1、,Human chromosome & chromosome disorders,第四章人類染色體和染色體病,第四章 人類染色體和染色體病,一、人類染色體的結(jié)構(gòu)、形態(tài)及分類 二、人類染色體的異常及畸變 三、常染色體病 四、性染色體病 五、染色體微缺失綜合征 六、兩性畸形,第一節(jié)人類染色體的結(jié)構(gòu)、形態(tài)及分類,一、染色體的結(jié)構(gòu) 二、染色體的分析和分類 三、染色體分析的顯帶技術(shù)及其他的技術(shù)應(yīng)用 四、染色體的分類及其命名和書寫原則,一、染色體的結(jié)構(gòu),（一）在染色體和染色體內(nèi)DNA的包裝組合 染色質(zhì)：DNA + 蛋白質(zhì)（組蛋白） 組蛋白：H1, H2A, H2B, H3, H4 DNA+(H2A+H2B

2、+H3+H4)2 = 核小體 核小體 + H1= 30nm螺線管 細胞分裂時高密度壓縮濃聚成為染色體,一、染色體的結(jié)構(gòu),（二）染色體的主要特征 1. 常染色質(zhì): 具有相對高密度編碼區(qū)或 者基因 2. 異染色質(zhì)：間期核中呈濃集狀態(tài)轉(zhuǎn)錄 不活躍或無功能性染色質(zhì) （1）結(jié)構(gòu)性異染色質(zhì) 染色體著絲粒附近 Y染色體長臂 近端著絲粒染色體隨體,（二）染色體的主要特征,(2)功能性異染色質(zhì)：轉(zhuǎn)錄失活情況下的 常染色質(zhì)（X性染色質(zhì)） Lyon假設(shè)： 這種X染色體的超密集的問題是通常發(fā)生在遺傳學(xué)上的失活問題； 失活是隨機的，一旦確定將延續(xù)至其后裔細胞； 失活發(fā)生在胚胎發(fā)育早期 雌性哺乳動物只有一條X染色體有活性

3、,X性染色質(zhì)(X-chromatin),（二）染色體的主要特征,3. 人類染色體的形態(tài),(1)秋水仙素中期染色體 著絲粒(centromere) 短臂(short arm,p) 長臂(long arm,q) 染色單體（chromatid) 隨體(satellite) 次級縊痕(secondary constriction) 端粒（telomere) (TTAGGG)n n=2-3x104,3. 人類染色體的形態(tài),3. 人類染色體的形態(tài),(2)三種染色體類型: 中著絲粒染色體 (metacentric chromosom) 亞中著絲粒染色體 (submetacentric chromosome)

4、 近端著絲粒染色體 (acrocentric chromosome),二、染色體的分析和分類,（一）細胞遺傳學(xué)研究 細胞培養(yǎng) 直接觀測：高分裂活動的組織 （二）細胞的來源 1. 制備中期染色體圖像： 外周血淋巴細胞,（二）細胞的來源,2. 其他細胞類型的細胞培養(yǎng) 成纖維細胞 羊水細胞 絨毛膜細胞 進入母體循環(huán)的胎兒淋巴細胞(1/5 000-1/20 000) 癌腫細胞 3. 細胞直接培養(yǎng)法 骨髓細胞,染色體制備關(guān)鍵步驟(以外周血淋巴細胞為例）,二、染色體的分析和分類,（三）染色體的分組 染色體分組指標(biāo)： 相對長度（Relative length)= 臂比率(arm ratio)= 著絲粒指數(shù)(

5、centromere index)= 有無隨體(with or without satellite),（三）染色體的分組,（三）染色體的分組,核型(karyotype) 一個個體體細胞的染色體組成。,核型分析 （karyotyping) 用顯微攝影或顯微描繪的方法得到單個細胞中所有的染色體，并按照編號順序系統(tǒng)地排列。,三、染色體分析的顯帶技術(shù)及其他的技術(shù)應(yīng)用,（一）染色體的顯帶技術(shù),a) Q帶(QFQ),b) G帶(GTG),c) R帶(RHG),d) C帶(CBG),e) 高分辨G帶,三、染色體分析的顯帶技術(shù)及其他的技術(shù)應(yīng)用,（二）脆性位點的分析 fra(X)(q27.3) 腫瘤細胞 （三）

6、DNA探針到中期或間期細胞中原位雜交FISH (Fluorescence In Situ Hybridization ) 中期或間期細胞雙鏈DNA單鏈DNA+DNA探針（生物素、洋地黃毒苷、二硝基苯酚等顯示劑標(biāo)記） 熒光顯色,人類染色體端粒DNA的熒光原位雜交,四、染色體的分類及其命名的書寫原則,人類細胞遺傳學(xué)國際命名體制 ISCN(International System for human Cytognetics Nomenclature) （一）正常人類核型 1. 染色體特征 （1） 非顯帶染色體形態(tài)結(jié)構(gòu)及其著絲粒位置的區(qū)分 （2） 顯帶染色體：Q帶, G帶,（一）正常人類核型,2. 帶

7、的編碼 界標(biāo)（landmark) 區(qū)(region) 帶(band) 亞帶(sub-band) .,（一）正常人類核型,2. 帶的編碼 染色體號數(shù) 臂的符號 區(qū)號 帶號 . 亞帶號 亞亞帶號 例如：2p13 2q31 21q22.12,（一）正常人類核型,3. 形態(tài)學(xué):正常染色體帶紋有固定形態(tài)學(xué)表現(xiàn) 4. 異染色質(zhì)區(qū):可變區(qū),缺失或重復(fù)無臨床意義,四、染色體的分類及其命名的書寫原則,（二）正常和異常核型的命名 1. 基本公式 正常男性：46，XY 正常女性：46，XX 2. 對于帶有異常染色體數(shù)目核型的書寫公式,第二節(jié) 染色體畸變（chromosome aberration),一、染色體畸變的

8、原因 二、染色體畸變的類型 三、人類染色體畸變的國際命名體制(An International System for human Cytogenetic Nomenclature, ISCN),一、染色體畸變的原因,（一）環(huán)境因素 1、化學(xué)誘變 藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加劑、霉菌毒素 2、輻射誘變 X射線、射線、粒子、粒子、中子 3、病毒誘變 SV40病毒、Rous肉瘤病毒 （二）遺傳因素,（一）染色體數(shù)目畸變,染色體數(shù)目畸變的原因 染色體數(shù)目畸變的類型 1. 整倍體（ euploid) 2. 非整倍體(aneuploid) 3. 嵌合體(mosaic),二、染色體畸變的類型,數(shù)目畸變的原

9、因,染色體不分離,(一) 染色體數(shù)目畸變,1. 整倍體(euploid) 正常人：體細胞染色體數(shù)目為46條（2n）,稱為二倍體（diploid) 配子細胞染色體數(shù)目為23條（n）,稱為單倍體（haploid） 若細胞的染色體數(shù)目以n為基數(shù)成倍的增加，則稱為整倍體。,整倍體細胞表現(xiàn)為多倍體(polyploid） 染色體數(shù)目3n 如：三倍體（triploid） 69，XXY 四倍體（tetraploid)92,XXYY 多倍體一般不能存活，多倍體細胞多見于腫瘤細胞或流產(chǎn)兒細胞。,返回,69,XXY,92,XXYY,返回,2. 非整倍體(aneuploid), 超二倍體(hyperdiploid)（

10、2n+x） 指一個細胞中的染色體數(shù)目增加了一個或數(shù)個。 如47，XX，+21 （21三體） 47，XXY 亞二倍體(hypodiploid)(2n-x) 指一個細胞中的染色體數(shù)目減少了一個或數(shù)個。 如45，XY，-21 （21單體） 45，X0 假二倍體(pseudodiploid) (2n+x-y,x=y) 指某對染色體減少一個，同時另一對染色體又增加 一個，染色體的總數(shù)不變，這種情況稱為假二倍體。 如46，XY，-18，+21,3. 嵌合體(mosaic),嵌合體:一個個體內(nèi)同時有兩種或兩種以上不同核型的細胞系。 產(chǎn)生原因:在受精卵的卵裂過程中及胚胎發(fā)育早期的細胞分裂過程中發(fā)生染色體不分離

11、現(xiàn)象，使一個胚胎的部分細胞發(fā)生染色體的數(shù)目畸變，形成一個個體具有幾種不同核型的細胞系。如45,X/46,XX/47,XXX,(二)結(jié)構(gòu)畸變（structural aberration）,染色體結(jié)構(gòu)畸變:指染色體發(fā)生斷裂(breakage)和再接合（reunion)而形成各種類型重組的結(jié)果。,染色體結(jié)構(gòu)畸變的類型： 1. 缺失(deletion,del) 2. 重復(fù)(duplication,dup) 3. 倒位(inversion,inv) 4. 易位(translocation,t) 5. 環(huán)形染色體(ring chromosome,r) 6. 等臂染色體(isochromosome, i),

12、1. 缺失(deletion,del),指染色體臂的部分缺失。 末端缺失：染色體的長臂或短臂發(fā)生一次斷裂，缺失了末端節(jié)段。 中間缺失：染色體的長臂或短臂內(nèi)發(fā)生了兩次斷裂，兩斷裂面之間的斷片脫離后兩斷裂面又重新結(jié)合。,返回,2. 重復(fù)(duplication,dup),重復(fù)：是指同源染色體中一條斷裂后，其斷片連接到另一條同源染色體上的相應(yīng)部位，或是由同源染色體間的不等交換，結(jié)果一條同源染色體上部分基因重復(fù)了，而另一條同源染色體則相應(yīng)缺失了。,返回,3. 倒位(inversion,inv),倒位：染色體發(fā)生兩處斷裂后，中間的斷片倒轉(zhuǎn)180度后又重新連接。 臂內(nèi)倒位：(paracentric inv

13、ersion) 系指倒位部分不包括著絲粒而僅限于一臂之內(nèi)。 臂間倒位：(pericentric inversion)系指倒位部分包括著絲粒。,返回,返回,4. 易位(translocation,t),廣義的易位系指染色體的節(jié)段位置發(fā)生改變，即一條染色體斷裂后其片段接到同一條染色體的另一處或接到另一條染色體上去。 狹義的易位系指兩條染色體之間的相互易位。即兩條染色體都發(fā)生斷裂，相互交換斷片后又重新接合，形成兩條新的易位染色體。,返回,羅伯遜易位(Robertsonian translocation,rob),羅伯遜易位：是一種涉及兩條近端著絲粒的易位類型，其斷裂發(fā)生在著絲粒部位或著絲粒附近，整個

14、染色體臂發(fā)生了相互易位，形成兩個中著絲粒染色體。其中由染色體短臂形成的小染色體往往丟失。,返回,5. 環(huán)形染色體(ring chromosome,r),環(huán)形染色體：由于斷裂發(fā)生在染色體兩個臂的遠端,隨后這兩臂的斷裂端彼此粘著形成環(huán)形結(jié)構(gòu)。,返回,6. 等臂染色體(isochromosome,i),等臂染色體：系指染色體的兩臂帶有相等的遺傳信息。,返回,三、人類染色體畸變的國際命名體制(ISCN),（一）非顯帶染色體畸變核型書寫規(guī)則： 染色體總數(shù)，性染色體類型及畸變， 常染色體畸變 （二）顯帶染色體核型的書寫規(guī)則 （繁式，簡式）,返回,返回,返回,返回,返回,返回,第三節(jié) 常染色體病,染色體病的

15、主要特征： 1、生長障礙 2、智力障礙 3、先天畸形 4、多為散發(fā) 5、多數(shù)不育 6、產(chǎn)前診斷,第三節(jié) 常染色體病,一、三體綜合征 （一）21三體綜合征 （二）18三體綜合征 （三）13三體綜合征 二、缺失綜合征 （一）5p-綜合征 （二）4p-綜合征,一、三體綜合征,（一）21三體綜合征(Down 綜合征) （1）主要癥狀: 生長障礙 智力低下：智商一般在25-50。 特殊面容： 眼：眼間距增寬,外眼角上翹,內(nèi)眥贅皮 耳：耳小,低位,（一）21三體綜合征(Down 綜合征),（1）主要癥狀: 鼻：鼻梁低 口：口常開,流口水 手：通貫手（猿線），小指一根指褶紋 足：草鞋腳 多發(fā)畸形： 50%有

16、先天性心臟畸形,返回,返回,草 鞋 腳,返回,單純型（游離型） 47，XX(XY),+21 易位型 46,XY,-D,+t(DqGq) 嵌合型 46，XY/47,XY,+21,（2）核型：,游 離 型,返回,易 位 型,返回,假定母親是平衡易位的攜帶者，則她的核型是： 45,XX,-14,-21,+t(14q21q) 產(chǎn)生6種不同的卵子 與正常精子23,Y結(jié)合 23,X 46,XY 22,X,-14,-21,+t(14q21q) 45,XY,-14, -21,+t(14q21q) 23,X,-14,+t(14q21q) 46,XY,-14,+t(14q21q) 22,X,-21 45,XY,-

17、21 23,X,-21,+t(14q21q) 46,XY,-21,+t(14q21q) 22,X,-14 45,XY,-14,（3）14/21平衡易位染色體的傳遞,特殊的21/21平衡易位染色體的傳遞,（4）預(yù)后：男性患者不育 （5）發(fā)病率：與母親年齡有關(guān)。,(二)18三體綜合征（Edwards綜合征）,1960年Edwards首次報導(dǎo)。 主要癥狀： 特殊的面容（枕骨突出，耳低位，小頜畸形） 手呈特殊握拳狀 搖籃足 核型:47,XX,+18 46,XX/47,XX,+18 48,XXX,+18,（三）13三體綜合征,1960年P(guān)atau 等人首次報導(dǎo)。 主要癥狀：嚴(yán)重的多發(fā)畸形，比21三體、1

18、8三體都要嚴(yán)重。 核型： 47,XX,+13 46,XX,-D,+t(Dq13q) 46,XX/47,XX,+13,二、缺失綜合癥,5p-綜合征(貓叫綜合征） 1963年，Lejeune首次報導(dǎo)。 主要癥狀：生長阻滯，智力落后，哭聲如貓叫，小頭，滿月臉，內(nèi)眥贅皮，眼距增寬，外眼角下斜，耳低位，鼻梁塌陷，心臟畸形。 核型： 46,XY,5p- 46,XY,del(5)(p15) 46,XY,del(5)(:5p15 qter),第四節(jié) 性染色體病,1.性染色質(zhì) 2.性染色體病 1) 先天性睪丸發(fā)育不全綜合征 2) 先天性卵巢發(fā)育不全綜合征 3) 脆性X染色體智力障礙綜合征,性染色質(zhì),(1)X性染

19、色質(zhì)（X小體，Barr小體） (2)鼓槌 (3)Y染色質(zhì),(1)X性染色質(zhì)(X-chromatin),Lyon假說（1961）： 1、在哺乳動物（包括人類）的正常雌性間期細胞，兩條X染色體中的一條是遺傳上失活的，形成X性染色質(zhì)。 2、最初的失活發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期。 3、最初的失活是隨機的。,(1)X性染色質(zhì)(X-chromatin),(2)鼓槌(drum stick),(3)Y染色質(zhì)(Y-chromatin),第四節(jié) 性染色體病,一、 Klinefelter綜合征 (先天性睪丸發(fā)育不全綜合征) 主要臨床特征： 外表男性，智力正常，身材瘦長（180cm），其性情體態(tài)女性化。睪丸小，不育，男性乳

20、房發(fā)育。,核型： 47,XXY 48,XXXY 49,XXXXY 46,XY/47,XXY,二、Turner綜合征(先天性卵巢發(fā)育不全綜合征),主要臨床特征： 外表女性，智力發(fā)育落后，身材矮小（身高一般不超過1.50M），肘外翻，蹼頸和低發(fā)際，外生殖器發(fā)育不良，卵巢萎縮，原發(fā)閉經(jīng)，盾狀胸，乳房不發(fā)育，色素痣，一般不能生育。,肘 外 翻,色 素 痣,發(fā) 際 低 蹼 頸,返回,核型： 45,X0 45,X0/46,XX,五、 Martin-Bell綜合征(脆性X染色體智力障礙綜合征),主要臨床特征： 三大一低 大睪丸 大頭圍 大耳朵 低智商,五、脆性X染色體智力障礙綜合征,核型： fra(X)(q

21、27.3) （CGG)n,第五節(jié) 染色體微缺失綜合征(Microdeletion syndrome),Prader-Willi綜合征 出生時肌張力減退吸吮困難，外生殖器發(fā)育不良。2-3歲時轉(zhuǎn)為飲食過量，肥胖。輕度或中度智力 障礙。 染色體微缺失部位： 15q11-12（父源）,嚴(yán)重運動和智力發(fā)育障礙，共濟失調(diào)，肌張力減退，患兒有急沖式動作，陣發(fā)不恰當(dāng)?shù)拇笮Γ视小翱鞓纺九肌本C合征 (Happy puppet syndrome)之稱。 染色體微缺失部位： 15q11-12（母源）,Angelman綜合征,親代印跡(parental imprinting) 同一基因因來自父方或母方而有不同的臨床表現(xiàn)。 這是由于基因在生殖細胞分化過程中受到不同程度的修飾的結(jié)果。,發(fā)生原因：,第七節(jié) 兩性畸形（Hermaphroditism),（一）真兩性畸形(true hermaphroditism) 指內(nèi)外生殖器都具有兩性特征的個體，其外表可為男性或女性。 （二）假兩性畸形(pseudo hermaphroditism) 生殖腺只有一種，（區(qū)別于真兩性畸形），但其第二性征及外生殖器均有不同程度的畸形。,（一）真兩性畸形(true hermaphroditism),患者的生殖腺