺，胸膜，肝,5

5、,B,A,C,內(nèi)容概要,發(fā)生 流行病學(xué) 危險因素 發(fā)展 浸潤與轉(zhuǎn)移 分子分型和分期 預(yù)后 治療,分級：病理分級,Bloom 24(9):2206-2223. 2. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2012; 23(Suppl 7):vii11-vii19.,預(yù)后：不同分子分型,1. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24(9):2206-2223. 2. Cardoso F, et al. Ann Oncol 2012; 23(Suppl 7):vii11-vii19.,內(nèi)容概要,發(fā)生 流行病學(xué) 危險因素 發(fā)展 浸潤與轉(zhuǎn)移 分子分

6、型和分期 預(yù)后 治療,國外乳腺癌診療的相關(guān)權(quán)威指南/共識,NCCN指南,ESMO指南,St Gallen共識,ESO-ESMO:ABC指南共識,ASCO指南,腫瘤各期的治療策略,手術(shù),一線/二線/三線,新輔助治療 Neo-adjuvant therapy,輔助治療 Adjuvant therapy,早期或部分局部晚期 （可手術(shù)）,晚 期 （復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移）,姑息/挽救性治療 Palliative/Salvage therapy,新輔助治療,目的 測試腫瘤對方案的敏感性 使腫瘤降期，易于手術(shù) 達(dá)到病理完全緩解(pCR)，提高生存 研發(fā),新輔助內(nèi)分泌治療,AI在激素敏感性大腫瘤的降期方面優(yōu)于三苯氧胺

7、pCR低 （18） 不良反應(yīng)輕 老年女性，較大腫瘤,新輔助化療,pCR1020 臨床緩解7080,HR-腫瘤療效更好 5%病情進(jìn)展,新輔助曲妥珠單抗+化療,HER2+ pCR18-65,手術(shù)治療,原位癌：局部切除 早期： 保乳術(shù)或（改良）根治術(shù) 進(jìn)展期：（改良）根治術(shù) 或新輔助治療，腫瘤明顯縮小后手術(shù)； 晚期： 保守性治療 手術(shù)目的：獲得最大限度的局部控制以防止局部復(fù)發(fā)，同時能得到必要的病理資料以判斷預(yù)后及選擇術(shù)后輔助治療方案,手術(shù)方式的演變,腫瘤學(xué). 同濟(jì)大學(xué)出版社 2010年1月第一版.,乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)情況,Saphner T, et al. J Clin Oncol 1996; 14:2

8、738-2746.,輔助治療,中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2013版). 中國癌癥雜志 2013; 23(8):637-684. 原發(fā)性乳腺癌診療指南 2013.,放療,主要目的 早期乳腺癌保乳術(shù)后的根治性放療，是保乳治療不可或缺的部分； 、期患者選擇性乳房切除術(shù)后胸壁和區(qū)域淋巴結(jié)的術(shù)后放療， 可有效降低局部復(fù)發(fā)率,并在一定程度上提高生存率； 局部晚期患者綜合治療的必需手段之一； 局部區(qū)域性復(fù)發(fā)患者的放射治療，是重要的補(bǔ)救性治療措施； 轉(zhuǎn)移性患者的姑息性放療，如骨轉(zhuǎn)移患者的止痛、預(yù)防病理性骨折、腦轉(zhuǎn)移患者降低顱內(nèi)壓等，可改善患者在帶瘤生存期間的生存質(zhì)量，并延長部分患者的生存時間,放療：根

9、治術(shù)后,5年局部復(fù)發(fā)下降17% 15年乳腺癌相關(guān)死亡下降5.4% EBCTCG Lancet 2005,輔助化療,破壞細(xì)胞分裂周期 影響那些生長更為迅速的細(xì)胞 在乳腺癌治療中比較有效,輔助化療適應(yīng)癥,浸潤性腫瘤大于2cm 淋巴結(jié)陽性 激素受體陰性 HER-2陽性 組織學(xué)分級3級,綜合考慮以上因素,中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南2015,內(nèi)分泌治療,激素依賴性腫瘤：正常乳腺發(fā)育需要雌、孕、雄性激素的協(xié)調(diào)作用。乳腺發(fā)生癌變后可保留部分或全部激素受體功能，影響腫瘤細(xì)胞的生長繁殖。促進(jìn)乳癌細(xì)胞生長的主要激素是雌二醇（E2），其次是雌酮（E1）。 內(nèi)分泌治療的目的就是要降低體內(nèi)雌激素水平或拮抗雌激素。 輔助

10、內(nèi)分泌治療適應(yīng)癥：激素受體ER和（或）PR陽性患者,什么是ER、PR?,定義： ER: Estrogen Receptor雌激素受體 PgR: Progesterone Receptor孕激素受體 HR:Hormone Receptor，激素受體 ER或PR中任何一個為陽性，即可說：HR+，激素受體陽性 與預(yù)后的關(guān)聯(lián): 一般認(rèn)為，激素受體陽性的患者的預(yù)后比陰性好,內(nèi)分泌治療：分類,非藥物治療： 手術(shù) 切除卵巢、腎上腺、垂體 放療 照射雙側(cè)卵巢 藥物治療：,內(nèi)分泌治療藥物介紹,內(nèi)分泌治療機(jī)制,LHRH (下丘腦),絕經(jīng)后,絕經(jīng)前,促性腺激素 (FSH + LH),促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH),

11、腎上腺,腦垂體,雌激素,雄激素 雌激素,外周轉(zhuǎn)換,卵巢,下調(diào)LHRH 受體,（芳香化）,芳香化酶抑制劑,SERM,SERD,乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物,阻斷雌激素合成，降低雌激素水平 代表藥物：LHRHa (戈舍瑞林)、AI (阿那曲唑、來曲唑、依西美坦) 部分阻斷雌激素受體活性(SERM) 代表藥物：三苯氧胺 全部阻斷雌激素受體活性(SERD) 代表藥物：氟維司群 其他作用機(jī)制 代表藥物：孕激素、雌激素、雄激素,LH-RH類似物,是天然LHRH的類似物，長期作用抑制垂體黃體生成激素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌，從而使雌激素水平降低。 適應(yīng)癥：絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的病人（藥物去勢） 腫瘤緩解率：

12、 絕經(jīng)前ER陽性49.3,J Clin Oncol,1989;7:1113-9.,LH-RH類似物：代表藥物,諾雷得（戈舍瑞林） 3.6mg,每月一次皮下注射 亮丙瑞林（leuprorelin） 3.75mg,每月一次皮下注射 副作用：潮紅、多汗、性欲下降等； 起效時間：初次給藥后21天左右血清雌二醇濃度受到抑制；3個月閉經(jīng)率近100,雌激素受體調(diào)節(jié)劑,三苯氧胺（ Tamoxifen） 與雌二醇競爭雌激素受體形成的TAM受體復(fù)合物可以降低癌細(xì)胞的活性作用，使腫瘤細(xì)胞停滯于G1期，減少S期比例。 除了直接抑制作用外： 抑制體內(nèi)主要的循環(huán)雌激素形式硫酸雌酮去硫酸化，顯著降低游離的雌二醇 提高性激素

13、結(jié)合蛋白，使循環(huán)中的雌二醇進(jìn)一步降低 促進(jìn)白介素2的生成，提高自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用 這可能說明TAM對絕經(jīng)后婦女的高度抗瘤活性和對ER病人部分有效的機(jī)理,雌激素受體調(diào)節(jié)劑,他莫昔芬除了在正常組織和腫瘤組織中競爭性抑制雌二醇與ER結(jié)合外，還是ER的部分激動劑。 起效時間：412周 適應(yīng)癥：ER陽性的病人 ER陽性的病人有效率5070 ER陰性的病人有效率510 副作用：血栓形成 約3 子宮內(nèi)膜癌 約0.5 短時間惡心和潮熱，一過性血小板減少,雌激素受體下調(diào)劑,氟維司群：一種新型的雌激素受體(ER)拮抗劑 結(jié)合、阻斷并下調(diào)雌激素受體 對雌激素受體沒有激動作用 同類藥物中的第一個長效注

14、射劑型 與眾不同的作用機(jī)制 肌肉注射，每月一次 已在包括美國和歐洲在內(nèi)的全球70多個國家/地區(qū)獲準(zhǔn)，其中亞太地區(qū)11個國家/地區(qū)已上市,2010年正式登陸中國，2015年7月500mg中國上市,孕激素類,抑制下丘腦促性腺激素釋放素，從而抑制促卵泡激素和促黃體激素分泌，減少雌激素生成。 誘導(dǎo)肝 還原酶，加速體內(nèi)雄激素降解，雌激素合成減少。 與PR結(jié)合后競爭性抑制雌二醇與雌激素受體的相互結(jié)合 抑制ER在細(xì)胞核內(nèi)的積聚。 降低I L6水平，從而改善晚期病人的惡液質(zhì)狀況。,孕激素類,藥物：甲羥孕酮 前46周1000mg/日，然后減 量為500mg/日 甲地孕酮 40mg/次，4次/日 適應(yīng)癥：晚期乳腺

15、癌病人 有效率：總緩解率約28（1456） 副作用：肥胖、體液潴留、高血糖、高血壓,芳香化酶抑制劑,芳香化酶：是細(xì)胞色素P450酶的一種，是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)產(chǎn)生雌激素的關(guān)鍵酶。 該酶廣泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和腫瘤組織中，催化雄烯二酮和睪丸酮等雄性激素轉(zhuǎn)化成雌二醇和雌酮 絕經(jīng)后婦女的雌激素大部分來自腎上腺產(chǎn)生的雄激素前體經(jīng)芳香化酶作用而生成。 芳香化酶抑制劑能阻斷9598的芳香化酶活性，從而降低體內(nèi)雌激素水平。,芳香化酶抑制劑分類,輔助內(nèi)分泌治療指導(dǎo),.,NCCN Guidelines Version 2.2015. Breast Cancer.,腫瘤各期的治療策略晚期治療,手術(shù),一線/二線/三線,新輔助治療 Neo-adjuvant therapy,輔助治療 Adjuvant therapy,早期或部分局部晚期 （可手術(shù)）,晚 期 （復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移）,姑息/挽救性治療 Palliativ