1、糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)管理,PP-HI-CN-0960,目 錄,4,3,2,1,糖尿病與心血管疾病概述,糖尿病增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)機(jī)制,從大型研究看血糖管理對(duì)心血管結(jié)局的影響,糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理策略,全球范圍內(nèi)糖尿病發(fā)病率及死亡率高,每 6 秒鐘就有 1 人因糖尿病死亡，年死亡率已經(jīng)超過(guò)瘧疾、結(jié)核和艾滋病的總和,Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015.,根據(jù)IDF2015年最新統(tǒng)計(jì)： 全球范圍內(nèi)，每 11 名成年人就有 1 人患有糖尿病(總計(jì) 4.15 億),糖尿病 500萬(wàn),HIV/AIDS 150萬(wàn),結(jié)核 150萬(wàn),瘧疾 60萬(wàn),Campbe

2、ll PT, et al. Diabetes Care.2012;35(9):1835-44.,納入1053831位成人的前瞻性隊(duì)列研究，其中糖尿病患者52655例，隨訪26年，評(píng)估糖尿病與其特定原因死亡率的關(guān)系,心血管疾病是糖尿病患者首要的死亡原因,診斷前,診斷,確診糖尿病,50%新診斷患者已有CV并發(fā)癥跡象2,3,CV并發(fā)癥早在糖尿病診斷前幾年已經(jīng)發(fā)生1,Bartol TG. Adv Stud in Med. 2006;6(10A):S921-S925 UKPDS VIII. Diabetologia. 1991;34(12):877-890 UKPDS 33. Lancet. 1998;

3、352:837-853. Leung AA. J Card Fail. 2009;15(2):152-157 2011 National Diabetes Fact Sheet US population statistics on incidence, prevalence, morbidity/mortality and health complications in diabetes Haffner SM. et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234. Miettinen H. et al. Diabetes Care. 1998;21:69-75,近期初

4、發(fā)T2DM患者發(fā)展為心衰的風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的近3倍4,T2DM進(jìn)程與心血管事件相關(guān),T2DM進(jìn)程,Zhang Y, et al. PLoS One.2012;7(8):e42551.,薈萃分析結(jié)果示： HbA1c水平每升高1%，心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,此薈萃分析共納入研究26項(xiàng)，平均隨訪時(shí)間2.2-16年，探討T2DM患者HbA1c水平與全因死亡率及心血管結(jié)局的相關(guān)性,評(píng)估項(xiàng)目,比值比(95%CI),目 錄,4,3,2,1,糖尿病與心血管疾病概述,糖尿病增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)機(jī)制,從大型研究看血糖管理對(duì)心血管結(jié)局的影響,糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理策略,糖尿病相關(guān)的心血管危險(xiǎn)因素,http:/ocw.

5、/Content/14/lecturenotes/265878,糖尿病致血管功能障礙的相關(guān)機(jī)制,Kovacic JC, et al. Endocrinol Metab Clin North Am.2014 Mar;43(1):41-57.,氧化應(yīng)激 胰島素抵抗 內(nèi)皮功能紊亂 炎性細(xì)胞粘附及轉(zhuǎn)移 膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn) 微血管功能紊亂 ,高血糖可導(dǎo)致血管損傷,Paneni F, et al. Eur Heart J.2013 Aug;34(31):2436-43.,高血糖可誘導(dǎo)PKC激活，經(jīng)多種途徑增加過(guò)氧化物生成，引起血管損傷,胰島素抵抗誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化形成,Paneni F, et

6、 al. Eur Heart J.2013 Aug;34(31):2436-43.,肥胖和T2DM患者存在胰島素抵抗，胰島素抵抗可通過(guò)改變內(nèi)皮功能及促進(jìn)血小板聚集而誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化形成,目 錄,4,3,2,1,糖尿病與心血管疾病概述,糖尿病增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)機(jī)制,從大型研究看血糖管理對(duì)心血管結(jié)局的影響,糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)綜合管理策略,大型研究中的血糖管理與心血管結(jié)局,UKPDS研究 DCCT-EDIC研究,ACCORD研究 ADVANCE研究 VADT研究 PROactive研究 NAVIGATOR研究 ORIGIN研究 SAVOR-TIMI 53研究 EXAMINE研究 TECOS研究

7、ELIXA研究,UKPDS研究簡(jiǎn)介,UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853 N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.,平均年齡約54歲 新診斷的2型糖尿病 排除標(biāo)準(zhǔn)：既往心梗病史、心絞痛發(fā)作、心衰及血管病變等,納入人群,強(qiáng)化治療 VS 常規(guī)治療 中位干預(yù)時(shí)間約10年 干預(yù)停止后，繼續(xù)隨訪觀察10年,干預(yù)措施,UKPDS 研究介紹,UKPDS研究：強(qiáng)化降糖可改善心血管結(jié)局,干預(yù)停止后隨訪10年的結(jié)果顯示，強(qiáng)化治療能使任意糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(分別為9%和17%)，并且使任意死亡風(fēng)險(xiǎn)降低13%，心梗風(fēng)險(xiǎn)降低15

8、%,N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.,DCCT-EDIC研究簡(jiǎn)介,平均年齡約27歲 病程約5年的1型糖尿病患者 排除標(biāo)準(zhǔn)：心血管病史、高血壓及血脂紊亂者,納入人群,強(qiáng)化治療 VS 常規(guī)治療 中位干預(yù)時(shí)間約6.5年 干預(yù)停止后，繼續(xù)隨訪觀察,干預(yù)措施,UKPDS 研究介紹,Nathan D, et al. N Engl J Med.2005 Dec 22;353(25):2643-53 Lachin JM, et al. DiabetesCare. 2014;37(1):39-43,DCCT-EDIC研究：強(qiáng)化降糖可降低心血管風(fēng)險(xiǎn),2014年發(fā)表

9、的DCCT-EDIC隨訪30年結(jié)果顯示，強(qiáng)化治療能使任意心血管結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)降低42%(P=0.016)及主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低57%(P=0.018),Lachin JM, et al. DiabetesCare. 2014;37(1):39-43,任意心血管結(jié)局累積發(fā)生率,主要心血管事件累積發(fā)生率 (致死或非致死性MI，卒中),ACCORD研究/ADVANCE研究/VADT研究,相比之下，ADVANCE與VADT研究并沒(méi)有看到強(qiáng)化治療在心血管方面的獲益，而ACCORD研究則顯示強(qiáng)化治療使全因死亡率增加22%,強(qiáng)化 VS 常規(guī)，P0.05,強(qiáng)化治療使全因死亡率 增加22%(P=0.04),心血管風(fēng)

10、險(xiǎn)高危人群,Giorgino F, et al. Ann N Y Acad Sci.2013 Apr;1281:36-50,上述大型研究結(jié)果差異分析,研究人群的糖尿病病史至少8年，且32-40%患者在基線水平時(shí)存在心血管疾病,研究人群為新發(fā)2型糖尿病患者，或未合并高血壓、高脂血癥及其它嚴(yán)重并發(fā)癥,ACCORD ADVANCE VADT,UKPDS DCCT-EDIC,新診斷或并發(fā)癥少的患者進(jìn)行強(qiáng)化治療可得到良好的心血管獲益，并帶來(lái)死亡率的降低 早期嚴(yán)格控制血糖十分關(guān)鍵,PROactive研究簡(jiǎn)介,平均年齡約62歲 病程約8年的2型糖尿病患者 具有明顯大血管病史,納入人群,吡格列酮+其他口服藥

11、vs 安慰劑+其他口服藥 平均隨訪時(shí)間34.5個(gè)月,干預(yù)措施,UKPDS 研究介紹,Dormandy JA, et al. Lancet.2005 Oct 8;366(9493):1279-89.,PROactive研究：吡格列酮對(duì)心血管結(jié)局無(wú)顯著影響,研究結(jié)果顯示，在主要終點(diǎn)事件吡格列酮組與安慰劑相比無(wú)明顯差異(P=0.095)，但在次要終點(diǎn)事件吡格列酮組則較安慰劑明顯改善心血管結(jié)局(P=0.027),主要終點(diǎn)事件發(fā)生率 (全因死亡率，非致死性MI，卒中，急性冠脈綜合征，腿部截肢，心內(nèi)介入治療，腿部血管重建),次要終點(diǎn)事件發(fā)生率 (全因死亡率，非致死性MI，卒中),Dormandy JA,

12、et al. Lancet.2005 Oct 8;366(9493):1279-89.,NAVIGATOR研究簡(jiǎn)介,NAVIGATOR Study Group, et al. N Engl J Med.2010 Apr 22;362(16):1463-76.,平均年齡約64歲 糖耐量受損患者 具有明顯的心血管病史或心血管高風(fēng)險(xiǎn)人群,納入人群,那格列奈 vs 安慰劑 平均隨訪時(shí)間5年,干預(yù)措施,UKPDS 研究介紹,NAVIGATOR研究：那格列奈對(duì)心血管結(jié)局無(wú)顯著影響,研究結(jié)果顯示，那格列奈在降低糖尿病發(fā)生率(P=0.05)及心血管事件發(fā)生率(P=0.43)方面較安慰劑無(wú)明顯差異,NAVIGA

13、TOR Study Group, et al. N Engl J Med.2010 Apr 22;362(16):1463-76.,新發(fā)糖尿病發(fā)生率,心血管事件結(jié)局 (心因性死亡，非致死性MI，非致死卒中，因心衰住院),NAVIGATOR研究結(jié)果探討,Taub PR, et al. Curr Cardiol Rep.2013 Feb;15(2):332.,但NAVIGATOR研究至少可證明，那格列奈在高危人群中使用并沒(méi)有增加其心血管風(fēng)險(xiǎn),眾多研究表面餐后血糖與心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，因此，本研究旨在了解那格列奈對(duì)餐后血糖的降低是否能明顯降低心血管事件的發(fā)生率,另一些研究則指出，格列奈類通過(guò)降低餐后

14、血糖可降低患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度及C反應(yīng)蛋白水平，而這些因素與心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān),而遺憾的是，研究并未證明那格列奈降低餐后血糖后對(duì)心血管的獲益,ORIGIN研究簡(jiǎn)介,ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med.2012 Jul 26;367(4):319-28.,平均年齡約63.5歲 2型糖尿病病程平均約5年，其中包括空腹血糖受損、糖耐量受損的患者 具有明顯的心血管病史或心血管高風(fēng)險(xiǎn)人群,納入人群,每天1次甘精胰島素+口服藥 VS 常規(guī)口服藥治療 中位隨訪時(shí)間約6.2年,干預(yù)措施,UKPDS 研究介紹,ORIGIN研究:甘精組與常規(guī)組之間心血管結(jié)

15、局無(wú)明顯差異,ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med.2012 Jul 26;367(4):319-28.,ORIGIN研究結(jié)果探討,ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med.2012 Jul 26;367(4):319-28.,甘精組新發(fā)糖尿病發(fā)生率較常規(guī)組明顯減少約20% 甘精組嚴(yán)重低血糖發(fā)生率要明顯高于常規(guī)組(1.00/人年 vs 0.31/人年) 甘精組體重增加較常規(guī)組明顯(1.6Kg vs 0.5Kg),本研究中應(yīng)用甘精胰島素的治療強(qiáng)度并不如強(qiáng)化治療那樣使其血糖明顯低于常規(guī)組

16、，因此兩者之間心血管結(jié)局無(wú)明顯差異 甘精胰島素引起的低血糖事件及體重增加或可在一定程度上抵消了其所帶來(lái)的心血管獲益,早期使用甘精胰島素治療可明顯減少糖尿病發(fā)生 早期使用甘精胰島素治療未增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，提示其在心血管方面的安全性,DPP-4抑制劑相關(guān)的心血管結(jié)局臨床研究,納入人群 平均年齡65歲 T2DM病程平均約10年 既往存在心血管病史或心血管風(fēng)險(xiǎn)高危人群 干預(yù)措施 沙格列汀 vs 安慰劑(兩組均加用其他藥物) 平均隨訪時(shí)間約2.1年,納入人群 平均年齡61歲 T2DM病程平均約7年 近期曾發(fā)生急性冠脈綜合征 干預(yù)措施 阿格列汀 vs 安慰劑(兩組均有其他藥物) 中位隨訪時(shí)間約1.5年,納入

17、人群 平均年齡65歲 T2DM病程平均約11.6年 既往存在心血管病史 干預(yù)措施 西格列汀 vs 安慰劑(兩組均有其他藥物) 中位隨訪時(shí)間約3年,1.Scirica BM, et al. N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1317-26 2.White WB, et al. N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1327-35 3.Green JB, et al. N Engl J Med.2015 Jul 16;373(3):232-42,SAVOR-TIMI 531 沙格列汀,EXAMINE2 阿格列汀,TECOS3 西格列汀,DPP

18、-4抑制劑對(duì)主要終點(diǎn)事件(心血管結(jié)局)無(wú)顯著影響,SAVOR-TIMI 531 沙格列汀,EXAMINE2 阿格列汀,TECOS3 西格列汀,1.Scirica BM, et al. N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1317-26 2.White WB, et al. N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1327-35 3.Green JB, et al. N Engl J Med.2015 Jul 16;373(3):232-42,主要終點(diǎn)事件 (心因性死亡，MI，缺血性卒中),主要終點(diǎn)事件 (心因性死亡，非致死性MI，非致死性卒中),主要終點(diǎn)事件 (心因性死亡，非致死性MI，非致死性缺卒中，因不穩(wěn)定型心絞痛住院),DPP-4抑制劑大型研究結(jié)果分析,納入人群均為存在明顯心血管病史，其動(dòng)脈粥樣硬化可能已經(jīng)進(jìn)入終末期，較難看到心血管結(jié)局的改善,三項(xiàng)研究的中位隨訪時(shí)間僅1.5-3年，較短的觀察時(shí)間不易看出DPP-4抑制劑在心血管結(jié)局方面的獲益,隨訪時(shí)間,入選人群,但上述三項(xiàng)研究至少可證明，DPP-4抑制劑在伴有高心血管風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者中使用，具有良好的心血管安全性,31,ELIXA研究簡(jiǎn)介,Pfeffer MA, et al. N Engl J Me