1、腎性骨病與活性維生素D3的應(yīng)用,慢性腎臟病的分期,Martinez I,Saracho R,et al.NDT 1996,11 Suppl 3:22-28,CKD病程與活性維生素D的關(guān)系,腎臟病變,代謝異常,鈣磷,腎臟病變的惡化,腎性骨病的發(fā)生,慢性腎病與鈣磷代謝的關(guān)系,CRF時(shí)鈣磷代謝的變化,高血磷 CRF時(shí)GFR降低，導(dǎo)致腎小球?qū)α椎臑V過(guò)排出減少 磷的攝入不變 低血鈣 高血磷時(shí)，磷以磷酸鈣的形式從腸道排出，使腸道排出鈣增加，導(dǎo)致血鈣下降 1，25-(OH) 2D3生成減少（腸道吸收鈣減少） 骨對(duì)PTH抵抗（骨鈣釋出減少，血鈣下降） 鈣和VitD攝入不足,高血磷、低血鈣對(duì)CRF患者的危害,高

2、血磷,刺激,甲狀旁腺激素分泌,甲狀旁腺細(xì)胞增生,SHPT （甲旁亢）,骨破壞，腎性骨病 貧血 神經(jīng)系統(tǒng)損害 嚴(yán)重皮膚搔癢 心血管損害,低血鈣,腎性骨?。I性骨營(yíng)養(yǎng)不良）（Renal Osteodystrophy ROD),指發(fā)生于慢性腎衰（CRF）時(shí)的代謝性骨病，是長(zhǎng)期代謝紊亂導(dǎo)致骨重塑異常的復(fù)雜結(jié)果。 ROD包括了一系列異常的骨重塑過(guò)程，最終導(dǎo)致各型骨病。 當(dāng)GFR下降50%時(shí)，已有50%CRF患者可出現(xiàn)ROD 。當(dāng)進(jìn)入透析階段，幾乎100%患者均有ROD。,腎臟病變 GFR 1羥化酶活性 腎小管排PO43- 1，25（OH）2D3 血PO43- 腸道鈣吸收 血Ca 骨礦化不良 PTH 骨軟

3、化病 繼發(fā)性甲旁亢 動(dòng)員骨Ca入血 腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良,維生素D代謝異常,磷酸鹽代謝異常,腎性骨病的發(fā)病機(jī)理,高轉(zhuǎn)換骨病 甲旁亢所致的纖維囊性骨炎 低轉(zhuǎn)換骨病 骨軟化和非動(dòng)力性骨病 混合性骨病 纖維囊性骨炎+骨軟化 2-M淀粉變 淀粉樣物質(zhì)沉積所致,腎性骨病,腎性骨病的臨床表現(xiàn),軟骨病骨疼痛，肌無(wú)力 纖維性骨炎自發(fā)性骨痛，PTH持續(xù)升高 皮膚搔癢皮內(nèi)鈣沉積，尿毒癥毒素 遷徙性鈣化鈣磷乘積70,腎性骨病的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),血鈣：在甲旁亢骨病和混合性骨病中低于正常，而在低轉(zhuǎn)化骨病中則正常或正常偏高。 血磷：晚期腎衰患者升高（GFR降至25ml/min）。 血PTH：升高，全段PTH（iPTH）分泌后分解成氨

4、基（N）端和羧基（C）端片段，測(cè)定N端片段比測(cè)定C端對(duì)診斷甲旁亢骨病意義更大。 血堿性磷酸酶（AKP）： 總AKP：主要反映骨骼與肝臟AKP的活性，在高轉(zhuǎn)化和混合性骨病中明顯升高，低轉(zhuǎn)化骨病患者多正常，但易受肝功能影響。 骨特異性AKP:由成骨細(xì)胞分泌，在骨形成和骨礦化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，對(duì)診斷各型骨病具有很高的價(jià)值。 血清骨鈣素：反應(yīng)成骨細(xì)胞活性 血1, 25-(OH)2D3：腎衰時(shí)濃度下降,腎性骨病的診斷,病理基礎(chǔ)：CKD、CRF 臨床癥狀：慢性腎衰患者合并骨痛等 血液檢查：低鈣、高磷、iPTH、AKP X-線檢查，SHPT可做甲狀旁腺影像學(xué)檢查 骨活檢,腎性骨病的治療原則,降低血磷,1、

5、限制磷的攝入 每日攝入量控制于800-1000mg 2、使用磷結(jié)合劑：主要用于飲食限磷仍不能控制者 含鈣的磷結(jié)合劑，如碳酸鈣，并于餐中服用，以最大程度發(fā)揮降血磷的作用。（為防止高血鈣，由含鈣的磷結(jié)合劑提供的總鈣量不應(yīng)超過(guò)1500mg，包含飲食在內(nèi)的總鈣攝入量應(yīng)低于2000mg。） 有高血鈣時(shí)應(yīng)停用如含鈣的磷結(jié)合劑，有條件可選擇不含鈣的磷結(jié)合劑，如Renagel（Sevelamer HCL），碳酸鑭等。 如上述措施及充分透析仍然有嚴(yán)重的高血磷（7mg/dl）,可短期（34周）使用含鋁的磷結(jié)合劑，然后改用其它制劑。 3、充分透析，改善血液凈化方式 增加透析對(duì)磷的清除，有助于控制透析間期的血磷水平。

6、,糾正低血鈣，防止高血鈣,低血鈣 補(bǔ)充含鈣制劑 VitD3 相對(duì)高的含鈣透析液 高血鈣 當(dāng)血鈣10.2mg/dl（2.62mmol/L）時(shí)需治療 減少鈣鹽攝入 減少與停用含鈣制劑 減少與停用活性VitD制劑 使用低鈣透析液（1.25mmol/L）,甲狀旁腺切除,是治療重度甲旁亢伴結(jié)節(jié)性增生的有效手段 藥物性切除 甲狀旁腺組織局部注射:溉純(calcijeet)或無(wú)水酒精 手術(shù)切除 經(jīng)藥物沖擊治療仍不能控制的嚴(yán)重病例 甲狀旁腺增生過(guò)大或結(jié)節(jié)形成 藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)頑固高血鈣、轉(zhuǎn)移性鈣化,活性維生素D的生物學(xué)作用,經(jīng)典作用 調(diào)節(jié)鈣磷代謝 調(diào)節(jié)PTH激素分泌 骨代謝平衡,非經(jīng)典作用 免疫調(diào)節(jié) 細(xì)胞增

7、生與分化 抗腎臟纖維化 造血系統(tǒng) 心血管系統(tǒng) ,活性VitD3還是細(xì)胞循環(huán)調(diào)節(jié)劑,影響細(xì)胞的增殖,分化和凋亡.通過(guò)VDR作用,臨床除了治療腎性骨病外,治療炎癥,皮膚病,骨質(zhì)疏松,癌癥,和免疫性疾病.,直接作用 降低PTH基因的轉(zhuǎn)錄，抑制PTH的合成與分泌； 增加甲狀旁腺VDR數(shù)目，增加甲狀旁腺對(duì)鈣的敏感性，恢復(fù)鈣調(diào)定點(diǎn)正常。 間接作用 促進(jìn)小腸對(duì)鈣的吸收，提高血鈣水平，反饋抑制PTH分泌。 骨骼作用 作用于骨骼的VDR，增加其數(shù)目與敏感性，改善骨骼對(duì)PTH的抵抗，調(diào)節(jié)骨代謝，促進(jìn)骨的形成，有效緩解骨痛。,1,25-(OH)2 D3的合理應(yīng)用,SHPT應(yīng)早期監(jiān)測(cè)，早期治療，當(dāng)GFR 60ml/m

8、in 時(shí)應(yīng)開(kāi)始ROD的評(píng)價(jià)。 CKD的不同分期，對(duì)PTH有不同的目標(biāo)范圍，要選用不同的治療方法。 以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P 在合適的目標(biāo)范圍，避免不良反應(yīng)。,CKD 3、4、5期的患者，血漿PTH超過(guò)目標(biāo)范圍 （3期70pg/ml，4期110pg/ml，5期300pg/ml ） 1,25-(OH)2 D3治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使Ca P 55 mg/dl（4.52 mmol/L）,1,25-(OH)2 D3的適應(yīng)癥,PTH、鈣磷糾正的目標(biāo)范圍,血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標(biāo)準(zhǔn)，矯正鈣血清總Ca 0.8(4-白蛋白濃度g/dl) CKD5期患者 血Ca. P. 濃度應(yīng)盡量接

9、近目標(biāo)值的低限為佳。 鈣磷乘積： Ca P55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2),PTH、鈣磷糾正的監(jiān)測(cè),治療初期，PTH尚未達(dá)到目標(biāo)范圍、活性維生素D劑量尚未穩(wěn)定及目標(biāo)值變化大時(shí)，監(jiān)測(cè)頻率需增加； 反之可適當(dāng)延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間。平均約1-3月檢測(cè)1次。,1,25-(OH)2 D3治療常見(jiàn)副作用與對(duì)策,副作用 高鈣血癥及轉(zhuǎn)移性鈣化。 iPTH過(guò)度抑制，可能導(dǎo)致ABD發(fā)生增多。,1,25-(OH)2 D3治療常見(jiàn)副作用與對(duì)策,對(duì)策：嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血Ca、P、iPTH 若有血磷升高，首先積極降磷 如血鈣10.2mg/ml， 應(yīng)減少或停用含鈣的磷結(jié)合劑 嚴(yán)重高血鈣時(shí)應(yīng)減量或停用1,25(OH)2

10、D3 透析患者，可使用低鈣透析液（1.25mmol/L） 建議于夜間睡眠前腸道鈣負(fù)荷最低時(shí)給藥 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)iPTH水平，各期CKD患者均應(yīng)維持iPTH在目標(biāo)范圍內(nèi) 活性維生素D生物作用強(qiáng)，既要從小劑量開(kāi)始，也應(yīng)以最小與合理的劑量維持（以晚間810PM服用為好） 5期CKD患者PTH不宜抑制過(guò)低，應(yīng)維持在150300pg/ml為宜。,活性維生素D的來(lái)源,羅蓋全 化學(xué)結(jié)構(gòu)帶來(lái)的優(yōu)勢(shì),羅蓋全無(wú)須肝腎羥化激活，是活性最高的維生素D,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3 （羅蓋全）,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3,25羥化酶,1羥化酶,1 ,(OH) D3,普通VitD3,25-

11、(OH)D3,羅蓋全 藥代動(dòng)力學(xué)特性,口服后很快被吸收, 26小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值, 7小時(shí)后尿鈣水平增高 910小時(shí) 24,25(OH)2D3 等 經(jīng)肝腎雙線排泄 80%從肝、膽汁及腸道中排出 20%從腎臟排出,半衰期,代謝產(chǎn)物,排泄,羅蓋全藥代動(dòng)力學(xué)特性,6例健康人先后口服相同劑量羅蓋全與1 -(OH) D3后藥代動(dòng)力學(xué)比較,羅蓋全 4.0ug,po 1 -(OH) D3 4.0ug,po,半衰期短，若出現(xiàn)高鈣情況，停藥后很快緩解，安全可靠 羅蓋全用藥2小時(shí)即迅速達(dá)到血藥濃度峰值，起效迅速，快速達(dá)到最低有效濃度 1,25-(OH)2D3的生物利用度為72.2%,1-(OH) D3為29.9%

12、 1-(OH) D3轉(zhuǎn)化成1,25(OH)2D3的生物轉(zhuǎn)化率僅為40%,h,羅蓋全的使用方法（1）,小劑量持續(xù)療法 主要適用于CKD3、4期, 輕度繼發(fā)性甲旁亢患者 或CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段 用法：0.25ug，每天1次，口服,小劑量持續(xù)療法的劑量調(diào)整,若能使iPTH降低至目標(biāo)范圍，可減少原劑量的25-50%，甚至隔日服用。并根據(jù)iPTH水平調(diào)整劑量，最終選擇最小劑量維持PTH在目標(biāo)范圍 如果iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則增加原來(lái)劑量的25-50%。治療48周后iPTH仍無(wú)下降，可繼續(xù)加大劑量；小劑量持續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法,原則上應(yīng)以最小的VitD3劑量，維持血PTH、

13、Ca、P 在合適的目標(biāo)范圍，并避免不良反應(yīng)。,Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-292,31名中度繼發(fā)性甲旁亢患者隨機(jī)分為兩組，羅蓋全組（0.25-0.5ug/d）20人，對(duì)照組（碳酸鈣組5.8-18g/d）11人，10月后比較兩組的血清PTH及血鈣水平,羅蓋全小劑量持續(xù)治療3月后，血iPTH水平顯著下降，接近正常范圍，而且維持療效至10月后，同時(shí)，羅蓋全組的血清鈣變化水平與碳酸鈣組無(wú)顯著差異,小劑量持續(xù)療法的療效(1),結(jié)果：常規(guī)劑量羅蓋全可顯著降低腎性骨病的特異性骨組織學(xué)表現(xiàn) 交織骨（纖維化骨）形成,Laurence RI.et

14、 al.Kidney Int 1989;35:661-669,目的：評(píng)價(jià)羅蓋全對(duì)腎性骨病患者的骨組織學(xué)影響 方法：16名腎性骨病患者（Ccr20-60ml/min）隨機(jī)分為羅蓋全組（0.25-0.5ug/日）和安慰劑組。一年后比較兩組患者的骨組織學(xué)指標(biāo)。,小劑量持續(xù)療法的療效(2),羅蓋全-小劑量持續(xù)療法,結(jié)論： 顯著降低甲狀旁腺素 顯著降低特異性骨組織表現(xiàn) 顯著增加骨密度 無(wú)明顯高鈣血癥出現(xiàn),推薦常規(guī)劑量羅蓋全作為血透病人常規(guī)用藥,羅蓋全的使用方法（2）,大劑量間歇療法（沖擊療法） 主要適用于CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢患者 也可用于小劑量持續(xù)治療無(wú)效的CKD3、4期患者 用法 PTH 3

15、00-500pg/ml， 每次12ug, 每周2次，口服 PTH 500-1000pg/ml，每次24ug，每周2次，口服 PTH 1000pg/ml，每次46ug，每周2次，口服,大劑量間歇療法的劑量調(diào)整,如果經(jīng)治療48周后，PTH水平?jīng)]有明顯下降，則每周劑量增加2550%。 一旦PTH降到目標(biāo)范圍， 劑量減少2550，并根據(jù)PTH水平，不斷逐漸調(diào)整 劑量。最終選擇最小的劑量間斷或持續(xù)給藥，維持PTH在目標(biāo)范圍。,大劑量間歇療法的生物利用度,（1）嚴(yán)重的甲旁亢，要抑制PTH，需達(dá)到高的血峰濃度 （2）高峰后濃度迅速下降，故能避免血鈣的過(guò)度升高,大劑量間歇療法的療效評(píng)價(jià)(1),a: p=0.0

16、47; b: p=0.005; c: p=0.002; d: p=0.001; d: p=0.0001與0月比較 骨化三醇劑量24ug/次 Biw,中度甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者平均血清PTH濃度（ng/ml）,不論靜脈還是口服給藥，羅蓋全間歇治療均能有效控制中度甲旁亢患者的PTH水平。,-Bacchini G, et al. Nephrol 1997;77:267-72,大劑量間歇療法的療效評(píng)價(jià)(2),第1月,第2月,第3月,目的：對(duì)比常規(guī)劑量（0.25ug/天）與兩種沖擊劑量（2ug每周2次，4ug每周2次）對(duì)繼發(fā)性甲旁亢的療效,結(jié)論：羅蓋全沖擊療法緩和iPTH過(guò)度分泌的療效更顯著,杜學(xué)海等，腎

17、臟病與透析腎移植雜志 1998，7（3），230-234,大劑量間歇療法的療效評(píng)價(jià)(3),血清iPTH水平（pg/ml）,57.4%,61.2%,骨化三醇 26ug每周2次或每周3次間歇給藥均能能顯著降低中/重度繼發(fā)性甲旁亢PTH水平,Gallieni M, et al. Clin-Nephrol.2000 Mar;53(3):188-93,羅蓋全沖擊療法使增生的甲狀旁腺明顯縮小,Fukagawa et al. Nephron 1994;Vol 68:221-228,大劑量間歇療法的療效評(píng)價(jià)(4),大劑量間歇療法的安全性（1）,沖擊治療組 常規(guī)治療組,Lind L et al nephron

18、1998;48:29 Sharon MM.et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:1234-1241,結(jié)論：大劑量沖擊療法并不明顯引起高鈣血癥的發(fā)生率增加，其原因與羅蓋全的半衰期短，無(wú)充足時(shí)間使腸道鈣吸收增加有關(guān),目的：比較羅蓋全大劑量沖擊療法與常規(guī)療法的高鈣血癥發(fā)生率 方法：隨機(jī)抽取18名有繼發(fā)性甲旁亢的透析病人，分為兩組， 沖擊治療組（3.0ug,Biw,n=10),常規(guī)治療組（0.250.5ug,qd,n=8),大劑量間歇療法的安全性（2）,Panichi V.et al.Clinical Nephrology 1998;49(4):245-250,目的：比較羅蓋全大劑量沖擊療法對(duì)血磷及腎功能的影響 方法：30名腎衰患者隨機(jī)分為兩組，常規(guī)治療組（羅蓋全0.5