1、CYTOKINE,細(xì)胞因子,主要內(nèi)容 細(xì)胞因子及其受體概述 細(xì)胞因子作用的共同特點(diǎn) 細(xì)胞因子的生物學(xué)作用及其機(jī)制 細(xì)胞因子與臨床,一、概念 細(xì)胞因子（cytokine,CK)乃細(xì)胞分泌的具有生物活性的小分子多肽物質(zhì)的統(tǒng)稱。 細(xì)胞因子在免疫細(xì)胞分化發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、造血功能中均發(fā)揮重要作用，并參與人體多種生理和病理過程的發(fā)生和發(fā)展。目前，已發(fā)現(xiàn)200余種人類細(xì)胞因子。,細(xì)胞因子及其受體概述,二、細(xì)胞因子的分類 （一）按產(chǎn)生CK的細(xì)胞類型分類 1. 淋巴因子（lymphokine）: IL-23456 2. 單核因子（monokine）: IL-168、 TNF- 3. 其他細(xì)胞產(chǎn)生的CK

2、: EPO,( 二 ) 按CK作用的靶細(xì)胞類型分類 白細(xì)胞介素（interleukin，IL） 干擾素（interferon，IFN） 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF） 集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF） 生長因子（growth factor，GF）,白細(xì)胞介素（interleukin，IL） 自上世紀(jì)80年代起，鑒于陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的多數(shù)細(xì)胞因子均來源于白細(xì)胞，并介導(dǎo)白細(xì)胞間的相互作用，故將它們統(tǒng)稱為白細(xì)胞（間）介素。目前已證實(shí)，白細(xì)胞以外的其他某些細(xì)胞也可產(chǎn)生IL，但仍沿用此命名。迄今已發(fā)現(xiàn)IL-1IL-33。,干擾素（in

3、terferon，IFN） I FN具有干擾病毒復(fù)制的作用，故得名。根據(jù)干擾素的來源、生物學(xué)性質(zhì)及活性，可將其分為IFN-、IFN- 和IFN- 。,IFN- ：主要由單核/巨噬細(xì)胞（及B細(xì)胞、成纖維細(xì)胞）產(chǎn)生，至少有15個(gè)成員；IFN- 主要由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。二者又稱I型干擾素，其主要功能是抑制病毒復(fù)制。 IFN- 又稱型干擾素：主要由活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，其主要功能是免疫調(diào)節(jié)。,主要的生物學(xué)活性： 抑制病毒復(fù)制、抑制多種細(xì)胞增殖、激活巨噬細(xì)胞、促進(jìn)多種細(xì)胞表達(dá)MHC抗原、促進(jìn)Th1細(xì)胞分化、參與炎癥反應(yīng)參與免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤等。,腫瘤壞死因子 （tumor necrosis facto

4、r，TNF） 此因子由于其在體內(nèi)外均可直接殺傷腫瘤細(xì)胞而得名。其家族成員約有30個(gè)。,TNF-：主要由單核/巨噬細(xì)胞及其他多種細(xì)胞產(chǎn)生，TNF- ：又稱為淋巴毒素（lymphotoxin，LT），主要由淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等產(chǎn)生。,具有極為廣泛的生物學(xué)活性： 參與免疫應(yīng)答、抗腫瘤、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、參與內(nèi)毒素休克、引起惡液質(zhì)等。,集落刺激因子 （colony stimulating factor，CSF） 最早發(fā)現(xiàn)此類因子能刺激造血前體細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細(xì)胞集落，故得名，它們是一組在體內(nèi)外均可選擇性刺激造血祖細(xì)胞增殖、分化并形成某一譜系細(xì)胞集落的細(xì)胞因子。,包括macrophage-CSF

5、（M-CSF）、granulocyte-CSF（G-CSF）和GM-CSF 、erythropoietin（ EPO）。 此外，IL-3可刺激多譜系細(xì)胞集落形成，又稱為multi-CSF；stem cell factor（ SCF）可刺激干細(xì)胞分化為不同譜系血細(xì)胞。,生長因子 （growth factor，GF） GF乃一類可介導(dǎo)不同類型細(xì)胞生長和分化的細(xì)胞因子，包括：,transforming growth factor-（ TGF- ）、nerve growth factor（ NGF）、epithelial growth factor （ EGF）、fibroblast growth f

6、actor （ FGF）、platelet-derived growth factor （ PDGF）、vascular endothelial cell growth factor （ VEGF）等。其中TGF-具有強(qiáng)免疫抑制作用，在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要的下調(diào)免疫應(yīng)答的作用。某些腫瘤細(xì)胞可分泌TGF-，可能與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸有關(guān)。,趨化因子（chemokine） 乃一類對(duì)不同靶細(xì)胞具有趨化效應(yīng)的細(xì)胞因子家族，已發(fā)現(xiàn)60余個(gè)成員。該家族成員依據(jù)其分子N端半胱氨酸的數(shù)目及排列方式，可分為CC、CXC、C、CX3C四個(gè)亞家族。,CXC亞家族（如IL-8）主要對(duì)中性粒細(xì)胞具有趨化和激活作用。,C

7、C亞家族： 如單核細(xì)胞趨化蛋白（monocyte chemoattractant protei，MCP）和RANTES（reduced upon activation normal T expression and secretion），主要對(duì)中性粒細(xì)胞以外的白細(xì)胞，尤其是單核/巨噬細(xì)胞具有趨化和激活作用。,C亞家族（如lymphotactin）對(duì)淋巴細(xì)胞有趨化作用。 CX3C家族，以fractalkine為代表，對(duì)T細(xì)胞、單核細(xì)胞等有趨化作用。,三、細(xì)胞因子受體（CKR） 細(xì)胞因子的重要生物學(xué)特征之一是其須與相應(yīng)受體結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)作用。細(xì)胞因子受體主要表達(dá)于細(xì)胞表面。 某些情況下（尤其受

8、強(qiáng)免疫原性物質(zhì)刺激），許多種類的細(xì)胞因子受體可從膜表面脫落，成為可溶性分子。這些游離形式的可溶性細(xì)胞因子受體（soluble cytokine receptor）可與膜型受體競爭，從而負(fù)向調(diào)節(jié)相應(yīng)細(xì)胞因子的生物學(xué)作用。,* CKR分類： 細(xì)胞因子受體主要根據(jù)其胞外區(qū)氨基酸序列的同源性和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分為5個(gè)家族。 1I型細(xì)胞因子受體家族,包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、G-CSF、GM-CSF等的受體。其胞外區(qū)均含約200個(gè)的同源區(qū)，有4個(gè)保守的半胱氨酸和WSXWS基序。,* CKR分類： 2II型細(xì)胞因子受體家族,包括所有類型IFN

9、和IL-10等的受體。其胞外區(qū)含4個(gè)保守的半胱氨酸，但無WSXWS基序。,* CKR分類： 3免疫球蛋白超家族,包括IL-1、IL-6、M-CSF、SCF等的受體。其胞外區(qū)含1個(gè)或多個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域。,* CKR分類： 4TNF受體家族,包括TNFR及其他重要的膜分子如CD40及死亡受體Fas、DR4、DR5等。其胞外區(qū)含若干個(gè)由約40個(gè)氨基酸組成的區(qū)域，每個(gè)區(qū)域含46個(gè)半胱氨酸。,* CKR分類： 5趨化因子受體家族，其跨膜區(qū)重復(fù)7次穿膜。,細(xì)胞因子受體的公有亞基,I型和II型細(xì)胞因子受體家族的多數(shù)成員由2個(gè)或2個(gè)以上亞單位組成，其中一個(gè)為細(xì)胞因子特異性結(jié)合亞單位，也稱私有鏈(private

10、chain);另一個(gè)為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，常為若干種細(xì)胞因子受體共同使用，也稱公有鏈(common chain)。,(一)理化特性 * 屬低分子量（660kD）的多肽或糖蛋白 * 以單體、雙體或三聚體存在 * 可分為分泌型和跨膜型,細(xì)胞因子的共同特性,(二)產(chǎn)生與分泌特點(diǎn) * 多細(xì)胞來源，主要由激活的T細(xì)胞等產(chǎn)生； * 分泌是短暫的自限過程。,(三)生物學(xué)作用特點(diǎn) 作用的多樣性 作用的高效性 作用的局部性 作用的短暫性 作用的復(fù)雜性,作用的短暫性,細(xì)胞因子通常并非預(yù)先合成，儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)，而是刺激因子作用于細(xì)胞后，激活細(xì)胞因子基因，經(jīng)轉(zhuǎn)錄、翻譯、加工后分泌至胞外。上述過程具有短暫性和自

11、我調(diào)控的特點(diǎn)。另外，細(xì)胞因子的半衰期十分短暫。,作用的復(fù)雜性,1交叉性（或重疊性） 不同的細(xì)胞因子受體可具有公有 鏈，故不同細(xì)胞因子可能顯示相同或相似的生物學(xué)作用。 2雙向性 特定的細(xì)胞因子，在不同微環(huán)境中或作用的靶 細(xì)胞不同，可能顯示完全相反的生物學(xué)效應(yīng)。 3網(wǎng)絡(luò)性 網(wǎng)絡(luò)性具體表現(xiàn)為：同一種細(xì)胞因子可由多種 細(xì)胞產(chǎn)生；一種細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子；不同細(xì)胞因子 對(duì)同一細(xì)胞的作用可表現(xiàn)為相互協(xié)同或拮抗；某些細(xì)胞 因子可誘導(dǎo)或抑制其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生；細(xì)胞因子可調(diào) 節(jié)本身及其他細(xì)胞因子受體表達(dá)。,細(xì)胞因子的抑制性調(diào)節(jié) （1）天然細(xì)胞因子受體拮抗物 （2）可溶性細(xì)胞因子受體 （3）具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用的細(xì)

12、胞因子如IL-4、IL-10、 IL-11、TGF-等。 （4）假受體（decoy receptor）：某些細(xì)胞膜表面可表 達(dá)細(xì)胞因子結(jié)合分子，其與細(xì)胞因子結(jié)合后并不啟動(dòng)胞內(nèi) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，即不引發(fā)細(xì)胞應(yīng)答。,細(xì)胞因子的生物學(xué)作用及其機(jī)制,細(xì)胞因子的生物學(xué)作用 （一）參與免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育 （二）參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié) （三）介導(dǎo)天然免疫和炎癥反應(yīng) （四）決定免疫應(yīng)答類型 （五）其他,參與免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育,參與免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育,此外， T細(xì)胞與B細(xì)胞的分化與成熟； IL4、GM-CSF誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為DC； IFN-促進(jìn)Th0分化為Th1，IL4促進(jìn)Th0分化為Th2。,參與免疫應(yīng)答與

13、免疫調(diào)節(jié),IFN-誘導(dǎo)APC表達(dá)MHC分子，促進(jìn)抗原遞呈； IL1,2,4,5,6等分別促進(jìn)T/B細(xì)胞活化、增殖、分化； Th1產(chǎn)生IL2 IFN-TNF-參與細(xì)胞免疫，Th2產(chǎn)生IL4,5,6,10等，參與體液免疫； 多數(shù)CK具有正向免疫調(diào)節(jié)作用，某些CK如IL10TGF-則發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)效應(yīng)。,T細(xì)胞亞群與細(xì)胞因子,介導(dǎo)天然免疫和炎癥反應(yīng),IL2,12,15可激活NK細(xì)胞殺傷病毒感染細(xì)胞； IL1,TNF,IFN-可激活單核巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬殺傷功能； IL1,6,TNF-,IFN-促進(jìn)肝細(xì)胞合成多種急性期蛋白，促進(jìn)對(duì)病原體的清除； 某些細(xì)胞因子可直接發(fā)揮效應(yīng)，如IFN抑制病毒復(fù)制，TNF殺

14、傷腫瘤細(xì)胞； 某些細(xì)胞因子稱為促炎細(xì)胞因子，如IL1, IL6, TNF, IFN-和趨化因子等。IL1, IL6, TNF-可引起發(fā)熱，屬于內(nèi)源性致熱源。,二、細(xì)胞因子的效應(yīng)機(jī)制 CK+CKR 誘導(dǎo) 酪氨酸激酶等激活， 啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 MAP激酶途徑、PI-3激酶途徑、STAT 途徑、死亡信號(hào)傳導(dǎo)途徑等）。,胞內(nèi)信息分子所轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)使轉(zhuǎn)錄因子激活，后者轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，與特異性基因序列結(jié)合，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)或調(diào)節(jié)相應(yīng)效應(yīng)分子的合成，最終引起細(xì)胞應(yīng)答，并顯示廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。,細(xì)胞因子與臨床,細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生 （一）細(xì)菌內(nèi)毒素性休克：IL1，TNF- （二）淋巴樣及髓樣腫瘤：骨髓瘤-IL-6,（三）免疫相關(guān)性疾病 1器官移植排斥反應(yīng) 2免疫缺陷病 ：IL-2R 3超敏反應(yīng) ：IL4,5,6 促進(jìn)IgE產(chǎn) 生，IFN-抑制其促進(jìn)作用 4自身免疫?。篒FN-促進(jìn)MHC表達(dá),細(xì)胞因子與疾病的診斷 * 疾病的輔助診斷（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎） * 判斷疾病的預(yù)后（感染性疾病）