1、腫瘤免疫逃逸,2015.8.26 醫(yī)學(xué)部趙川,腫瘤免疫逃逸,腫瘤細(xì)胞通過自身或微環(huán)境改變來逃避機(jī)體的免疫識(shí)別和攻擊,腫瘤免疫逃逸的機(jī)制,免疫逃逸機(jī)制,一、免疫抑制 二、免疫耐受 三、免疫衰老,免疫抑制,通過自分泌或旁分泌的形式分泌免疫抑制因子：TGF- 、PGE2等 。 直接誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫抑制性細(xì)胞：如：Th2 細(xì)胞、CD4+CD25+Treg 細(xì)胞等。 MDSCs在外周進(jìn)一步活化，抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞。 腫瘤細(xì)胞通過Fas-FasL、PD-1/PD-2-配體等途徑介導(dǎo)免疫效應(yīng)細(xì)胞凋亡。 免疫效應(yīng)細(xì)胞活化信號(hào)受抑制，免疫抑制活化信號(hào)被激活,6,7,腫瘤微環(huán)境代謝,糖代謝改變 乳酸是腫瘤細(xì)胞酵解最

2、終產(chǎn)物，可作為腫瘤轉(zhuǎn)移和總生存期的標(biāo)志。 細(xì)胞外乳酸的效應(yīng)： 阻礙單核細(xì)胞向DC轉(zhuǎn)化； 腫瘤細(xì)胞釋放乳酸 抑制DC和CTL釋放細(xì)胞因子； 抑制單核細(xì)胞遷移； 降低CTL的功能。 Tre不受影響,T細(xì)胞活化能量（糖酵解）,免疫細(xì)胞分泌乳酸受抑制,免疫細(xì)胞死亡,PH 降低,CTL低,8,腫瘤微環(huán)境代謝,氨基酸代謝 精氨酸含量下降抑制T細(xì)胞功能，尤其是CD8+T細(xì)胞 NO抑制MHC-分 子，從而抑制T細(xì)胞 增殖。 色氨酸代謝 為T細(xì)胞增殖所必需 其缺乏會(huì)導(dǎo)致活化T 細(xì)胞停滯于S期。 IDO（吲哚胺雙加氧酶）為色氨酸分解酶 腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、Tre均可分泌IDO,9,腫瘤微環(huán)境代謝

3、,脂類代謝 腫瘤患者DC吞噬脂類并積聚于細(xì)胞內(nèi)，從而影響DC成熟，導(dǎo)致不能有效激活Th1細(xì)胞和CTL。 對抗腫瘤免疫起負(fù)調(diào)控作用,10,腫瘤細(xì)胞在免疫抑制中的作用,免疫耐受,腫瘤抗原：不表達(dá)、免疫原性弱、被封閉。 腫瘤細(xì)胞MHC表達(dá)異常MHC-I類分子表達(dá)降低或缺 失。 腫瘤細(xì)胞黏附分子、共刺激分子表達(dá)下降或缺失。,封閉因子,封閉腫瘤細(xì)胞表面的抗原表位或效應(yīng)細(xì)胞的抗原識(shí)別受體 封閉抗體：與腫瘤細(xì)胞膜抗原結(jié)合并封閉之。 可溶性腫瘤抗原：可溶性Fas（sFas），阻止FasL與Fas的正常結(jié)合，抑制其介導(dǎo)的凋亡。 抗原抗體復(fù)合物：抗體與腫瘤抗原結(jié)合，抗原封閉淋巴細(xì)胞表面識(shí)別受體。,活化誘導(dǎo)自身反應(yīng)

4、性淋巴細(xì)胞死亡(activation induced cell death, AICD),可溶性腫瘤抗原,14,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用 外周自身反應(yīng)性T，B細(xì)胞的活化受調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制，維持自身耐受。 Tre主要表現(xiàn) 在免疫無能 性和免疫抑 性制兩方面 高濃度IL-2、 CD3單抗等 抑制T增殖,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制作用,免疫衰老,隨著年齡的增長，機(jī)體免疫系統(tǒng)抗腫瘤免疫應(yīng)答能力逐漸下降。 主要機(jī)制：免疫效應(yīng)細(xì)胞的減少及免疫耐受信號(hào)通路的活化。 增齡導(dǎo)致的胸腺萎縮，機(jī)體免疫功能降低。,衰老相關(guān)T細(xì)胞分化變化,衰老導(dǎo)致T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變,TCR CK APC Naive T 記憶T細(xì)胞 IL-2 MA