1、.,嬰幼兒及兒童期黃疸的診斷思路,重慶醫(yī)科大學(xué)兒童醫(yī)院感染消化科 許紅梅,.,黃疸定義,黃疸是體內(nèi)膽紅素潴留，血清膽紅素增高，而使皮膚、粘膜和腦組織以及其他組織染成黃色的一種臨床征象。 隱形黃疸 顯性黃疸,.,正常膽紅素代謝,人體每日生成的膽紅素（bilirubin） 血液中衰老紅細(xì)胞的血紅蛋白分解：8085 “旁路性膽紅素”（Shunt bilirubin） 骨髓內(nèi)未成熟的紅細(xì)胞 其他組織中非血紅蛋白的血紅素酶類或細(xì)胞色素的少量分解 正常情況間接膽紅素通過肝細(xì)胞迅速從血漿中清除。,.,.,正常膽紅素代謝,人體每日生成的膽紅素（bilirubin） 血液中衰老紅細(xì)胞的血紅蛋白分解：8085 “

2、旁路性膽紅素”（Shunt bilirubin） 骨髓內(nèi)未成熟的紅細(xì)胞 其他組織中非血紅蛋白的血紅素酶類或細(xì)胞色素的少量分解 正常情況間接膽紅素通過肝細(xì)胞迅速從血漿中清除。,.,肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素的代謝過程 肝細(xì)胞對膽紅素的攝取 肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素的結(jié)合 肝細(xì)胞對膽紅素的運轉(zhuǎn)和排泄,.,.,黃疸發(fā)生的原理,膽紅素產(chǎn)生過多 先天或后天性溶血性疾病 骨髓未成熟紅細(xì)胞破壞過多 肝細(xì)胞對膽紅素攝取、結(jié)合、運轉(zhuǎn)或/和排泄障礙 肝細(xì)胞損害 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活力減低或缺乏 肝內(nèi)膽汁淤積 肝內(nèi)肝外膽道阻塞 先天性膽道畸形 肝內(nèi)、肝外腫瘤壓迫等,.,黃疸的分類,根據(jù)血液中增高膽紅素類型分類 未結(jié)合膽紅素增高性黃疸 結(jié)合

3、膽紅素增高性黃疸 根據(jù)發(fā)生機理及產(chǎn)生黃疸病變部位分類 肝前性黃疸 肝細(xì)胞性黃疸 肝后性黃疸,.,肝前性黃疸： 未結(jié)合膽紅素產(chǎn)生過多 先天性或后天性溶血 骨髓內(nèi)未成熟紅細(xì)胞破壞過多。 其黃疸發(fā)生原因：未結(jié)合膽紅素尚未進(jìn)入肝細(xì)胞前在數(shù)量上增多，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了肝細(xì)胞的清除速率。,.,肝細(xì)胞性黃疸 肝細(xì)胞攝取未結(jié)合膽紅素障礙，或攝取功能正常，而由于葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏或減少，均不能正常地形成結(jié)合膽紅素。此時血循環(huán)中未結(jié)合膽紅素增高。 即使結(jié)合膽紅素已經(jīng)形成，若肝細(xì)胞運轉(zhuǎn)或排泄膽紅素發(fā)生障礙，則血循環(huán)中結(jié)合膽紅素增高。 有些肝實質(zhì)疾病常兼有以上兩種變化，血液中未結(jié)合與結(jié)合膽紅素均見增高。,.,肝后性黃疸

4、膽道系統(tǒng)障礙：膽紅素產(chǎn)生及結(jié)合均可正常進(jìn)行，由于膽道阻塞，結(jié)合膽紅素不能排出而返流入血循環(huán)，血液內(nèi)結(jié)合膽紅素增高。 膽汁排泄不暢：長期淤積，約經(jīng)數(shù)周后，可使肝細(xì)胞功能受損，從而影響未結(jié)合膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化。,.,黃疸疾病的臨床鑒別,1. 引起肝前性黃疸的疾病 （1）溶血性高膽紅素血癥： 新生兒溶血病 新生兒敗血癥 水溶性維生素K所致新生兒溶血 輸血時血型不合 蠶豆病 惡性瘧疾 自身免疫性溶血性貧血 蛇毒、蜂毒 其他溶血性疾病 （2）非溶血性膽紅素產(chǎn)生過多：旁路性高膽紅素血癥,.,2. 肝細(xì)胞性黃疸的疾病 （1）膽紅素攝取功能障礙： Gilbert綜合征輕型（先天性非溶血性未結(jié)合膽紅素增高癥

5、） 新生兒生理性黃疸 （2）膽紅素結(jié)合功能異常： 先天性酶缺乏?。?Grigler-Najjar綜合征（先天性葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏癥） Gilbert綜合征重型 酶發(fā)育不成熟：新生兒、未成熟兒 酶受抑制的疾?。?暫時性家族性高膽紅素血癥（Lucey-Driscoll綜合征） 母乳性黃疸,.,Grigler-Najjar綜合征,先天性葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏癥 UGT1A1基因變異，2q37 分型： I型： II型,.,Grigler-Najjar綜合征I型 UGT1基因變異純合子，UGT1完全缺乏 出生后1-4天黃疸明顯 膽紅素高達(dá)340-770mol/L ，90%為未結(jié)合膽紅素 對酶誘導(dǎo)劑無效

6、短期內(nèi)出現(xiàn)核黃疸 多在出生后18月內(nèi)死亡,.,Grigler-Najjar綜合征II型 UGT1基因變異雜合子，UGT1部分缺乏 出生后不久、或幼年發(fā)病，無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 膽紅素102-340mol/L ，90%為未結(jié)合膽紅素 對酶誘導(dǎo)劑有效（此可鑒別I型或II型） 肝功能、肝穿刺正常,.,Gilbert綜合征重型 既有UGT1缺乏，又有未結(jié)合膽紅素攝取障礙 UGT1A1,2q37 生后黃疸,.,（3）膽紅素運轉(zhuǎn)及排泄功能異常： 先天性疾?。?Dubin-Johnson綜合征 Rotor綜合征,.,Dubin-Johnson綜合征 一種良性疾病 表現(xiàn)為慢性的、以結(jié)合膽紅素為主的、非溶血性高膽紅素

7、血癥. 肝臟的病理變化輕或無。肝臟電鏡可觀察到溶酶體中有類似黑色素的物質(zhì)沉積。 致病基因: MRP2(多藥耐藥相關(guān)蛋白2)，基因定位于染色體10q24 MRP2也稱為毛細(xì)膽管多價陰離子轉(zhuǎn)運器（cMOAT）。 是一種先天性肝排泄功能障礙，有機陰離子排泄困難（包括結(jié)合膽紅素）,.,Rotor綜合征,表現(xiàn)與Dubin-Johnson綜合征相似 肝臟電鏡可觀察到溶酶體中無類似黑色素的物質(zhì)沉積 病因尚未完全明確 可能為膽紅素運轉(zhuǎn)及排泄功能異常+攝取功能障礙,.,（4）混合的發(fā)病原因： 肝細(xì)胞受損，對膽紅素攝取、結(jié)合、運轉(zhuǎn)、排泄均不良 病毒性肝炎 各種細(xì)菌感染所致中毒性肝炎 巨細(xì)胞包涵體病或其他病毒感染病

8、，如風(fēng)疹、 單純皰疹以及有些腸道病毒 先天梅毒、鉤端螺旋體病、回歸熱、弓形蟲病等 中毒所致肝細(xì)胞損害：藥物、毒物等 肝細(xì)胞癌,.,先天性代謝性疾病 半乳糖血癥、酪氨酸血癥、肝豆?fàn)詈俗冃?、血色病、NICCD(Citrin缺乏導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥)等 引起膽汁淤積的遺傳性疾病 進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸 囊性纖維性變 良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積 1-抗胰蛋白酶缺乏等,.,巨細(xì)胞病毒感染 人群中普遍存在， CMV感染多發(fā)生在兒童期、主要在1歲以內(nèi) 病原學(xué)：CMV: DAN病毒，屬于皰疹病毒科；潛伏-活化特性 傳染源：CMV感染者可長期排毒或間隙排毒，病毒廣泛存在于各種體液中 傳播途徑： 先天性

9、感染(生后2周內(nèi)證實有CMV活動性感染) 母嬰傳播 圍產(chǎn)期感染(生后3-12周證實有CMV活動性感染) 水平傳播 生后感染(出生12周以后才證實有CMV活動感染) 醫(yī)源性傳播,.,臨床表現(xiàn)：絕大多數(shù)為隱性感染、少數(shù)顯性感染。 （1）先天性感染 A 感染發(fā)生在妊娠早期：死胎、死產(chǎn)、流產(chǎn) B 感染發(fā)生在妊娠中、晚期： 各種先天性畸形 生后不久出現(xiàn)多系統(tǒng)受累表現(xiàn) 肝炎樣表現(xiàn)： 黃疸、肝脾腫大、肝功能異常 血小板減少： 皮膚淤斑 間質(zhì)性肺炎： CNS損害表現(xiàn)：驚厥、癱瘓、小頭畸形、大腦鈣化 眼部癥狀： 視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、視神經(jīng)萎縮 后遺癥很多: 神經(jīng)性耳聾、小頭畸形、智力低下、 運動障礙、視神經(jīng)萎縮等。

10、,.,.,(2) 圍產(chǎn)期感染 肝炎樣表現(xiàn) 間質(zhì)性肺炎 后遺癥較少,可引起肝硬化。 (3) 生后感染 肝炎樣表現(xiàn) 間質(zhì)性肺炎 單核細(xì)胞增多癥綜合征 輸血后綜合征（輸血后12周出現(xiàn)上述表現(xiàn)）,.,CMV活動性感染的指標(biāo) (1) 血清CMV-IgM陽性 (2) 血清CMV-IgG由陰轉(zhuǎn)陽或4倍以上升高 (3) 各種體液或組織CMV-mRNA陽性 (4) 各種體液或組織分離出病毒或檢測出抗原 (5) 找到巨細(xì)胞包涵體 (6) 高拷貝的CMV-DNA,.,巨細(xì)胞病毒感染 間質(zhì)性肺炎 肺部病理切片(1100) 巨細(xì)胞中核內(nèi)及胞漿被包涵體,.,.,進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積 (Progressive Fami

11、lial Intrahepatic Cholestasis,PFIC) 定義： 分型： PFIC1 慢性肝內(nèi)膽汁淤積（黃疸、瘙癢、肝脾大、脂溶性Vit缺乏等癥狀， 并有多器官受損，如水瀉、胰腺炎等 肝功能異常，膽紅素（未結(jié)合、結(jié)合）、膽鹽增高，血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）活性正?；蚪档?。 致病基因：FIC1，位于18q21-22，其功能與膽汁酸腸肝循環(huán)有關(guān) 治療：肝移植、膽汁分流 PFIC2 慢性肝內(nèi)膽汁淤積 肝功能異常，膽紅素（未結(jié)合、結(jié)合）、膽鹽增高，GGT活性正?；蚪档?致病基因： BSEP（膽鹽輸出泵），該基因位于染色體2q24 PFIC3 慢性肝內(nèi)膽汁淤積 血中GGT顯著增高 肝移植可

12、改善預(yù)后，其次熊去氧膽酸（UDCA）可用于治療本病 致病基因： MDR3（多重耐藥蛋白3），位于7q21.1,.,良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積 （Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis,BRIC） 常染色體隱性遺傳病 臨床表現(xiàn)：為良性過程。兒童時期反復(fù)發(fā)作黃疸和瘙癢，每次發(fā)作 持續(xù)1-3周，后可自行消退，不遺留肝臟功能損害，間隔幾周至幾年。發(fā)作間歇期無任何臨床表現(xiàn)?；颊呖捎姓５膲勖?。 分型: BRIC1- FIC1變異 BRIC2 - BSEP變異,.,NICCD(Citrin缺乏導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥),生后數(shù)月內(nèi)發(fā)病 黃疸、肝大、膽汁淤積、出血傾

13、向、肝功能異常 脂質(zhì)沉積在肝及面頰，造成血脂高、脂肪肝以及Chubby Face 低蛋白血癥、低血糖、半乳糖血癥、甲胎蛋白升高 血瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸等多種氨基酸升高,.,NICCD機理 SLC25A13基因，7q21.3，含18個外顯子，長約200kb 編碼線粒體內(nèi)鈣結(jié)合天冬氨酸/谷氨酸載體蛋白Citrin（Aspartate/ Glutamate Carrier, AGC）,.,Citrin功能 將線粒體中天冬氨酸轉(zhuǎn)運至胞漿中，參與尿素、蛋白和核酸的合成。 將天冬氨酸轉(zhuǎn)運至胞漿，作為蘋果酸/天冬氨酸穿梭的一個環(huán)節(jié)，將胞漿中糖酵解生成的NADH運至線粒體內(nèi)，參與能量、氨基酸、糖和

14、脂代謝。 在NADH形成及利用的同時促進(jìn)乳糖糖異生 SLC25A13變異Citrin缺乏肝臟物質(zhì)代謝異常NICCD 飲食治療為主：高蛋白高脂低碳水化合物飲食,.,囊性纖維病(Cystic Fibrosis;CF) 白種人中最常見的致死性常染色體隱性遺傳病 臨床表現(xiàn)： 由于大量粘液阻塞全身外分泌腺所致 慢性阻塞性肺疾病 胰腺功能不全 膽汁淤積、膽汁性肝硬化 汗液中氯、鈉離子異常增高 致病基因： CFTR（囊性纖維變性跨膜傳導(dǎo)調(diào)控器） 位于染色體7q31.2 （ CFTR為一氯離子通道蛋白,因基因突變導(dǎo)致CFTR蛋白的缺陷必將影響外分泌腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞膜對氯離子的通透性減低，從而導(dǎo)致發(fā)?。诟闻K它

15、是膽管水平的轉(zhuǎn)運器。,.,肝豆?fàn)詈俗冃?臨床表現(xiàn): 神經(jīng)精神癥狀與肝臟癥狀兩大方面 神經(jīng)精神癥狀：震顫、發(fā)音障礙與吞咽困難、肌張力改變、精神癥狀的等 肝臟癥狀：可急可緩 血清銅氧化酶及銅藍(lán)蛋白顯著降低 尿銅明顯增高,.,3.肝后性黃疸的疾病 先天畸形、結(jié)石、腫瘤、狹窄、炎癥、寄生蟲等所致的膽道梗阻，主要是先天性膽管畸形；膽道結(jié)石；膽道蛔蟲或分支睪吸蟲；原發(fā)性膽汁性肝硬變；以及先天性膽總管囊腫。,.,先天性膽管畸形 先天性膽道閉鎖 分 類： 肝內(nèi)、肝外膽管閉鎖 病 因： 先天性感染（80%） 先天發(fā)育異常（20%） 臨床表現(xiàn)： 1）生后2-3周出現(xiàn)黃疸、進(jìn)行性加深 2）大便顏色變淺，甚至為白陶土

16、色 3）膽汁性肝硬化（3月內(nèi)） 4）肝功能異常: ALT AST 升高 總膽升高，直膽升高為主, -GT、AKP 增高 先天性膽管擴張 分 類：肝內(nèi)、肝外膽管擴張，為膽管的囊性擴張 病 因： 臨床表現(xiàn)：1）發(fā)病年齡多為13歲，少數(shù)生后幾月內(nèi)發(fā)病 2）三聯(lián)癥狀：黃疸、腹痛、腹部腫塊 其它：Allagille 綜合癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、新生兒膽汁性膽管炎、 膽汁粘稠癥,.,新生兒硬化性膽管炎 （neonatal sclerosing cholangitis） 臨床表現(xiàn)：為新生兒期黃疸、膽汁淤積、陶土色大便， 膽道造影顯示肝內(nèi)、肝外膽管節(jié)段性狹窄、擴張。 致病基因：CLDN1（編碼與肝細(xì)胞緊密連接間的另一種蛋白） 3q28-q29 治療為肝移植，移植后無復(fù)發(fā)病例報道。,.,Alagille綜合征 是歐美比較常見的新生兒及兒童時期肝功能異常、結(jié)合膽紅素增高、膽汁酸增高疾病 為常染色體顯性遺傳 影響多種器官：肝臟、心臟、眼睛、臉部和骨骼異常 臨床特征為小葉間膽管數(shù)量減少、膽汁淤積，伴心臟雜音、蝶 形椎骨、特殊面容、眼睛有青春環(huán)。 疾病嚴(yán)重程度輕重不一,.,FEATURES OF ALAGILLE SYNDROME,.,病 史,1. 年齡： 2. 家族史 3. 藥物史 4. 伴隨癥狀與體征： 黃疸的發(fā)展及演變 大便顏