1、肺癌靶向治療新進(jìn)展,1,概 況,人的一生中患惡性腫瘤幾率為22%,2014中國腫瘤登記年報(bào),肺癌5年生存率16.1%,2,含鉑的兩藥聯(lián)合化療方案,TP方案 紫杉醇+順鉑,DP方案 多西紫杉醇+順鉑,GP方案 吉西他濱+順鉑,NP方案 長春瑞濱+順鉑,AP方案 培美曲塞+順鉑,EP方案 依托泊苷+順鉑,IP方案 依立替康+順鉑,3,化療療效已達(dá)到瓶頸,反應(yīng)率20%,4,靶向治療,針對性地瞄準(zhǔn)一個靶位 在腫瘤分子治療方面指的就是針對某種癌細(xì)胞，或者是針對癌細(xì)胞的某一個蛋白、某一個分子進(jìn)行治療。,5,靶向治療,6,神奇藥片開啟了肺癌靶向治療的時代,吉非替尼治療6周,7,肺癌臨床治療策略的變革,200

2、5 2009 2015,2005年之前,化 療,2005-2009,化療 + 靶向治療,2009-2015,靶向治療 + 化療,2015年之后,靶向治療 + 化療 +免疫治療等,8,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) Precision Medicine,今晚,我提出 “精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”計(jì)劃，希望使我們更接近治愈癌癥和糖尿病等疾病,使我們所有人獲得個體基因信息，從而保護(hù)自己和家人的健康。 -貝拉克侯賽因奧巴馬 2015.01.30,9,腫瘤分子靶向治療,細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路 抗腫瘤血管形成 原癌基因和抑癌基因 細(xì)胞因子及受體 自殺基因等,10,肺癌驅(qū)動基因歷史,1982年第一個肺癌驅(qū)動基因：Ras(鼠類肉瘤病毒癌基因)突變 20

3、04年EGFR（表皮生長因子受體）突變 2007年ALK（間變性淋巴瘤酶）融合基因突變 2009年以后 30個驅(qū)動基因 HER2 PIK3CA ROS1 MET BRAF FGFR PTEN RET MEK NRAS AKT1 DDR2 ,11,NSCLC 組織學(xué)分類及相關(guān)突變,Mutation found in 54% (280/516) of tumors completely tested,Mutation found in 54% of tumors completely tested,12,NSCLC在高加索人群驅(qū)動基因突變譜,Giaccone G, et al. 2013 ASCO

4、 Abstract 7513. Aisner DL, et al. 2014 ASCO Abstract 11030.,美國LCMC 肺腺癌結(jié)果,高加索人群NSCLC發(fā)生EGFR基因突變約占20%,13,NSCLC在亞洲人群驅(qū)動基因突變譜,中國檢測結(jié)果,日本檢測結(jié)果,EGFR是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動基因，約占50%,Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.,14,EGFR突變的優(yōu)勢人群,腺癌患者EGFR突變率50% 不吸煙腺癌EGFR突變率6070% 鱗癌患者EGFR突變率10%,15,NSCLC 分子通路及潛在靶點(diǎn),1

5、6,EGFR-TKI 作用機(jī)制,17,NSCLC的個體化治療時代已經(jīng)到來,Heist RS, et al. Cancer Cell 2012; 21:448.,18,2005.02.25,2007.03.17,2011.06.07,2013.01.22,19,NO MEAT NO TREAT !,20,21,分子靶向藥物效果？,1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551. 3. Yang CH, et al. Prese

6、nted at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. 5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,22,通過驅(qū)動基因選擇靶向治療可以延長患者OS,279例(28%)伴驅(qū)動基因突變患者的數(shù)據(jù)用于選擇靶向治療或入組靶向研究 在有后續(xù)臨床隨訪信息的938例患者中，總生存分析如下：,Johnson BE, et al. 2013 WCLC PL03.07.,23,2009年版國際肺癌分期與預(yù)后(p),Frank C et

7、al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271,手術(shù)后IIAIIB 中位生存期3.5年,24,對于EGFR基因敏感突變患者，吉非替尼一線治療緩解率高于二線治療,NEJ002研究,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.,25,中國EGFR突變檢測現(xiàn)狀,26,突變未知的腺癌患者面臨的治療選擇,27,WJTOG3405研究最終OS結(jié)果分析,5年隨訪證實(shí)吉非替尼治療EGFR突變晚期NSCLC患者的生存獲益超過3年 順鉑/多西他賽組中，8例患者(9%)在其治療過程中從未接受E

8、GFR-TKI治療；而吉非替尼組31例(36%)的患者從未接受化療；兩組的生存期分別為13.5和44.5個月,對于突變陽性患者，錯失TKI治療才是最可怕的問題！,Yoshioka H, et al. 2014 ASCO Abstract 8117.,28,29,吉非替尼 VS 厄洛替尼 ？,30,CTONG 0901: 厄洛替尼 vs 吉非替尼治療EGFR外顯子21突變晚期患者的期研究,晚期NSCLC 一線或經(jīng)治 EGFR外顯子21突變 DNA直接測序,隨 機(jī),厄洛替尼 150mg qd,吉非替尼 250mg qd,1,1,Yang JJ, et al. 2013 WCLC P1.11-050

9、.,N= 35,N= 35,單中心、隨機(jī)、對照、II期研究 主要終點(diǎn)：客觀緩解率 (ORR) 次要終點(diǎn) 無進(jìn)展生存其（PFS） 進(jìn)展后生存期（PPS） 總生存期 (OS) 安全性,31,CTONG 0901: ORR,Patients (%),(n=609),Yang JJ, et al. 2013 WCLC P1.11-050.,厄洛替尼 N= 30,吉非替尼 N= 32,32,CTONG 0901：PFS,Yang JJ, et al. 2013 WCLC P1.11-050.,33,CTONG 0901：OS,Yang JJ, et al. 2013 WCLC P1.11-050.,結(jié)論

10、： CTONG0901的結(jié)果顯示，吉非替尼與厄洛替尼對于外顯子21突變的患者ORR，PFS和OS沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，療效相似 。,34,檢測方法：直接測序法，ARMS法,（探針擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)法）,EGFR野生型怎么辦？,35,測序法與ARMS法比較,36,ARMS法是靈敏度更高的方法,830%經(jīng)測序法檢測為EGFR陰性者 經(jīng)ARMS法檢測為陽性,F Hirsch, et al. JCO 2006 C Zhu, et al. JCO 2008 T Mok, et al. Discovery Med 2009,37,換檢測方法：ARMS法比直接測序法更靈敏 但是靈敏是否意味著有效？ 檢測其它突變基因

11、,EGFR野生型怎么辦？,38,97%突變基因 相互排斥 (美國肺癌突變聯(lián)盟 ）,Kris MG, et al. ASCO 2011. Abstract CRA7506.,39,檢測其它突變基因,ALK（間變性淋巴瘤激酶）融合基因：不吸煙或少吸煙的肺腺癌，與EGFR基因突變有排它性，NSCLC中發(fā)生率5%，但EGFR及KRAS均為野生型的腺癌患者中陽性率30-42% 靶向藥物代表：克唑替尼,40,NSCLC驅(qū)動基因,EML4-ALK融合基因,一個精準(zhǔn)藥物和個體化治療的典范,6%-7%的NSCLC患者攜帶該融合基因 先后發(fā)現(xiàn)11種斷裂融合形式,E17；ins61;ins34A20：V8a E17

12、;ins30 A20：V8b,41,2007年-2011年 Crizotinib 從發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵驅(qū)動基因到美國上市僅4年,42,43,ROS-1融合基因：在NSCLC中發(fā)生率1% 年輕，不吸煙或輕度吸煙的腺癌 與其它驅(qū)動基因無重疊 靶向藥物代表：克唑替尼,檢測其它突變基因,44,ROS融合基因：FISH,ROS融合基因：IHC,45,檢測方法：直接測序法，ARMS法 檢測其它突變基因 化療,EGFR野生型怎么辦？,46,IPASS研究,0,4,8,12,16,20,24,隨機(jī)化時間 (月),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,PFS概率,吉非替尼EGFR M+ (n=132)吉非替尼E

13、GFR M- (n=91)卡鉑/紫杉醇EGFR M+ (n=129) 卡鉑/紫杉醇EGFR M- (n=85),47,檢測方法：直接測序法，ARMS法 檢測其它突變基因 化療,靶向治療1015% ？,（探針擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)法）,EGFR野生型怎么辦？,48,77%大多數(shù)患者在1月左右,多 久 能 起 效 ？,49,75%對TKI有效 25%原發(fā)耐藥 敏感性與突變位點(diǎn)有關(guān),EGFR突變患者靶向治療藥物 一定有效嗎？,50,NSCLC中EGFR酪氨酸激酶區(qū)突變,Nature Review 2007, 7:169,-3-,抗藥性突變,敏感性突變,51,EGFR突變類型與吉非替尼敏感性,52,靶向聯(lián)合

14、化療 VS 靶向插入化療,53,1. Giaccone, et al. JCO 2004; 2. Herbst, et al. JCO 2004 3. Herbst, et al. JCO 2005; 4. Gatzemeier, et al. JCO 2007,化療和EGFR-TKI同步聯(lián)合未見臨床獲益,1. Giaccone, et al. JCO 2004; 2. Herbst, et al. JCO 2004 3. Herbst, et al. JCO 2005; 4. Gatzemeier, et al. JCO 2007,54,Angela MD, et al. Clinical

15、Lung Caner 2006; 7(6): 385-88,TKI誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞停滯于G1期，同時聯(lián)用影響了化療藥物的療效。交替治療或許可克服這一機(jī)制（化療靶向？）。,Angela MD, et al. Clinical Lung Caner 2006; 7(6): 385-88,55,插入治療FASTACT-II (CTONG0902),主要終點(diǎn)：PFS (獨(dú)立審查委員會評估) 次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時間、TTP、16周未進(jìn)展率、安全性、QOL 283例(62.7%)標(biāo)本適用于進(jìn)行生物標(biāo)記物分析 241例進(jìn)行了EGFR突變檢測；210例患者EGFR突變狀態(tài)未

16、知,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,56,全組,檢測患者,EGFR突變狀態(tài),厄洛替尼 (n=49),安慰劑 (n=48),厄洛替尼 (n=69),安慰劑 (n=67),* n=8: 1例T790M(接受安慰劑)；1例S768I(接受安慰劑)；6例20外顯子突變(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰劑),研究中EGFR的突變狀態(tài),*,57,突變型亞組的PFS與OS,HR=0.25 (0.16-0.39) P0.0001 RR: 83.7% vs 14.6%,HR=0.48 (0.27-0.84) P=0.0092,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,

17、0,0,8,16,24,32,時間 (月),PFS,GC-E (n=49),GC-P (n=48),6.9,16.8,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,4,16,34,36,時間 (月),GC-E (n=49),GC-P (n=48),20.6,31.4,32,8,12,20,38,28,20,12,4,OS,PFS,OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,58,59,少：皮疹，腹瀉 其它：罕見間質(zhì)性肺炎,靶向治療的副作用,60,NEJ002：易瑞沙顯著提高生活質(zhì)量和改善相關(guān)癥狀,Data presented at 2010 IASL

18、C-ESMO 2nd ELCC.,61,靶向藥物會產(chǎn)生耐藥性嗎？,怎么處理？,62,EGFR-TKI：單藥用于晚期治療無法根治,63,三種臨床失敗模式,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9.,疾病控制3個月 與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加 癥狀評分達(dá)到2,疾病控制6個月 與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加 癥狀評分達(dá)到1,疾病控制3個月 孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展 癥狀評分達(dá)到1,64,Yang JJ,et al. Lung Cancer. 2013 Jan;79(1):33-9. 晚期非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療專家共識（2013版）,臨

19、床 實(shí) 踐,65,61名EGFR M+ 獲得性耐藥患者準(zhǔn)備參加MSKCC的臨床試驗(yàn),EGFR-TKI停藥后的疾病“復(fù)燃”,EGFR TKI,PD,獲得性耐藥,721 天 洗脫期,臨床試驗(yàn),mPFS 19個月,Chaft, et al. Clin Cancer Res 2011,仍有依賴TKI控制的腫瘤,66,67,EGFR-TKI耐藥的機(jī)制,Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.,68,EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014

20、,EGFR 靶基因改變 60%,旁路激活20%,機(jī)制不明 15-20%,69,EGFR-TKI耐藥機(jī)制,70,第三代EGFR-TKI：針對T790M,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,71,ARCHER 1009,研究結(jié)論：在晚期非選擇NSCLC的二/三線治療中Dacomitinib并未優(yōu)于厄洛替尼,Ramalingam SS, et al. 2014 ASCO Abstract 8018.,72,LUX-Lung 8：研究設(shè)計(jì),阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信號傳導(dǎo)通路抑制劑，獲益可能大于厄洛替尼 2014 ESMO報(bào)告時，阿法替尼較厄洛替尼

21、顯著延長PFS，達(dá)到主要終點(diǎn) HR=0.82; 95%CI:0.68-1.00; P=0.0427(2.4 vs. 1.9個月),Goss GD, et al. 2014 ESMO Abstract 1222O.,73,OS的主要分析 (N=795),中位隨訪18.4個月,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,74,LUX-Lung 7 A randomised, open-label, phase IIB trial of afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients

22、with EGFR mutationpositive advanced adenocarcinoma of the lung,ARCHER 1050Randomized, Phase III study of dacomitinib versus gefitinib in NSCLC with EGFR mutation,1st generation vs 2nd generation,75,第三代EGFR-TKI：針對T790M,Ranson M, et al. 2013 ESMO LBA 33.,76,第三代EGFR-TKI的療效和安全性-2014 ASCO,77,Presented By

23、 Lecia Sequist at 2015 ASCO Annual Meeting,血漿檢測T790M是一種可行的替代組織檢測的方法,188可評價客觀有效率的患者均有經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室檢測組織和血漿T790M的結(jié)果,無論是組織或血漿檢測的T790M均顯示相似的ORR 并非所有一線TKI失敗后的病人均有組織活檢入組進(jìn)來,78,其他耐藥基因?qū)?yīng)化合物的研發(fā)進(jìn)展,Cancer Month 00, 2014,79,更多的靶向藥物被寫入指南,80,盲目靶向治療？,各種原因無法活檢怎么辦？,81,突變狀態(tài)未知患者的PFS,82,盲目靶向治療：建議優(yōu)勢人群 體液活檢,各種原因無法活檢怎么辦？,83,用癌性胸水檢

24、測EGFR突變,*用肺腺癌胸水中細(xì)胞檢測EGFR突變,* Kimura et al. Cancer Sci 2006; 7 (7):642-648,EGFR突變檢出率: ARMS法35%；測序法13%,*用胸水中細(xì)胞及無細(xì)胞液同時檢測EGFR突變,EGFR突變檢測: 細(xì)胞成份與無細(xì)胞液均可，突變富集PCR法比測序法敏感,*Zhang et al. Lung Cancer 2008; 60:175-182,用胸水檢測腫瘤EGFR突變需要敏感方法 用胸水中細(xì)胞及無細(xì)胞液均可檢測EGFR突變，且檢出率基本相同 目前缺少胸水與腫瘤組織直接對比（配對樣本檢測）數(shù)據(jù)，故對其敏感度與 特異性尚無結(jié)論,84,

25、Cancer Sci. 2006;97(7):642-8. Int J Cancer. 2006;119(10):2353-8. Chang Gung Med J. 2006;29(4):373-9. Br J Cancer. 2006;95(10):1390-5. J Cancer Res Clin Oncol. 2010;136(9):1341-7.,國內(nèi)外胸水標(biāo)本EGFR檢測的研究,85,用外周血cfDNA檢測腫瘤EGFR突變,敏感性: 75%; 特異性: 97%. （注：腫瘤組織為測序法檢測）,ARMS法檢測cfDNA中EGFR突變,Kimura et al. Br J Cancer 2007; 97(6): 778-784,數(shù)字PCR檢測cfDNA中EGFR突變,敏感性: 79%; 特異性: 100%. （注：腫瘤組織為數(shù)字PCR及測序法檢測）,Yung et al. Clin Cancer Res 20