1、1,風濕病的藥物治療,天 津 醫(yī) 院,黃桂芬,2,風濕病的危害,殘疾 Disability 痛苦 Discomfort 死亡 Death 經(jīng)濟損失 Dollar 藥物中毒 Drug toxicity,3,治 療 原 則,早期診斷 早期治療 個體化治療 聯(lián)合用藥,4,聯(lián)合用藥注意,有效 療程長短 副作用 價格,5,早期診斷、聯(lián)合用藥、個體化治療 糖皮質(zhì)激素的合理使用 生物制劑的應用 “靶向治療”,6,分 類,改善病情藥(DMARDs) 糖皮質(zhì)激素 生物制劑(靶向治療) 非甾體抗炎藥(NSAID),7,類風濕關節(jié)炎治療藥物的百年進展,針對性藥物起于生物治療,8,改善病情的抗風濕藥(Disease

2、modify antirheumatic drugs，DMARDs),9,如何認識一線藥和二線藥,10,DMARDs在RA治療中的角色,治療類風濕關節(jié)炎(RA)的藥物可分為一線和二線藥物兩大類 一線抗風濕病藥物主要指非甾體抗炎藥，它的主要作用是改善臨床癥狀，但對關節(jié)破壞的進展無影響 二線抗風濕病藥物指DMARDs,11,應用DMARDs 的觀念,近年來的研究發(fā)現(xiàn) RA滑膜炎在最初12年內(nèi)進展很快，70的關節(jié)軟骨及骨破壞在此期發(fā)生 如采用傳統(tǒng)金字塔治療方案，即先選用一線藥（非甾體抗炎藥），治療一段時間，無效或效果不滿意，加用慢作用抗風濕藥， （如金制劑、SASP等） 又治療一段時間，效果還不滿意

3、，再加用免疫抑制劑,(如 MTX） 12年時間過去了，很多病人已經(jīng)出現(xiàn)了關節(jié)軟骨及骨的破壞，失去最佳治療機會,12,應用DMARDs 的觀念,在RA的治療中早期應用DMARD屬于治療觀念的改變 一旦確診RA，及時加用DMARDs 必要時聯(lián)合用藥，以控制病情發(fā)展，使大多數(shù)患者病情完全緩解,13,美國類風關治療指南（2002年修訂）,常用的DMARD 羥氯喹(HCQ) 柳氮磺吡啶(SSZ) 甲氨蝶呤(MTX) 來氟米特 Etanercept(益賽普） infliximab。,較少使用DMARD 硫唑嘌呤(AZA) D青霉胺 金鹽 米諾環(huán)素 環(huán)孢素,在歐美，生物制劑已經(jīng)被確認是治療風濕病的常用藥物，

4、etanercept在全球至今已有50多萬例治療經(jīng)驗。,14,金字塔方案,類風濕關節(jié)炎治療：下樓梯橋方案,15,抗瘧藥,16,特 點,具有較好的療效 不抑制骨髓 不抑制性腺 不增加條件致病菌感染的機會 不引起體型改變,抗瘧藥,17,適 應 癥,紅斑狼瘡 類風濕關節(jié)炎 其他風濕病,抗瘧藥,18,類風濕,抗瘧藥+甲氨蝶呤有協(xié)同作用，且可減低后者的肝毒性。為目前國外治療類風濕關節(jié)炎常用的聯(lián)合治療方案之一,抗瘧藥,19,其他風濕病,干燥綜合征 風濕性多肌痛 羥氯喹能改善皮肌炎的皮膚損害 對多發(fā)性肌炎無效 對血清陰性型脊柱關節(jié)病無效 可能使銀屑病的皮疹加重,抗瘧藥,20,不 良 反 應,一般性副反應 非

5、視網(wǎng)膜的眼毒性 視網(wǎng)膜的毒性 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應,抗瘧藥,21,柳氮磺胺吡啶,22,藥理作用及作用機制,抗菌作用 抗炎作用 免疫調(diào)節(jié)作用 影響葉酸代謝,柳氮磺胺吡啶,23,適 應 癥,類風濕關節(jié)炎 強直性脊柱炎 賴特綜合征,柳氮磺胺吡啶,24,類風濕關節(jié)炎,SAPA+MTX增加療效，而不增加副作用 SAPA+青霉胺或+金制劑 雖可增加療效，但因副反應而導致的撤藥率也明顯提高 SAPA+抗瘧藥不優(yōu)于單獨用柳氮磺胺吡啶,柳氮磺胺吡啶,25,強直性脊柱炎,SAPA治療AS的藥效隨服藥時間的延長而增加，服藥有效率半年為71，1年為85，2年為90，病人癥狀改善、實驗室指標及放射線征象進步或穩(wěn)定 被認為是

6、唯一有效的藥物,柳氮磺胺吡啶,26,賴特綜合征,SASP對賴特綜合征有效 首選藥,柳氮磺胺吡啶,27,不良反應,胃腸道反應 可逆性精子數(shù)目減少 頭痛 轉(zhuǎn)氨酶增高 全身不適以及貧血等,柳氮磺胺吡啶,28,注 意 事 項,磺胺類藥物過敏者和對本藥過敏者禁用 副反應多發(fā)生在用藥后的13個月內(nèi) 計劃在近期內(nèi)生育的男性應避免服用本藥,柳氮磺胺吡啶,29,金諾芬,30,藥 理 作 用,抗炎作用 免疫抑制作用 抗菌作用,金諾芬,31,適 應 癥,類風濕關節(jié)炎 其他疾病,金諾芬,32,不良反應,消化道反應 皮疹和口腔炎 蛋白尿 血小板減少或白細胞減少,金諾芬,33,注意事項,起效最慢 持續(xù)用藥 3-6個月才開

7、始起效 6個月內(nèi)，不能認為無效而更改,金諾芬,34,用 法,開始2周：每次3mg，每日1次，以后增加至每日2次,金諾芬,35,青霉胺,36,適 應 癥,類風濕關節(jié)炎 系統(tǒng)性硬化癥(硬皮病) 肝豆狀核變性 重金屬中毒 胱氨酸尿及泌尿系統(tǒng)的胱氨酸結(jié)石,青霉胺,37,不良反應,皮膚粘膜表現(xiàn) 胃腸道癥狀 蛋白尿 血小板減少,青霉胺,38,用 法,小劑量療法 開始每日250mg，分2次口服 3個月后每日加125mg 再用2個月后仍無效則每日再加125mg 每日治療量不超過750mg為宜 疾病緩解后改為維持量每日125375mg 傳統(tǒng)的推薦劑量為治療量 每日7501500mg,青霉胺,39,甲氨蝶呤,40

8、,回顧歷史發(fā)展,甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)于1946年問世，作為一種葉酸拮抗劑，最初用于治療兒童白血病 1951年首次用于治療RA 60年代起小劑量甲氨蝶呤逐漸被用于治療銀屑病， 1971年美國FDA正式批準甲氨蝶呤為治療銀屑病的藥物。 1988年美國FDA正式批準甲氨蝶呤為治療類風濕的藥物,甲氨蝶呤,41,特 點,見效快 服用方便. 副作用輕 無遠期致癌作用 價格低廉,甲氨蝶呤,42,作用機制,基本作用 抗炎作用 抗免疫作用,甲氨蝶呤,43,基本作用,二氫葉酸四氫葉酸，引起細胞內(nèi)葉酸廣泛缺乏，耗竭胸腺嘧啶和嘌呤核苷酸的合成原料，阻斷DNA和RNA的合成,甲氨蝶呤,44,適

9、應 癥,類風濕關節(jié)炎 成人Still病 強直性脊柱炎 多發(fā)性肌炎和皮肌炎 銀屑病及銀屑病性關節(jié)炎 其他自身免疫性疾病,甲氨蝶呤,45,給藥方法,MTX給藥途徑及方法： 小劑量脈沖療法 口服：MTX7.525mg，每周1次 靜脈給藥：MTX7.525mg+生理鹽水中，每周1次,甲氨蝶呤,46,給藥方法,肌內(nèi)注射：MTX 7.515mg+24ml注射用水肌注，每周1次 關節(jié)腔局部給藥: MTX 1020mg+1普魯卡因25ml中，注射在1個大關節(jié)腔中或同時分別注射在幾個小關節(jié)腔中，每周1次 鞘內(nèi)注射：DXM5mg+MTX10mg或MTX1020mg鞘內(nèi)注射，每周1次,甲氨蝶呤,47,聯(lián)合用藥,MT

10、X+SASP MTX+LEF MTX+LEF+SASP,甲氨蝶呤,48,MTX治療強直性脊柱炎,一項歷時三年開放研究證實，17例AS患者的脊柱與骶髂關節(jié)病變未加重 另一項歷時1年的開放研究顯示，34名AS患者中53對MTX有反應，外周關節(jié)炎明顯改善，ESR下降，NSAIDs用量減少，但脊柱病變沒有變化 Biasi D，et al.Clin Rheumatol，2000，19：1147 SampaioBarros P，et al. Scand J Rheumatol, 2000, 29:160-2,49,副 作 用,消化道反應 肝毒性 骨髓抑制 間質(zhì)性肺炎,甲氨蝶呤,50,救援治療,Rirok等

11、人作了一項多中心隨機雙盲Sh對照試驗，證實每周1次口服MTX10mg，24小時后口服甲酰四氫葉酸5mg，治療一年，副作用比對照組降低了50,甲氨蝶呤,51,來氟米特,52,來氟米特的化學結(jié)構(gòu),來氟米特,53,作 用 機 制,抗炎作用 免疫抑制作用 活性產(chǎn)物A771726 抑制嘧啶的從頭合成 抑制酪酸激酶的活性 抑制B 細胞增殖和抗體產(chǎn)生 抑制細胞粘附分子的表達 抑制NF-kB的活化,來氟米特,54,適 應 癥,類風濕關節(jié)炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 強直性脊柱炎 韋格納肉芽腫病 銀屑病及銀屑病關節(jié)炎,來氟米特,55,類風濕關節(jié)炎,起效較快：一般36周即發(fā)揮作用，病情較重的，起效時間在RA2周左右 臨床療

12、效 ：LEF對類風濕關節(jié)炎的長期療較好,其療并不隨時間延長而顯著降低。 治療類風濕關節(jié)炎1年、2年、3年、4年和5年的ACR 20有效率分別為72.9、76.2、71.0、74.8和69.2,來氟米特,56,類風濕關節(jié)炎,對骨質(zhì)破壞的影響 阻止骨破壞的作用可能優(yōu)于甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶。LEF治療3個月后骨質(zhì)吸收明顯減低，12個月時骨質(zhì)吸收指標與正常人相當，提示其可有效阻止骨質(zhì)破壞 對生活質(zhì)量的改善 聯(lián)合用藥 LEF+MTX,來氟米特,57,不良反應,胃腸道反應 皮疹 轉(zhuǎn)氨酶升高和白細胞下降 致畸,來氟米特,58,硫唑嘌呤,(Azathroprine),硫唑嘌呤,59,適 應 癥,系統(tǒng)性紅斑狼瘡

13、 類風濕關節(jié)炎 多發(fā)性肌炎 進行性系統(tǒng)性硬化癥 白塞綜合征 銀屑病等,硫唑嘌呤,60,特點,治療狼瘡性腎炎，其療效不及環(huán)磷酰胺 治療類風濕關節(jié)炎，其療效不及甲氨蝶呤 療效較低 作用溫和 副作用較少,硫唑嘌呤,61,臨床上主要用于下列幾種情況,輕、中度的自身免疫相關性風濕病 少數(shù)頑固性的自身免疫相關性風濕病，單獨使用環(huán)磷酰胺或甲氨蝶呤仍不能達到理想的療效 作為激素助減劑(steroidsparing agent) 在強烈的細胞毒藥物治療(如環(huán)磷酰胺沖擊療法)后，病情已趨向好轉(zhuǎn)，但仍需要細胞毒免疫抑制劑繼續(xù)維持療效，又需要避免強烈細胞毒藥物的副作用(如性腺抑 制等),硫唑嘌呤,62,不良反應,胃腸

14、道反應 肝毒性 骨髓抑制 懷孕期間慎用,硫唑嘌呤,63,給藥方法,每日口服劑量0.82.5mgkg，最大劑量4.0mgkg。,硫唑嘌呤,64,環(huán)磷酰胺,65,適 應 癥,系統(tǒng)性紅斑狼瘡 韋格納肉芽腫病 其他類型的血管炎 頑固性或重癥風濕性疾病。,環(huán)磷酰胺,66,給 藥 方 法,連續(xù)小劑量給藥療法 口服 ：每日50150mg，1次或分次口服 兒童 每日23mgkg體重計算 靜脈注射： 生理鹽水40ml+環(huán)磷酰胺200mg隔日1次 間歇大劑量靜脈注射沖擊療法 環(huán)磷酰胺0.51.0m2生理鹽水100ml緩慢靜 脈滴注，間隔24周。連續(xù)6個月，然后視病情 需要，改為每3個月1次,環(huán)磷酰胺,67,不良反

15、應,感染 骨髓抑制 胃腸道反應 膀胱毒性 脫發(fā) 性腺抑制 遠期的致癌作用,環(huán)磷酰胺,68,環(huán)孢霉素A,69,特 點,較強的免疫抑制作用 沒有細胞毒作用 不引起骨髓抑制 被稱為非細胞毒免疫抑制劑 價格昂貴,環(huán)孢霉素A,70,適 應 癥,RA SLE和LN 其他結(jié)締組織病,環(huán)孢霉素A,71,MTX與環(huán)孢霉素A的聯(lián)合治療方案 主要適用于較頑固的類風濕關節(jié)炎 MTX或MTX+SAPA無效者，才考慮使用MTX與環(huán)孢霉素A的聯(lián)合治療。,環(huán)孢霉素A,適 應 癥,72,給藥方法,每日劑量 35mgkg體重，分2次口服，間隔12小時 用藥1周后開始監(jiān)測血藥濃度，血藥濃度控制在200400ug L為宜，超過500

16、ugL則會產(chǎn)生較大副作用 無條件檢測血藥濃度者，雙手震顫往往提示需要減量,環(huán)孢霉素A,73,不良反應,腎毒性 肝毒性 神經(jīng)系統(tǒng)毒性 高血壓 繼發(fā)感染 繼發(fā)腫瘤 多毛 牙齦腫脹 胃腸道反應 高尿酸血癥 痛風等,環(huán)孢霉素A,74,沙利度胺,沙利度胺,75,背景介紹,1956年在德國問世，作為鎮(zhèn)靜安眠藥，且對孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。 1959年，僅在聯(lián)邦德國就有近100萬人服用過反應停 1960年，歐洲的醫(yī)生們開始發(fā)現(xiàn)，本地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯上升。 1961年被禁用，當時全世界約有16000名嬰兒已經(jīng)受害,沙利度胺,76,背景介紹,1965年，一位以色列醫(yī)生在嘗試把反應停當作安眠藥治療6

17、名患麻風性皮膚結(jié)節(jié)紅斑的患者時意外地發(fā)現(xiàn)，反應停可以有效地減輕患者的皮膚癥狀 1970年以后，經(jīng)過大量謹慎而客觀的臨床實驗觀察發(fā)現(xiàn)，反應停對結(jié)核、盤型紅斑狼瘡、阿弗它潰瘍白塞氏有效 1980年，艾滋病、卡波濟肉瘤、骨髓移植時發(fā)生的移植物抗宿主病以及多發(fā)性骨髓瘤等多種疾病都有一定的療效 人們對反應停的認識開始發(fā)生了變化,沙利度胺,77,背景介紹,在1998年7月16日美國FDA，在醫(yī)學界的強烈要求及大量臨床實驗的有力支持下，批準將反應停用于治療麻風病的皮膚損害(麻風樣結(jié)節(jié)紅斑)。 同年美國FDA建立了S.T.E.P.S(沙利度胺教育及處方安全系統(tǒng)) 反應停銷售總量中只有約1是被用于治療麻風病，將

18、近92則是被用于治療癌癥（雖然這并未得到官方機構(gòu)的認可）。 現(xiàn)在，全球已經(jīng)有將近150項有關反應停的臨床實驗正在進行之中。我國眾多皮膚科、免疫科和腫瘤科的患者也接受此藥的治療。,沙利度胺,78,海豹兒畸形照片,沙利度胺,79,沙利度胺的作用機理,免疫調(diào)節(jié) 抗血管新生作用 中樞神經(jīng)作用,沙利度胺,80,免疫調(diào)節(jié)作用,通過抑制TNF- 的表達 降低IL-1, IL-6, 的水平 等致炎因子 - -抗炎作用 升高IL-4，IL-10的水平-抗炎作用 對T細胞共刺激作用,增強NK細胞.LAK細胞.白介素.干擾素功能與數(shù)量 .從而增強對腫瘤細胞的免疫殺傷作用 抑制IL-6改變腫瘤細胞的生成環(huán)境.抑制其增

19、殖, 并促進其凋亡.阻止腫瘤轉(zhuǎn)移,沙利度胺,81,抗血管新生作用,抑制內(nèi)皮生長因子(VEGF) 抑制堿性成纖維細胞因子(BFGF) 通過以上兩條從而降低腫瘤微血管密度(MVD),抑制腫瘤生長,轉(zhuǎn)移,沙利度胺,82,抗炎特性,降低白細胞的吞噬功能.抑制白細胞對炎癥部位的趨化作用 降低TNF-誘導的黏附分子密度 作用機理: 抑制促炎因子IL-1,IL-6,TNF-的作用 增強抗炎因子IL-4,IL-10的作用,沙利度胺,83,適應癥,與免疫功能異常有關 類風濕性關節(jié)炎 強直性脊柱炎 紅斑狼瘡 多形性日光疹 結(jié)節(jié)性癢疹 白塞氏綜合癥 復發(fā)性口腔潰瘍,沙利度胺,84,適應癥,血液系統(tǒng)惡性疾病 多發(fā)性骨

20、髓瘤(MM) 淋巴瘤 骨髓增生異常綜合癥(MDS) 白血病(難治性,急性) 慢性移植物抗宿主?。–GVHD） 優(yōu)點：低毒性可持久治療 耐藥可能性小 對化療增敏,沙利度胺,85,沙利度胺的安全性,LD50 （半數(shù)致死量）無法測出 臨床試驗與應用中無骨髓抑制現(xiàn)象及肝、腎損害,心臟毒性,大腦毒性的報道，因此肝腎功能不全的病人也可應用。 無成癮性和耐受性 無巴比妥類的共濟失調(diào)現(xiàn)象 國外最高劑量曾達到過1800mg/d,沙利度胺,86,副作用,有致畸作用（不可逆）是通過胎盤直接作用于胚胎，對生殖器官無損害。因此孕期婦女禁用，育齡婦女應做好避孕措施。 其他副作用（可逆） 有眩暈、嗜睡 （睡前頓服） 便秘（

21、輕瀉類如：乳果糖懸液，大黃制劑,沙利度胺,87,副作用,其他副作用（部分可逆） 周圍神經(jīng)炎（總量在4050克之后產(chǎn)生） 體重增加、口干、惡心、腹脹等 以上可逆副作用在停藥后癥狀可消除,沙利度胺,88,使用方法,起始50mg QN 每10天增加50mg至200mg/d,沙利度胺,89,DMARDs比較,美國ACR類風關治療指南（2002年修訂）,90,DMARDs比較,美國ACR類風關治療指南（2002年修訂）。 Arth 65(Suppl II):509,117,生物制劑的使用 死亡率下降,118,已上市治療RA的生物制劑,TNFa阻滯劑 依那西普（益賽普）(etanercept) 人工合成的

22、可溶性TNF-a受體融合蛋白 英夫利昔單抗（infliximab) 阿達木單抗（adalimumab IL-1 R拮抗劑IL-Ra ILl受體拮抗蛋白 IL-6 單抗 CTLA4-Ig融合蛋白 抗CD20單抗 等Rituximab 抗B細胞治療 抗CD20單抗 是目前最前衛(wèi)的生物治療CD20 ,生物制劑,119,為何早期使用生物制劑治療？,損傷是早期RA的臨床表現(xiàn)之一 早期治療 RA治療的“窗口期”,生物制劑,120,TNF在類風關中致病機理,121,損傷是早期RA的臨床表現(xiàn)之一,生物制劑,122,RA的檢查方法較治療的發(fā)展相對落后了！,生物制劑,123,RA損傷的檢查需要敏感的方法 MR,1

23、24,RA損傷的檢查需要敏感的方法 超聲,125,RA損傷的檢查需要敏感的方法 核素,126,早期治療：病情改善更理想(Adalimumab),127,輕中度患者和重度患者哪種療效好？,輕中度患者療效好 RA的后期損傷不單獨是免疫本身的因素治療已經(jīng)錯過“窗口期”,生物制劑,128,輕中度RA患者療效明顯好于重癥患者,129,輕中度RA患者療效明顯好于重癥患者,130,TNF拮抗劑是否能抑制骨破壞？,是！ 可抑制破骨細胞的活性，抑制骨破壞的進程。,生物制劑,131,破骨細胞是導致骨侵蝕的關鍵之一,132,TNF抑制劑抑制破骨細胞的活性，減少骨破壞,133,Christopher T. et al

24、. J. Clin. Invest. 111:821831 (2003). 821832,ENT抑制破骨細胞產(chǎn)生,134,如何用藥,劑量：足量！ 初始療程：三個月？ 聯(lián)合傳統(tǒng)的DMARDs？是！ 如何維持治療？,生物制劑,135,聯(lián)合用藥,MTX：7.5 20 mg/w 可以更改傳統(tǒng)DMARDs的種類： LEF，HCQ，SASP 可以聯(lián)合皮質(zhì)激素,生物制劑,136,無效怎么辦？,一種生物制劑無效可換用其它生物制劑 聯(lián)用二種以上的生物制劑，有風險！,生物制劑,137,聯(lián)合二種以上生物制劑治療？,生物制劑,138,聯(lián)合二種以上生物制劑治療增加副作用,139,產(chǎn)生抗生物制劑抗體，影響療效？,根據(jù)抗體

25、的種類，療效減弱不同,生物制劑,140,生物制劑,一次給藥后，5 中和抗體 降低療效,一次給藥后，6 非中和抗體 不影響療效,中和抗體 明顯降低療效 1-2年，三次給 藥后10,141,三種 TNF拮抗劑抗體產(chǎn)生情況,1. Infliximab package insert; 2. Etanercept package insert; 3. Adalimumab package insert.,0,5,10,15,0,5,10,15,0,5,10,15,Patients Developing Antibodies (%),Infliximab1,Etanercept2,Adalimumab3,

26、142,強直性脊柱炎,生物制劑,Baseline,Week 12,Lambert RGW, et al. EULAR 2006, Amsterdam. #OP0038,143,左髖治療后(25mg/周,2次/周，3個月),左髖治療前（17歲，男性，病程半年）,生物制劑,144,強直性脊柱炎,Baseline,Week 12,Lambert RGW, et al. EULAR 2006, Amsterdam. #OP0038,生物制劑,145,ENT治療6周后MRI顯示炎癥損害明顯改善,生物制劑,146,銀屑病,生物制劑,147,治療前,生物制劑,148,治療前,治療后 50mg,12周,生物制

27、劑,149,生物制劑,150,副作用,較傳統(tǒng)DMARDs明顯輕，可控制,生物制劑,151,感染：結(jié)核,增加結(jié)核的易感性或潛在結(jié)核活動危險 潛在結(jié)核的臨床表現(xiàn)可能不典型 在使用infliximab和adalimumab的患者中報告的結(jié)核病例多于etanercept 使用TNFBA之前篩選可減少結(jié)核活動危險 應做皮試？ 拍X線胸片？,生物制劑,152,肺結(jié)核感染,生物制劑,153,其它感染：不肯定,尚未證實高于DMARDs 或糖皮質(zhì)激素 其感染的發(fā)生率：0.050.06/(患者年)，DMARDs：0.030.09/(患者年),生物制劑,154,總感染發(fā)生率無差異,ARTHRITIS 51:8-16

28、 2. Geis, et al. J Rheumatol 1996; 18:11 3. Silverstein, et al. Ann Intern Med 1995; 123:241-9 4. FDA Drug Bull 1989; 19:3 5. Smalley WE, et al. Am J Epidemiol 1995; 141:539-45,NSAIDs導致胃腸道損傷的數(shù)字,171,NSAIDs的胃腸損傷仍然是主要問題,Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl 1998; 51:8-16 Geis, et al. J Rheumatol 199

29、6; 18:11 Simon LS, Lanza FL, Lipsky PE, et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1591-1602,一早更早期發(fā)生： 服用萘普生僅1周，即有19的患者 出現(xiàn)鏡下胃潰瘍3,二高發(fā)生率高： 胃腸道不耐受: 發(fā)生率高達50 鏡下潰瘍: 發(fā)生率15-25%,三危害不了解、癥狀隱匿、后果嚴重,172,危害一：服用NSAIDs一周以上的患者中，約75的人不知道/不關心與NSAIDs有關的消化道并發(fā)癥,173,危害二：更值得注意的是： 消化道并發(fā)癥癥狀隱匿，但后果嚴重,81NSAIDs引起的嚴重消化道并發(fā)癥沒有預兆， 如搶救不及時，可能導致死亡

30、,174,危害三：NSAIDs消化道并發(fā)癥的死亡人數(shù),HIV死亡人數(shù),175,解決消化道副作用的對策,劑型上的改造 給藥方式的改變 應用前體藥，如洛索洛芬鈉,176,NSAID存在的問題,177,花生四烯酸,COX-1 (基礎性),COX-2 (誘導性),胃 腸道 腎 血 小 板,(-),NSAIDs 非甾體抗炎藥,前列腺素,前列腺素,傳統(tǒng)的NSAIDs同時抑制Cox-1/Cox-2,發(fā) 炎 部 位 巨 噬 細 胞 滑 膜 細 胞 內(nèi) 皮 細 胞,NSAID存在的問題,178,臨床上如何理解COX-2 特異性抑制劑？,療效與傳統(tǒng)的 NSAIDs相當 減少因抑制COX-1引起的胃粘膜副作用 減少

31、COX-1 介導的血小板功能的抑制 作用(出血時間, 血小板聚集),Lipsky, et al. J Rheumatol. 1998;25:22982303.,COX-2 理論,179,COX-2抑制劑的代表藥物,西樂葆 萬絡,180,相對風險 (95%CI),Cox-2 消化道安全性顯著優(yōu)于傳統(tǒng)NSAIDs 關節(jié)炎隨機對照試驗的薈萃分析,0.35 (0.22, 0.56),血紅蛋白減少 2g/dL,癥狀性潰瘍 / 胃腸道出血,因胃腸道不耐受而停藥,塞來昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs,塞來昔布 (任何劑量) vs NSAIDs,塞來昔布 (200/400 mg) vs NS

32、AIDs,塞來昔布 (任何劑量) vs NSAIDs,塞來昔布 (200/400 mg) vs NSAIDs,塞來昔布(任何劑量) vs NSAIDs,0.61 (0.46, 0.81),0.71 (0.55, 0.91),0.72 (0.56, 0.92),0.70 (0.60, 0.80),0.75 (0.70, 0.80),0.50,0.25,1.0,0.75,1.25,塞來昔布比傳統(tǒng)NSAIDS風險低,0.0,Moore et al. Arthritis Research 平均使用 約7個月,塞來昔布比傳統(tǒng)NSAIDS風險高,181,最新直接證據(jù)：傳統(tǒng)NSAID雙氯芬酸引起小腸損傷,本研究使用無線膠囊內(nèi)窺鏡，評估短期服NSAID對小腸造成的損傷。,75mg bid緩釋雙氯芬酸，合用20mgqd奧美拉唑，14天,膠囊內(nèi)鏡及鈣衛(wèi)蛋白測定,膠囊內(nèi)鏡及鈣衛(wèi)蛋白的基線值測定,40名健康志愿者入