1、慢性腎臟病的心血管并發(fā)癥危險因素及其防治進展,主要內(nèi)容,1. 流行病學 2. CKD患者CVD危險因素及致病機制 3. CKD患者CVD綜合防治,1.流行病學,隨著人口老齡化及生活節(jié)奏的加快，高血壓病、2 型糖尿病、代謝綜合征等疾病的發(fā)病率亦逐年上升，從而導致近年來慢性腎臟疾病的流行， CKD 患者發(fā)展成終末期腎病(ESRD) ，最終不可避免地加入到維持性血液透析(MHD) 者的行列。 盡管透析技術已經(jīng)有了飛速的發(fā)展，終末期腎病患者的存活率也有了很大的提高，但隨之而來的血液透析患者諸多并發(fā)癥尤其心血管疾病(CVD) 并發(fā)癥卻極大地影響了這一特殊人群的生活質量。,CKD 患者是發(fā)生CVD 的高危

2、人群。CVD 是CKD 患者死亡的首位原因。 開始透析治療時，75% CKD 患者已伴有左室肥厚(LVH) 至少50% 患者合并CVD MHD 患者中80% 存在不同程度及類型的心血管并發(fā)癥，其中以充血性心力衰竭最常見 CVD 所致的死亡占ESRD 總病死率的45% 50%，其病死率高出一般人群10 20 倍。 據(jù)中華腎臟病學會透析移植登記報告，我國透析患者約51%死于心、腦血管疾病。 全國5 個地區(qū)7 所三級甲等醫(yī)院收治的1239 例CKD 患者調查結果顯示，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的患病率為16. 5%，LVH 為58. 5%，慢性心力衰竭為27. 7%，腦卒中為5. 6%。 糖尿病CKD

3、 患者與非糖尿病CKD 患者，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患病率分別為40. 4%和13. 1%，腦卒中患病率為21. 1% 和3. 4%，差異顯著。,2. CKD患者CVD危險因素及致病機制,心血管疾?。–VD）正在成為慢性腎臟病( CKD) 患者的常見并發(fā)癥和首要死亡原因,傳統(tǒng)的心血管危險因素和非傳統(tǒng)危險因素在CKD 患者CVD 并發(fā)癥的發(fā)病中占據(jù)著相當重要的位置重要的地位。,傳統(tǒng)的心血管危險因素： 男性 年齡 家族史 吸煙 肥胖 血脂紊亂 高血壓等 傳統(tǒng)危險因素顯然不能解釋其全部的發(fā)病機制,非傳統(tǒng)危險因素 腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活 氧化應激、 高同型半胱氨酸血癥 蛋白尿 鈣磷代謝紊亂 貧血

4、慢性微炎癥狀態(tài)等 透析相關的特異性危險因素，如L-肉堿缺乏、動靜脈內(nèi)瘺、透析膜生物不相容性、透析不充分等， 下面就CKD 患者常見的非傳統(tǒng)心血管危險因素及其致病作用做較詳細的闡述,1 腎性貧血及鐵過多,貧血是CKD 患者CVD 的危險因素 血紅蛋白每下降5g/L，LVH的危險性上升32%，心肌缺血發(fā)生增加3-6倍； 貧血還可導致血漿黏度、外周阻力、紅細胞計數(shù)降低，靜脈回心血量增加； 血紅蛋白水平和氧運輸能力的下降可使交感神經(jīng)活性增高，進而增加心率和靜脈張力，而靜脈張力的增高使回心血量及心抑血量增加，引起最初的適應性左室肥厚（LVH），隨后若貧血未糾正則發(fā)生失代償性LVH，最終導致心衰的發(fā)生。,

5、造成貧血的主要原因 促紅細胞生成素(EPO) 生成不足 慢性失血 鐵和葉酸不足 紅細胞壽命縮短 急性或慢性感染等,血清鐵蛋白水平是反映機體鐵貯備的一個指標。結合在鐵蛋白上的鐵能夠催化高反應性活性氧的形成，引起脂蛋白的氧化修飾，參與動脈粥樣硬化的發(fā)生。 流行病學調查提示過高的血清鐵蛋白水平增加冠狀動脈疾病和心肌梗死的風險。,2 鈣-磷-甲狀旁腺軸功能異常,冠狀動脈鈣化在普通年輕人群中并不常見，卻廣泛存在于許多年輕的CKD 患者中 血管鈣化有血管中層鈣化和內(nèi)膜鈣化兩種類型，血管內(nèi)膜鈣化是在動脈粥樣硬化斑塊基礎上形成的 目前認為血管鈣化涉及許多促進和抑制鈣化的因素，如： 鈣磷代謝紊亂 血清甲狀旁腺激

6、素水平異常 維生素D3以及受體基因異常 高同型半胱氨酸血癥 氧化應激 基質Gla蛋白和骨保護素 骨橋蛋白 胎球蛋白A 表達水平異常等 其中，高血磷是引起心血管鈣化的關鍵因素。,研究證實血磷水平增高是非糖尿病血液透析（MHD）患者晚期動脈硬化顯著的獨立危險因素。 透析患者的資料后指出，高磷血癥是血管鈣化特別是冠狀動脈鈣化的獨立危險因素。 鈣化防御是慢性腎衰竭繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者發(fā)生的一種小血管病變，又稱為鈣性尿毒癥性小動脈病。 其病因主要有血甲狀旁腺激素升高、高磷血癥及血清鈣磷乘積增高，而鈣磷乘積增高可能是導致鈣化防御的主要原因。 鈣化防御患者多死于敗血癥或缺血性疾病。,3 高同型半胱氨酸

7、血癥,同型半胱氨酸(Hcy)為含硫非必需氨基酸，是體內(nèi)蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，多以血漿蛋白結合或自身聚合形式存在，僅1%以游離形式存在于循環(huán)中，故透析只能清除部分游離Hcy。 血漿總同型半胱氨酸(tHcy)濃度升高是動脈粥樣硬化性疾病的又一個獨立危險因素。目前已知tHcy可通過途徑誘導動脈粥樣硬化的發(fā)生 損害血管內(nèi)皮功能 促進血小板激活 誘導平滑肌增殖 促發(fā)脂質過氧化 增加肝細胞膽固醇合成等。,高tHcy血癥在CKD 早期就存在，而到了CKD晚期其值增高更為顯著，尤其是有動脈閉塞病史的患者。 透析患者幾乎90% 出現(xiàn)高tHcy 血癥，是正常人群的33 倍。 Hcy 每增加1mol/L，CVD 的

8、危險性就增加6%。 CKD 有許多導致高tHcy 血癥的原因，包括再甲基化循環(huán)活性降低、血清葉酸和B 族維生素攝入降低以及腎臟清除Hcy和胱氨酸能力的降低等。,4 L-肉堿缺乏,L-肉堿主要來自肉類食物，也可在肝臟由賴氨酸合成。 主要生理功能是將長鏈脂肪酸從胞質轉運至線粒體內(nèi)進行氧化，產(chǎn)生三磷酸腺苷，在心肌和骨骼肌等組織的能量代謝中起著極其重要的作用。 正常情況下，L-肉堿可從腎小球自由濾過，90% 的游離L-肉堿被腎小管重吸收。維持性血液透析患者每次透析后血清游離L-肉堿下降70% 75%，加之攝入不足，體內(nèi)合成減少，因此血液透析患者普遍存在L-肉堿缺乏。,臨床上用左卡尼汀治療，可通過提高心

9、肌組織L-肉堿水平及改善脂肪酸氧化代謝，改善血透患者的心功能，增加射血分數(shù)，并且原有心肌收縮功能越差，對L-肉堿反應就越好。 此外還可改善脂質代謝紊亂、胰島素抵抗，改善骨骼肌代謝，糾正腎性貧血、氧化應激和炎癥狀態(tài)等，并可改善透析患者的多種并發(fā)癥，如透析中低血壓、心律失常、心排血量下降以及骨骼肌痙攣等。,5 營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征,近年來營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征概念的提出，旨在強調慢性腎衰竭患者腎功能的損害與炎癥、營養(yǎng)不良以及動脈粥樣硬化綜合征之間的密切聯(lián)系。 營養(yǎng)不良在終末期腎?。‥SRD）患者中發(fā)生率可達30%60% 營養(yǎng)不良和低蛋白血癥作為典型的逆流行病學現(xiàn)象已被證實

10、是終末期腎病患者死亡的重要危險因素和預測因子。,慢性腎衰竭患者存在免疫功能缺陷，在此基礎上慢性透析時血管或腹膜通路、透析材料的不相容性、透析液的污染、反復細菌和病毒感染、內(nèi)毒素血癥等因素，可引起一系列的炎性反應 特別是單核細胞及補體的活化，釋放大量炎性介質如白細胞介素6、C 反應蛋白等，可導致機體處于慢性炎癥激活狀態(tài)并出現(xiàn)營養(yǎng)不良 炎性介質可通過炎癥機制導致內(nèi)皮細胞損傷和功能紊亂，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。,6 晚期糖基化終產(chǎn)物,晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)與心血管并發(fā)癥的關系已被大量研究證實。 AGEs的降解產(chǎn)物主要經(jīng)腎小球濾過，且能被近端腎小管重吸收和分解，腎功能不全時在體內(nèi)蓄積。尿毒癥

11、患者動脈組織中AGEs 水平比正常人高，其存在于增厚的血管內(nèi)膜中。,AGEs 的致病作用與細胞表面的受體系統(tǒng)密切相關，其中最重要的是晚期糖基化終產(chǎn)物受體。 通過與不同細胞組織的晚期糖基化終產(chǎn)物受體結合并啟動受體后信號轉導，AGEs 能夠與羰基化的膠原等結構蛋白交聯(lián)，降低動脈管壁順應性 AGEs能促進單核/巨噬細胞的活化，進而促進泡沫細胞的形成，促使動脈粥樣硬化發(fā)生 AGEs 促進血管平滑肌細胞分化增殖，刺激多種細胞因子的產(chǎn)生 AGEs 還能消耗一氧化氮，使依賴一氧化氮的血管擴張機制受損，引起血管功能異常。,3 CKD患者CVD 綜合防治,1 飲食治療,低蛋白飲食 可減少尿毒癥毒素產(chǎn)生，減輕尿毒

12、癥癥狀; 改善胰島素抵抗，控制高胰島素血癥; 減少蛋白尿排泄，延緩腎損害進展; 減輕慢性腎衰竭并發(fā)癥，如代謝性酸中毒、高磷血癥等。 加用酮酸鈣制劑，在體內(nèi)轉氨酶作用下能與氮結合生成相應的10 種氨基酸( 8 種必需氨基酸及組氨酸和酪氨酸) ，其鈣鹽形式還有利于高磷血癥及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。 低鹽飲食(6g/d)可減輕口渴感，有利于容量及血壓控制。,2 降壓治療,降壓治療可延緩腎功惡化及減少CVD 并發(fā)癥的作用，CKD患者靶目標值至少130 /80 mm Hg。 其中二氫吡啶類CCB降壓效果突出、臨床應用也廣泛； 而ACEI和ARB類藥物則具有明確的減輕蛋白尿和延緩腎功能惡化等獨特的腎保護作

13、用； 除此之外受體阻滯劑和受體阻滯劑在CKD患者中亦有應用 但必須注意其禁忌證并合理使用，避免醫(yī)源性腎損害。,3 糾正腎性貧血,推薦治療靶目標為 血紅蛋白110120g/L，最高不應超過130g/L; 血細胞比容為33% 36%。 除EPO外，近年已有2個新型紅細胞刺激劑應用于臨床: 新紅細胞生成刺激蛋白，又稱達依泊汀。其血漿半衰期約為人類重組促紅細胞生成素的3 倍，皮下注射時半衰期更長，每周皮下或靜脈給藥1次，推薦初始劑量0.45g/kg。 連續(xù)紅細胞生成受體激活劑，能與EPO受體結合刺激EPO產(chǎn)生，而后從受體上解離，解離后又再次與受體結合，刺激EPO 產(chǎn)生，如此結合與解離反復，導致EPO連

14、續(xù)生成。因此，可每34 周靜脈或皮下給藥1次。,4 糾正鈣磷代謝紊亂及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進,K/DOQI指南推薦血清甲狀旁腺激素300ng/L的CKD 患者應采用活性維生素D3治療。 近年推出了一些防治繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進及鈣磷代謝異常的新型藥物。 Cinacalcet是第一個被FDA 批準用于CKD患者的鈣敏感受體促進劑( 擬鈣劑) ，可提高甲狀旁腺鈣敏感受體的敏感性，顯著降低血清甲狀旁腺激素和血鈣濃度，并持續(xù)減少鈣磷乘積。但能否成為一線用藥尚需臨床試驗進一步證實。 新型磷結合劑為非鈣非鋁結合劑。鹽酸司維拉姆為4價胺離子交換樹脂，其不僅降磷效果與含鈣磷結合劑一樣，還能降低總膽固醇和低密度

15、脂蛋白膽固醇、升高高密度脂蛋白膽固醇，且不會導致高鈣血癥，但藥物使用劑量大，價格較高。 含鑭的磷結合劑( 如碳酸鑭和聚苯乙烯磺酸鑭) 是最新推出的磷結合劑，具有效果好、不良反應少的特點，理論上較為理想，但目前仍缺乏大量臨床應用資料。,5 糾正血脂紊亂、高Hcy 血癥、胰島素抵抗，補充L-肉堿等其他措施,血清低HDL-C和高TG水平型血脂紊亂似乎是應用貝特類的傳統(tǒng)適應證，然而需要注意的是貝特類或其活性代謝物在腎衰竭患者容易蓄積，甚至可引起橫紋肌溶解。 而他汀治療腎臟疾病患者則可防止其進展及預防并發(fā)癥(如減少蛋白尿/腎小球濾過率下降，減少心血管事件) 。,同時，建議所有終末期腎病患者常規(guī)口服葉酸(515mg/d) 同時服用甲鈷胺500g/d 和維生素B6(10mg/d) 治療以降低高tHcy 血癥，減少CVD 并發(fā)癥。 透析后建議常規(guī)補充左卡尼汀以改善脂質代謝、提高心功能。 對于嚴重胰島素抵抗導致明顯糖耐量減退者可酌情選用胰島素增敏劑，但應避免應用二甲雙胍，因其在腎功能減低患者中排泄減少容易蓄積，可能導致致命的乳酸酸中毒; 必要時選擇胰島素或其類似物治療，