1、1,自身免疫性肝炎Autoimmune Hepatitis,2,概況,自身免疫性肝炎(AIH)是一種病因不明的慢性進(jìn)展性疾病，可發(fā)生于任何年齡。有時，病程中可出現(xiàn)病情的加重和緩解。其診斷依靠組織學(xué)的異常，特異的臨床和生化指標(biāo)，以及血清球蛋白和抗核抗體的異常。50年前就有人對此病做過描述。此外還有變異型，重疊型和混合型的自身免疫性肝炎，這些疾病與其他一些自身免疫性肝病，原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)可有相同的臨床特征，但它們之間具體區(qū)別還不清楚。,3,將自身免疫性肝炎與其他形式的慢性肝炎區(qū)別開來仍然很重要，因為抗炎藥，免疫抑制劑或是兩者合用對于大部分AIH的病人還是有

2、效的。雖然適當(dāng)?shù)闹委熆梢匝泳徤鏁r間，提高生活質(zhì)量，避免肝移植，但是此病的治療仍面臨很大的挑戰(zhàn)性。,4,發(fā)病機(jī)制,可能的發(fā)病機(jī)制如下：有自身免疫性肝炎遺傳素質(zhì)的患者，在環(huán)境因素的影響下觸發(fā)了由T細(xì)胞介導(dǎo)，針對肝臟各類抗原的一系列免疫連鎖反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟進(jìn)行性的壞死性炎癥反應(yīng)和纖維化。,5,可能的免疫觸發(fā),能誘發(fā)自身免疫性肝炎的環(huán)境因素還沒有被詳細(xì)描繪，但其中包括病毒。分子擬態(tài)發(fā)現(xiàn)病毒和某些肝臟抗原的抗原決定蔟有交叉反應(yīng)性，這進(jìn)一步鞏固了病毒誘發(fā)疾病的假說。由于自身免疫性肝炎的觸發(fā)反應(yīng)過程可能只是所謂后滯現(xiàn)象的一部分（后滯現(xiàn)象：在誘導(dǎo)作用之后很多年才出現(xiàn)明顯的疾病臨床表現(xiàn)），因此，不太可能鑒別

3、傳染源?，F(xiàn)有證據(jù)提示麻疹病毒、肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒和EB病毒能誘發(fā)此病。有關(guān)肝炎病毒的報道證據(jù)最為可靠。,6,某些藥物，包括酚丁、甲基多巴、呋喃妥因、雙氯芬酸、干擾素、匹莫林、米諾環(huán)素和阿伐他汀能引起肝細(xì)胞的損傷，其過程與免疫觸發(fā)過程相似。還有人認(rèn)為中草藥如黑色升麻類以及大柴胡湯能觸發(fā)引起AIH的免疫過程。目前藥物是否暴露出或者誘發(fā)自身免疫性肝炎，是否只是引起伴有免疫表現(xiàn)的藥物性肝炎都不太清楚。米諾環(huán)素和阿伐他汀能誘發(fā)其它的免疫癥狀，提示這兩種藥物可能作為自身免疫性肝炎的誘發(fā)因素。,7,遺傳易感性,大多關(guān)于自身免疫性肝炎認(rèn)識來自于對HLA（人白細(xì)胞抗原基因）基因的研究，這種基因存在于主要組織相

4、容性復(fù)合物上（MHC），被定位于第6染色體的斷臂。MHC是一組表現(xiàn)出廣泛多態(tài)性的基因系統(tǒng)。雖然自身免疫性肝炎與多種基因有關(guān)，但HLA在其中起主要作用。,8,1型AIH的特征性抗體有抗核抗體，平滑肌抗體，抗肌動蛋白抗體，不典型的核周抗中性粒細(xì)胞抗體以及抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體，這些抗體的產(chǎn)生與血清型為HLA-DR3或者HLA-DR4有關(guān)。,9,2型AIH的特征性抗體有抗肝腎微粒體1型抗體和抗肝細(xì)胞漿抗原1型抗體與HLB-DRB1和HLB-DQB1等位基因有關(guān)。 還有報道AIH與TNF基因有關(guān)。,10,臨床特征,AIH可發(fā)生于任何年齡，性別和種族，女性多于男性。,11,臨床表現(xiàn),AIH的臨床表

5、現(xiàn)有異質(zhì)性，并且可出現(xiàn)特征性的病情加重和緩解的病程，因此臨床表現(xiàn)多變，可表現(xiàn)為無臨床癥狀到有虛弱的癥狀甚至暴發(fā)性肝衰竭。,12,患者可表現(xiàn)出不同程度的非特異性癥狀，例如乏力，嗜睡，全身不適，食欲減退，惡心，腹痛和瘙癢。小關(guān)節(jié)疼痛常見。查體除了肝脾腫大，黃疸和慢性肝病的體征，可能沒有其它陽性發(fā)現(xiàn)。,13,癥狀很重或者起病很急并且伴有重度黃疸和PT延長的患者其轉(zhuǎn)氨酶水平可上千。急性起病的患者行肝活檢被證實有慢性的改變，這提示患者已有很長一段時間處于亞臨床疾病狀態(tài)。出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后也可再進(jìn)入亞臨床狀態(tài)。,14,AIH可能在懷孕期和產(chǎn)后早期第一次被確診。在懷孕期情況好轉(zhuǎn)的患者在產(chǎn)后期可能出現(xiàn)病情加重。,

6、15,診斷AIH的線索之一是出現(xiàn)其他具有免疫特征的疾病，常見有甲狀腺炎，潰瘍性結(jié)腸炎，1型糖尿病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和腹部疾病。,16,實驗室檢查,大體上，轉(zhuǎn)氨酶升高的水平較膽紅素和堿性磷酸酶的異常更顯著。但有些患者以膽汁郁積為主，表現(xiàn)為結(jié)合膽紅素和堿性磷酸酶的升高。在這種情況下，需要考慮到肝外梗阻，表現(xiàn)為膽汁郁積的病毒性肝炎，藥物性肝炎，原發(fā)性膽汁性肝硬化，原發(fā)性硬化性膽管炎和變異型綜合征。,17,實驗室檢查的特征之一為血清球蛋白的全面升高，特別是-球蛋白和IgG的升高，通常為正常值的1.2到3倍。,18,AIH的特征性抗體有抗核抗體，平滑肌抗體，抗肌動蛋白抗體，核周抗中性粒細(xì)胞抗體，抗可溶性肝抗

7、原/肝胰抗原抗體，抗肝腎微粒體1型抗體和抗肝細(xì)胞漿抗原1型抗體。有時也會出現(xiàn)抗線粒體抗體。需要注意的是，盡管多種肝臟疾病可伴有自身抗體的陽性，但這些抗體本身對AIH沒有診斷價值。現(xiàn)在幾乎沒有證據(jù)證實自身抗體對發(fā)病機(jī)制有影響,19,分型和自身抗體,AIH的分型以自身抗體的類型為基礎(chǔ),20,1型AIH 2型AIH 特征抗體 抗核抗體 抗肝腎微粒體1型抗體 抗平滑肌抗體 抗肝細(xì)胞漿抗原1型抗體 抗肌動蛋白抗體 抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體 核周抗中性粒細(xì)胞抗體 地理分布 全世界 全世界：北美少見 發(fā)病年齡 任何年齡 兒童及青年為主 性別 75為女性 95為女性 合并其它免疫疾病 常見 常見 癥狀嚴(yán)重

8、程度 不定 普遍較重 起病時組織學(xué)特點 不定 普遍較重 治療無效 不常見 常見 停藥后復(fù)發(fā) 不定 常見 長期維持治療 不定 幾乎100,21,1型AIH的主要血清血標(biāo)志物是抗核抗體和抗平滑肌抗體。滴度在1：80以上提示陽性，但根據(jù)測定法的變化，陽性結(jié)果判定也不同。低滴度在兒童有意義?？辜拥鞍讓τ?型AIH更有特異性?？垢文I微粒體1型抗體和抗肝細(xì)胞漿抗原1型抗體是2型AIH的特征性抗體。,22,有時其他抗體，特別是抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體和 核周抗中性粒細(xì)胞抗體對于診斷1型AIH有幫助。抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體在1型AIH中最具有特異性，但敏感性僅為10到30。核周抗中性粒細(xì)胞抗體陽性

9、率較高，且常單獨出現(xiàn)。,23,抗肝腎微粒體1型抗體和抗肝細(xì)胞漿抗原1型抗體可同時或單獨出現(xiàn)在2型AIH中。雖然免疫顯性表位不同，抗肝腎微粒體1型抗體可出現(xiàn)慢性丙型肝炎中?？垢渭?xì)胞漿抗原1型抗體通常與抗肝腎微粒體1型抗體1同時出現(xiàn)，也可單獨出現(xiàn)。,24,并發(fā)癥,AIH的并發(fā)癥與其它任何一種進(jìn)行性肝病相同。肝細(xì)胞癌為其中之一，但AIH合并肝癌較慢性病毒性肝炎少見。,25,組織學(xué)表現(xiàn),AIH的組織學(xué)表現(xiàn)與慢性肝炎一樣，有一定的特征，但AIH的組織學(xué)表現(xiàn)沒有特異性。通過膽管造影的方法進(jìn)行病毒的分離和研究有利于排除其它的臨床疾病。,26,慢性肝炎的組織學(xué)鑒別診斷,27,28,AIH的病理學(xué)特征通常表現(xiàn)為

10、單核細(xì)胞，可能還有豐富的漿細(xì)胞浸潤界板區(qū)和周圍肝實質(zhì)。通常還會有嗜酸性粒細(xì)胞。所有的AIH患者都存在纖維化，但是可能程度很輕。較重的患者纖維化更廣泛，并有肝小葉的變形和再生結(jié)節(jié)，最終導(dǎo)致肝硬化。有時還會有中心區(qū)的損傷。,29,急性起病和隱匿起病的AIH患者的病理學(xué)特征不同。以爆發(fā)性肝功能衰竭起病的患者更易出現(xiàn)小葉性和小葉間肝炎，小葉形態(tài)雜亂，肝細(xì)胞，中央?yún)^(qū)壞死。但是隱匿起病者纖維化更明顯。 少數(shù)患者會出現(xiàn)脂肪變性，還可能并存非酒精性脂肪肝。,30,部分患者的病情可自發(fā)性或者藥物緩解，其組織學(xué)表現(xiàn)可恢復(fù)正?；蜓装Y局限于門管區(qū)。在這種情況下，肝硬化進(jìn)程可能會靜止，纖維化可能減少或者消失。,31,診

11、斷,當(dāng)有相應(yīng)的肝組織活檢結(jié)果時，AIH的診斷要根據(jù)特征性的臨床表現(xiàn)，血生化，循環(huán)抗體和異常的球蛋白水平。大約有10的患者循環(huán)抗體為陰性。國際AIH學(xué)術(shù)組提出了一個積分方案，后來為了使臨床診斷更標(biāo)準(zhǔn)曾進(jìn)行了修訂，但在種群研究的價值仍有限，具體至個人特別是兒童可能不準(zhǔn)確。人們正在設(shè)計一個更簡單而準(zhǔn)確的診斷方案。,32,變異型綜合征 Variant Syndromes,盡管長時間以來，我們已經(jīng)知道所謂的重疊型，混合型和變異型綜合征的臨床，組織學(xué)和血清學(xué)表現(xiàn)與AIH，PBC,和PSC的表現(xiàn)不同，但對它們的分類仍無定論?！爸丿B綜合征”，“抗線粒體陰性的原發(fā)性膽汁性肝硬化”，“原發(fā)性膽汁性肝硬化形式肝病”

12、，“自身免疫性膽管炎”，“自身免疫性膽管病”，“慢性免疫性膽汁郁積”，“免疫性膽管炎”，“免疫膽管病”，“肝炎合并膽汁郁積綜合征”這些術(shù)語都是用來描述同時具有AIH和PBC特征的患者。,33,問題的復(fù)雜性在于是二者湊巧同時發(fā)生，或者是一個連續(xù)的疾病過程，還是從一個疾病進(jìn)展至另一個。,34,有人認(rèn)為AIH合并PBC綜合征是一個連續(xù)過程，是由經(jīng)典的AIH延續(xù)發(fā)展至出現(xiàn)經(jīng)典的PBC。有以下表現(xiàn)提示為重疊綜合征或者抗線粒體抗體陽性的AIH：肝活檢示AIH的特征改變，血清學(xué)為的PBC的特征改變（如僅抗線粒體抗體陽性）。,35,AIH-PBC重疊綜合征又稱為抗線粒體陽性AIH，特征包括血清堿性磷酸酶和或球

13、蛋白的升高。 當(dāng)AIH表現(xiàn)為抗線粒體抗體陰性時，是否可以命名為自身免疫性膽管炎仍有爭議。 抗線粒體陰性的PBC和自身免疫型膽管炎是否有不同表現(xiàn)仍有爭議。,36,AIH-PBC重疊綜合征的特點,重疊綜合征 自身免疫性膽管炎 抗核抗體 陰性 大多陽性 抗平滑肌抗體 陰性 大多陽性 抗線粒體抗體 陽性 陰性 生化提示膽汁郁積 無 有 膽管異常的 無 有 組織學(xué)證據(jù) 膽管造影異常 無 有 免疫抑制劑治療反應(yīng) 有 不定,37,診斷和區(qū)分出AIHPSC重疊綜合征也很困難，特別是在兒童。雖然PSC可進(jìn)展為AIH，更多的是AIH進(jìn)展為PSC。沒有膽管造影的異常就不能診斷PSC。對于那些懷疑診斷為AIH的病人，

14、若出現(xiàn)組織學(xué)上的膽管異常，實驗室檢查證明有膽汁郁積（例如血清堿性磷酸酶和或谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的升高），瘙癢癥狀，炎性腸病或者對抗炎藥或免疫抑制劑治療無效，要考慮合并PSC的可能。,38,治療,在70年代，有對照實驗證明6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤治療AIH有效，因此認(rèn)為AIH是一個可治性疾病。對1型或2型AIH抗炎藥或免疫抑制劑是主要治療藥物。根據(jù)判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)，大約6580的病例治療是成功的，這意味著很大一部分患者需要治療?，F(xiàn)今試驗結(jié)果的治療有效率較以前有所提高，可能因為早期試驗更多的納入了重病人。經(jīng)治患者的十年生存率（終點指標(biāo)為死亡或者行肝移植）先已超過90；但二十年生存率在沒有肝硬化的患者可能低于8

15、0,合并肝硬化的患者可能低于40。一旦病情有所緩解，單獨使用硫唑嘌呤進(jìn)行維持治療對于近80的患者是有效的。,39,對治療的反應(yīng)有助于AIH的診斷，但并不是所有AIH患者對治療有反應(yīng)。所以，沒有治療反應(yīng)的患者不能被排除診斷。其它疾病，如重疊綜合征，皮質(zhì)激素治療也有效。 AIH的藥物治療進(jìn)展很慢。雖然美國肝臟病研究協(xié)會發(fā)布了AIH的治療指南，但其臨床運用很靈活。AIH的異質(zhì)性使得成人和兒童的治療需要個體化。,40,標(biāo)準(zhǔn)治療,確診時組織學(xué)發(fā)現(xiàn)有小葉間肝炎，合并或不合并纖維化或肝硬化的患者，初始治療應(yīng)包括單用糖皮質(zhì)激素或者聯(lián)用硫唑嘌呤。血清轉(zhuǎn)氨酶和球蛋白升高的水平與組織學(xué)損傷程度沒有必然聯(lián)系，同時對于

16、治療的初始劑量也無太大幫助。,41,病檢僅有肝門炎癥的患者是否需要治療取決于轉(zhuǎn)氨酶和或球蛋白的水平、癥狀、或者聯(lián)合生化指標(biāo)和癥狀來看。無癥狀和那些僅有肝門炎癥而沒有纖維化的患者可以不治療，但需要監(jiān)測這些患者的臨床情況，包括行肝活檢，以及時發(fā)現(xiàn)疾病是否在進(jìn)展，這是因為AIH的病情可有波動。聯(lián)合治療是為了避免或減少糖皮質(zhì)激素的副作用。還有一種方法為待病情緩解之前都不用藥。,42,藥物副作用和或不能耐受性是一個需要特別關(guān)注的問題。硫唑嘌呤是6-巰基嘌呤的前體物質(zhì)，6-巰基嘌呤和5-磷酸6-巰基鳥苷的甲基化是由硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶催化的，這個酶是由大的多形基因編碼的。,43,硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶出現(xiàn)變異會

17、致使酶活性降低，此類患者服用硫唑嘌呤后會出現(xiàn)輕重不一的并發(fā)癥?；谝陨系氖聦?，研究者建議在使用硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤前檢測硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶的基因分型。但是，那些不能耐受硫唑嘌呤的患者似乎能夠耐受6-巰基嘌呤，這表明硫唑嘌呤誘導(dǎo)的毒性作用不僅僅是由于硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏的原因。盡管存在可靠的方法對硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行基因分型并且測定6-巰基嘌呤代謝產(chǎn)物的濃度，但在AIH的臨床實踐中都沒有被建立起來。,44,一般來說，需檢測患者的血清轉(zhuǎn)氨酶和循環(huán)球蛋白（總蛋白和或球蛋白，IgG）。治療后組織學(xué)的改變明顯遲于生化改變，而且臨床上的緩解并不說明組織學(xué)上的緩解。行肝活檢適當(dāng)?shù)臅r機(jī)應(yīng)是ALT和AST

18、值恢復(fù)正常后的一年或者發(fā)病后的兩年,45,雖然一些患者在停藥后一直處于病情緩解狀態(tài)，但大多數(shù)需要一個長期的維持治療。病情輕者通常治療反應(yīng)更好。在發(fā)病時做肝活檢就發(fā)現(xiàn)肝硬化的成人和兒童（特別是2型）患者，停藥后很少能保持病情的緩解。因此，這類患者通常需要終生維持治療。這就應(yīng)該充分衡量長期使用激素所帶來的副作用，考慮單用硫唑嘌呤或二者聯(lián)合使用；單用硫唑嘌呤的患者常伴有關(guān)節(jié)疼痛。,46,雖然一些患者在停藥后一直處于病情緩解狀態(tài)，但大多數(shù)需要一個長期的維持治療。病情輕者通常治療反應(yīng)更好。在發(fā)病時做肝活檢就發(fā)現(xiàn)肝硬化的成人和兒童（特別是2型）患者，停藥后很少能保持病情的緩解。因此，這類患者通常需要終生維

19、持治療。這就應(yīng)該充分衡量長期使用激素所帶來的副作用，考慮單用硫唑嘌呤或二者聯(lián)合使用；單用硫唑嘌呤的患者常伴有關(guān)節(jié)疼痛。,47,在使用激素后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時，對于那些多次復(fù)發(fā)的患者更適宜使病情得到部分控制，并且激素使用量應(yīng)低于常規(guī)量。一些患者可保持?jǐn)?shù)月或者數(shù)年的病情緩解。這類患者不需要長時期的抗炎治療，但仍需每三到六個月做一次檢查，這樣的話一旦病情復(fù)發(fā)才能及時更改治療方案。,48,其它治療方案,有關(guān)其它藥物治療的資料較少。對激素耐藥的患者來說環(huán)孢霉素 A可能有效。有報道，在兒童使用強(qiáng)的松和硫唑嘌呤后再給用六個月的環(huán)孢霉素 A，是一個成功的誘導(dǎo)緩解方案。目前使用他克莫司、甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、熊去氧膽酸、布地奈德和麥考酚酯的資料很有限。,49,重疊綜合征的治療,現(xiàn)今沒有試驗?zāi)芴峁┲委熤丿B綜合征的依據(jù)?？咕€粒體抗體陽性的AIH的治療同經(jīng)典的AIH一樣。關(guān)于AIHPBC重疊綜合征使用激素治療的報道說法不一。盡管熊去氧膽酸是作為PBC治療的主要藥物，能夠降低肝酶水平，但仍不確定它是否能夠減緩重疊綜合征患者肝臟炎癥壞死的進(jìn)程，又或者延遲疾病的發(fā)展?，F(xiàn)在需要有一個治療性試驗，試驗對象為幾乎沒有膽汁郁積癥狀，活檢膽管幾乎沒有損傷或者很輕