1、學(xué)習(xí)目標(biāo),在本次課結(jié)束時，每位同學(xué)能 說出各類利尿藥的作用位點和作用機制； 列舉各類利尿藥的主要作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。,Introduction,利尿藥(Diuretics)： 尿鈉排泄藥(natriuretic) 排水利尿劑(aquaretics) 滲透性利尿藥(osmotic diuretics) 抗利尿激素拮抗劑(ADH Antagonists),腎臟排泄,溶質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運的七種基本機制,ATP介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運：原發(fā)主動轉(zhuǎn)運 Na+-K+-ATPase (sodium pump) Ca2+-ATPase (calcium pump) H+-ATPase (hydrogen pump) 同向轉(zhuǎn)運

2、體(symporter, cotransporter) Na+-K+-2Cl- Na+-Cl- 反向轉(zhuǎn)運體(antiporter, countertransporter) Na+/H+ exchanger Na+/Ca2+ exchanger 離子通道 Na+ channel,繼發(fā)主動轉(zhuǎn)運,水轉(zhuǎn)運,水通道，水通道蛋白(Aquaporin, AQP) Peter Agre, 1991 Nobel Prize in Chemistry in 2003,腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)運的通用機制,S, symporter; A, antiporter; CH, ion channel; WP, water por

3、e; U, uniporter; ATPase, Na+,K+ATPase (sodium pump); X and Y, transported solutes; P, membranepermeable (reabsorbable) solutes; I, membrane-impermeable (nonreabsorbable) solutes; PD, potential difference across indicated membrane or cell.,有機離子排泄,腎小球濾過： 腎小管分泌： 陰離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)：利尿劑、抗生素等； 陽離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)：阿米洛利、嗎啡等。,尿液形成

4、,腎小球濾過： 超濾 原尿. 球管平衡，利尿作用弱。 近曲小管分泌： 將利尿藥運送到活性部位的腎小管腔面。 腎小管和集合管重吸收： 近曲小管(proximal convoluted tubule ) 髓袢(loop of henle) 遠曲小管(distal convoluted tubule ) 集合管(collecting tubule), 近曲小管,85% NaHCO3、40% NaCl (totalling 66% Na+)、葡萄糖、氨基酸和有機溶質(zhì)通過特殊轉(zhuǎn)運載體重吸收。 65% K+通過旁細胞途徑重吸收。 60% H2O 被動重吸收。,HCO3-的重吸收依賴于碳酸酐酶。 Cl的重吸

5、收（兩種觀點）： 近曲小管末端，由于HCO3-大部分重吸收，Na+/H+繼續(xù)交換促使Cl-/堿交換，導(dǎo)致NaCl重吸收。 H2O伴隨NaHCO3重吸收后，使管腔中Cl濃度升高，通過旁細胞途徑擴散進 組織間液。, 髓袢,髓袢降支細段 水因滲透壓被動重吸收 髓袢升支細段 水相對不通透； 髓袢升支粗段 25% Na+ 重吸收 與尿素共同形成髓質(zhì)高滲區(qū)，逆流倍增機制(countercurrent-multiplier mechanism) 對水不通透. “稀釋段” Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運體, 遠曲小管,10% NaCl重吸收 相對對水不通透 Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運體 Na+-Ca2+ 交換體

6、甲狀旁腺激素調(diào)節(jié), 集合管,2%5% NaCl重吸收 主細胞管腔膜存在離子通道 主細胞(Principal cells): Na+, K+, H2O 轉(zhuǎn)運 Na+ 進入 管腔負電位 驅(qū)動Cl- 通過旁細胞途徑重吸收，K+ 外流 閏細胞(Intercalated cells): 質(zhì)子泵，分泌H+, 集合管,醛固酮(Aldosterone) 基因轉(zhuǎn)錄 管腔膜離子通道, 基底膜Na+-K+-ATPase Na+ 重吸收, K+ 分泌 抗利尿激素 (ADH; 加壓素) 受血漿滲透壓和血容量調(diào)節(jié) ADH + V2 受體 cAMP AQP2 囊泡胞吐插入管腔膜 水通道 水重吸收 a potential t

7、arget of drugs!,Major Segments of the Nephron and Their Functions.,1 Not a target of currently available drugs. 2 Controlled by vasopressin activity.,利尿藥分類,碳酸酐酶抑制藥(carbonic anhydrase inhibitors)： 乙酰唑胺(acetazolamide, diamox) 滲透性利尿藥(osmotic diuretics; 稱脫水藥, dehydrant agents)：甘露醇(mannitol) 袢利尿藥(loop di

8、uretics; 高效能利尿藥, high efficacy diuretics)：呋塞米(furosemide) 噻嗪類利尿藥(thiazide diuretics; 中效能利尿藥, moderate efficacy diuretics)：氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide) 保鉀利尿藥(potassium-retaining diuretics; 低效能利尿藥, low efficacy diuretics)：螺內(nèi)酯(spironolactone); 氨苯蝶啶(triamterene),Diuretics were first classified according to

9、 their dose-response relationship as ceiling quality. High ceiling diuretics: the loop diuretics cause a substantial diuresis-up to 20% of the filtered load of NaCl and water. This is huge when compared to normal renal sodium reabsorption which leaves only 0.4% of filtered sodium in the urine. incre

10、ase saluresis over a broad dose range, and therefore are the diuretics of choice in patients with advanced renal failure. Low ceiling diuretics: thiazides, antikaliuretics, etc. The dose-response curve is flat, which means that their saluretic effect is limited ( 5%). thiazides are believed to be in

11、effective when the glomerular filtration rate (GFR) is less than 30 ml/min.,現(xiàn)代利尿藥的發(fā)展,磺胺 代謝性酸中毒，堿性尿，NaHCO3尿,乙酰唑胺,雙氯非那胺 尿中 NaCl 多于 NaHCO3,雙磺酰胺基氯苯胺 利尿作用弱,氯噻嗪 第一個噻嗪類,袢利尿藥,碳酸酐酶抑制藥(carbonic anhydrase inhibitors),代表藥：乙酰唑胺(acetazolamide) 從磺胺(sulfanilamide)結(jié)構(gòu)發(fā)展而來； 磺酰胺基(sulfonamide) SO2NH2 是活性基團； 現(xiàn)很少用于利尿，而是用于

12、其他方面。,藥代動力學(xué),口服吸收好； 30 min起效，2 h達高峰，持續(xù)12 h； 由腎小管分泌排泄，腎功能不良需減量。,藥效學(xué),抑制近曲小管碳酸酐酶 HCO3- 重吸收 總腎45% 的HCO3-重吸收被抑制； 一些HCO3- 可在腎臟其他部位通過非碳酸酐酶依賴機制重吸收. NaHCO3- 性利尿 NaCl在腎小管其他部位重吸收 集合管分泌K+ 連續(xù)使用幾天后，利尿作用會下降 高氯性代謝性酸中毒 抑制腎臟以外部位碳酸酐酶依賴的HCO3-的轉(zhuǎn)運（和腎臟方向相反） 眼睫狀體：向房水中分泌HCO3- 房水生成 脈絡(luò)叢：形成腦脊液,臨床應(yīng)用,青光眼(glaucoma)： 局部應(yīng)用：多佐胺(dorzo

13、lamide)，布林唑胺(brinzolamide) 堿化尿液 促進尿酸、胱氨酸和弱酸性物質(zhì)（阿司匹林等）的排泄； 初期有效；長期服用注意補充HCO3- 鹽。 糾正代謝性堿中毒 急性高山病(acute mountain sickness)： 腦水腫 其他 癲癇的輔助治療 伴低血鉀癥的周期性麻痹 高磷血癥：增加磷酸鹽的尿排泄.,不良反應(yīng),高氯性代謝性酸中毒 腎結(jié)石： 高磷酸鹽尿和尿鈣增多 失鉀 集合管NaHCO3 管腔負電位 K+ 分泌 補充KCl糾正 其他： 嗜睡和感覺異常 腎衰病人可蓄積造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 過敏,禁忌癥,肝硬化病人禁用 堿化尿液 NH4+分泌 肝性腦病,袢利尿藥(loop

14、diuretics),目前最有效的利尿藥. 呋塞米(furosemide, 速尿) and 布美他尼(bumetanide) 是磺胺衍生物。 托拉塞米(torsemide) 從 4-氨基-3-吡啶-磺酰脲衍生而來。 依他尼酸是苯氧基乙酸衍生物。其亞甲基和半胱氨酸的巰基形成加合物。 有機汞利尿藥由于高毒性而不再使用。,藥代動力學(xué),吸收迅速。托拉塞米 呋塞米 起效迅速。 通過腎小球濾過和腎小管分泌排泄. 與吲哚美辛或丙磺舒等同用產(chǎn)生競爭性抑制分泌.,藥效學(xué),抑制髓襻升支粗段管腔膜Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運體 NaCl重吸收 大量等滲尿液 K+重吸收 K+再循環(huán)導(dǎo)致的管腔正電位 Mg2+和Ca2

15、+排泄 低鎂血癥 Ca2+ 可在遠曲小管主動重吸收，不引起低鈣血癥. 促進腎前列腺素合成 腎血流，小靜脈擴張 減輕肺水腫，降低充血性心衰的左室充盈壓. NSAIDs能干擾利尿作用，尤其是對腎病綜合征和肝硬化患者,臨床應(yīng)用,急性肺水腫和腦水腫 其他嚴重水腫 急慢性腎衰竭 高鈣血癥 袢利尿藥 + 生理鹽水i.v. 高鉀血癥 袢利尿藥 + NaCl + H2O 毒物排泄 巴比妥類、水楊酸類 溴化物、氟化物、和碘化物都在TALH重新吸收,不良反應(yīng),水與電解質(zhì)紊亂 低鉀代謝性堿中毒 低鎂血癥 低血容量，Na+, Cl- 耳毒性 劑量相關(guān)的聽力受損，通?？赡? 腎衰或同用其他耳毒性藥物（如氨基糖苷類抗生素

16、），更易發(fā)生； 毒性大?。阂浪崴?布美他尼 高尿酸血癥 低血容量，細胞外液容積減少，尿酸在近曲小管重吸收增加 競爭尿酸分泌 其他 過敏反應(yīng)：有交叉過敏；非磺胺衍生物的依他尼酸少見。 大劑量引起胃腸道出血 血糖 血脂，LDH，HDL 偶有WBC，Pt,噻嗪類(Thiazide),噻嗪類是苯并噻二嗪的簡稱. 連有一個磺胺集團. 有些仍保留碳酸酐酶抑制活性. 原型是氫氯噻嗪.,分類,短效： 24 h bendrofluazide (芐氟噻嗪), methychlothiazide (甲氯噻嗪) ), cyclopenthiazide (環(huán)戊噻嗪) ), polythiazide (泊利噻嗪), e

17、tc.,常用的中效能噻嗪類或非噻嗪類利尿藥劑量和藥理特性比較,藥代動力學(xué),脂溶性較高，口服吸收迅速而完全； 1 h內(nèi)起效； 代謝 氯噻嗪脂溶性相對小，需用較大劑量 (t1/2 1.5 h). 氯噻酮(Chlorthalidone)吸收較慢，作用時間長(t1/2 44 h). 吲達帕胺(Indapamide)主要通過膽汁排泄，但仍有足夠的活性形式從腎臟清除以發(fā)揮利尿作用. 腎小管有機酸分泌途徑分泌，可與尿酸競爭分泌.,藥效學(xué),與遠曲小管上皮細胞管腔面上Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運體結(jié)合而抑制 NaCl重吸收 促進集合管的Na+-K+交換 低血鉀 促進Ca2+重吸收 細胞內(nèi)Na+ 基底膜Na+/Ca2+

18、交換 罕見高鈣血癥 可治療高鈣引起的腎結(jié)石 作用也依賴于腎臟前列腺素的產(chǎn)生 被NSAIDs抑制,臨床應(yīng)用,水腫（輕度至中度）：CHF引起的效果好 高血壓 充血性心衰(Congestive heart failure, CHF) 特發(fā)性高尿鈣引起的腎結(jié)石(nephrolithiasis) 腎性尿崩癥(nephrogenic diabetes insipidus) 低血容量導(dǎo)致腎小球濾過率(GFR) 抑制磷酸二酯酶 cAMP 激活PKA AQP2,不良反應(yīng),電解質(zhì)紊亂 低鉀代謝性堿中毒 低鎂血癥 低鈉血癥 高尿酸血癥 高血糖：糖耐量受損 抑制胰島素分泌，減少組織利用葡萄糖. 糾正低血鉀可部分逆轉(zhuǎn).

19、 高血脂 過敏反應(yīng) 其他：虛弱、疲乏、感覺異常,保鉀利尿藥(Potassium-sparing Diuretics),螺內(nèi)酯(spironolactone, 安體舒通) 醛固酮的競爭性拮抗藥 氨苯蝶啶(triamterene)，阿米洛利(amiloride) 抑制遠曲小管末端和集合管的管腔膜的鈉通道,藥代動力學(xué),螺內(nèi)酯是一種合成的甾體化合物，競爭性拮抗醛固酮。它的起效和作用持續(xù)時間取決于醛固酮在靶組織中反應(yīng)的動力學(xué)。 口服，胃腸道吸收70%； 首過消除效應(yīng)，有肝腸循環(huán)； 代謝產(chǎn)物坎利酮(canrenone)，具有活性； 氨苯蝶啶 口服50%吸收； 血漿蛋白結(jié)合率為60%； 肝臟代謝，腎臟排泄；

20、 在近曲小管通過有機陽離子轉(zhuǎn)運體分泌。 阿米洛利 口服50%吸收； 不與血漿蛋白結(jié)合； 原型從尿中排泄； 在近曲小管通過有機陽離子轉(zhuǎn)運體分泌。 t1/2：氨苯蝶啶阿米洛利,藥效學(xué),降低集合管Na+吸收. 降低主細胞K+分泌和閏細胞H+分泌 醛固酮通過促進Na+-K+-ATPase活性和Na+、K+通道活性，提高Na+的重吸收和K+的分泌. 氨苯蝶啶和螺內(nèi)酯的作用依賴于腎臟前列腺素的產(chǎn)生。,臨床應(yīng)用,與排鉀利尿藥合用治療頑固性水腫 螺內(nèi)酯： 醛固酮增多癥； 充血性心力衰竭：抑制心肌纖維化,不良反應(yīng),高鉀血癥 高氯代謝性酸中毒 性激素樣作用(spironolactone)： 拮抗雄激素受體和孕酮受

21、體 男性乳房女性化，陽痿，良性前列腺增生 腎結(jié)石：氨苯蝶啶溶解度低,促進水排泄的藥物,滲透性利尿藥(osmotic diuretics) ，又稱脫水藥(dehydrant agents) 甘露醇(mannitol)，山梨醇(sorbitol)，高滲葡萄糖(hypertonic glucose) ADH拮抗劑 非選擇性藥物：Li+，地美環(huán)素(demeclocycline),滲透性利尿藥(Osmotic Diuretics),特點： 腎小球自由濾過 腎小管重吸收少 惰性或無活性 腎小管中不降解 不被重吸收的溶質(zhì)形成滲透壓，阻止水分重吸收，增加尿量； 近曲小管 髓袢降支 集合管,藥代動力學(xué),甘露醇

22、不代謝 給藥3060 min從腎小球濾過，腎小管不吸收、不分泌； 口服，導(dǎo)致滲透性腹瀉。合用活性炭從胃腸道排出毒物。,藥效學(xué),限制水重吸收 利尿 尿流速增加，減少尿液與腎小管上皮細胞接觸的時間，使Na+的重吸收減少. 但：尿鈉排泄 水排泄 高鈉血癥(hypernatremia).,臨床應(yīng)用,脫水 靜脈注射不易從毛細血管滲入組織，提高血漿滲透壓 提高細胞外滲透壓，從細胞中抽取水分 降低顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓 利尿 排水排鈉 預(yù)防腎衰 脫水，減輕腎間質(zhì)水腫 滲透性利尿維持足夠尿量，稀釋腎小管內(nèi)有害物質(zhì) 改善急性腎衰早期的血流動力學(xué)變化,不良反應(yīng),細胞外液增加 加重心衰，引發(fā)肺水腫 頭痛、惡心、嘔吐 過敏反

23、應(yīng) 脫水、高鉀血癥和高鈉血癥 低鈉血癥 腎功能降低者，甘露醇保留在靜脈產(chǎn)生滲透壓，從細胞內(nèi)從抽取水分，導(dǎo)致低鈉血癥,抗利尿激素拮抗劑(ADH Antagonists),Nonselective agents: Li+ salts and Tetracycline derivatives (demeclocycline) Reduce the formation of cAMP in response to ADH and also to interfere with the actions of cAMP in the collecting tubule cells. Clinical Ind

24、ications Syndrome of inappropriate ADH secretion Other causes of elevated ADH Toxicity Nephrogenic Diabetes Insipidus Renal Failure Other,Diuretic Combinations,Loop Agents ,decrease,利尿的中藥和食物,Herbal medications are not inherently diuretics. They are more correctly called aquaretics (促水排泄藥). Herbal aquaretics i