1、WORKSHOP05受體阻滯劑的合理應(yīng)用,主持人：呂卓人,WORKSHOP,WORKSHOP-05,受體阻滯劑在高血壓治療中的最適人群與應(yīng)用特點？ 受體阻滯劑在心肌梗死治療和二級預(yù)防中的合理應(yīng)用？ 受體阻滯劑在慢性心力衰竭治療中的經(jīng)驗教訓(xùn)？,歐洲心血管病學(xué)會(ESC)專家共識 (Eur Heart J 2004;25:1341-62） 增添了新的證據(jù)（20012004） 實踐后的新認(rèn)識 列出證據(jù)水平與推薦強度，指導(dǎo)臨床醫(yī)生權(quán)衡診治過程中的療效/風(fēng)險，有助于臨床實踐中制定決策,呂卓人,證據(jù)的水平,呂卓人,推薦強度的類別,* ESC不鼓勵應(yīng)用類別,呂卓人,Group 1,受體阻滯劑在高血壓治療中的

2、 最適人群與應(yīng)用特點,呂卓人,-阻滯劑治療高血壓：ESC 2004 專家共識,呂卓人,抗高血壓藥物的選擇2003European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension J Hypertens 2003;21:1011-1053,抗高血壓治療的主要益處來自于血壓的下降 證據(jù)表明不同類型的抗高血壓藥在某些作用或?qū)μ厥獾娜巳嚎捎胁煌?，特別是個體差異可不同 作為初始和維持治療的抗高血壓藥物為：利尿劑、-阻滯劑、CCB、AC

3、E-I和ARB 強調(diào)一線用藥也許是不適時宜的，因為要達到目標(biāo)血壓多需要2種或2種以上降壓藥的聯(lián)合用藥,呂卓人,推薦強度與證據(jù)水平（A）,STOP-Hypertension(Lancet 1991;338:1281)：美托洛爾等-阻滯劑全因死亡和猝死明顯低于安慰劑 MAPHY(Am J Hypertension 1991;4:151)：美托洛爾與利尿劑相比，降壓作用相似，但死亡率明顯較低 Meta分析(JAMA 1997;277:739)：美托洛爾、普奈洛爾或阿替洛爾與安慰劑相比，有益于預(yù)防腦卒中和心衰 BPLT(Lancet 2003;362:1527)：降低血壓和心血管危險的作用與CCB、A

4、CEI相似 Meta分析(Lancet 2001;358:1305)：ACEI與-阻滯劑具有相似的心血管保護作用；CCB與-阻滯劑相比，腦卒中減少13，但心梗危險增加19,呂卓人,高血壓的二級預(yù)防主要針對其并發(fā)癥，如心梗、糖尿病、左室肥厚、心衰及室性心律失常等,斯德哥爾摩研究：美托洛爾比利尿劑更能顯著降低心梗后高血壓患者的再梗、卒中、冠脈搭橋、截肢及死亡的發(fā)生危險(P0.01) 美托洛爾可使伴有2型糖尿病的高血壓患者受益更大 MERIT-HF：對心功、級合并高血壓患者的回顧性亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，美托洛爾組總死亡率下降39%(P=0.0022) 因此，對于具有合并癥的高血壓患者，如

5、冠心病(心絞痛、心梗后)、心力衰竭(病情穩(wěn)定)、左心室肥厚、糖尿病、室上性和室性快速心律失常等，受體阻滯劑可作為治療高血壓的首選藥物,呂卓人,年輕高血壓伴高動力狀態(tài)、心率快者,老年高血壓高腎素型或腎上腺素能和AII縮血管反應(yīng)強烈者 圍手術(shù)期高血壓、血壓波動大、運動性高血壓者，阻滯劑有良好的降壓和緩解癥狀的效果 無并發(fā)癥的老年高血壓患者，-阻滯劑不是首選 長期使用受體阻滯劑，不能突然停藥，只能減量，逐漸撤藥 倍他樂克的起始劑量以25mg b.I.d為宜,呂卓人,個體化原則,受體阻滯劑個體間差異很大，臨床上應(yīng)強調(diào)遵循個體化原則 靜息心率（早晨醒后10分鐘測心率）達60次/分左右時，提示交感神經(jīng)系統(tǒng)

6、興奮性控制得最合適，此時1受體阻滯劑的用量即目標(biāo)劑量,呂卓人,阻滯劑是聯(lián)合用藥的重要組成部分,阻滯劑與ACEI、ARB、利尿劑CCB都能起協(xié)同作用 單藥初始劑量25mg/d b.i.d.約30%40%的患者即可控制血壓；為達目標(biāo)血壓，60%70%的患者須聯(lián)合用藥 二藥聯(lián)用：與CCB、ACEI聯(lián)合是常用的選擇 三藥聯(lián)用：阻滯劑+ACEI或ARB+噻嗪類利尿劑 四藥聯(lián)用：阻滯劑+ACEI或ARB+噻嗪類利尿劑+CCB,呂卓人,原屬于阻滯劑相對禁忌證的患者往往獲益超過危險，成為可能獲益最多的人群,高度選擇性的1阻滯劑對2阻滯作用很小 相對禁忌證放寬：有哮喘病史而近期未發(fā)作；胰島素依賴性糖尿?。惠p度慢

7、性阻塞性肺疾病；P-R間期0.24s；輕中度心力衰竭，無水鈉潴留 應(yīng)嚴(yán)格掌握絕對禁忌證：哮喘(現(xiàn)發(fā)或最近曾發(fā)作，或正在使用支氣管擴張劑)；慢性阻塞性肺病(中或重度，伴有可逆性阻塞)；失代償性心力衰竭(已接受最佳內(nèi)科治療)；心臟傳導(dǎo)阻滯(度或度，未安裝起搏器)；嚴(yán)重的外周動脈疾病,呂卓人,Group 2,受體阻滯劑在心肌梗死治療和二級預(yù)防中的合理應(yīng)用,呂卓人,-受體阻滯劑治療冠心病最新指南,ACC/AHA 2002年慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南 ACC/AHA 2002年 UA/NSTEMI 治療指南 ACC/AHA 2004年 STEMI 治療指南 ESC 2003年 STEMI 治療指南 ESC

8、 2004年 -受體阻滯劑專家共識文件,呂卓人,臨床應(yīng)用30年 (Lancet 1962) 心絞痛、心肌缺血的一線基本治療藥物 美托洛爾、心得安、氨酰心安 (AHA/ACC),一、心絞痛、心肌缺血,呂卓人,心絞痛的預(yù)后,25% 的男性在五年內(nèi)可出現(xiàn) MI 30% 55歲的男性患者在8年內(nèi)死亡 44% 的冠心病死亡為猝死 無并發(fā)癥的男性心絞痛患者的存活率與 有并發(fā)癥的無差別,Kannel and Feinleib. The Framingham Study, 1972,呂卓人,美托洛爾治療顯著減少心絞痛發(fā)作,Gilfrich, 1984: Open, multicentre trial in 1

9、3966 patients. One Durules of metoprolol (200 mg) daily. Howe, 1982: Open, multicentre trial in 618 patients. One Durules of metoprolol (200 mg) daily. Arauic et al, 1978: Double-blind, cross-over trial in 38 patients. 200 mg daily. Chaudron et al, 1978: Open trial in 28 patients. 200 mg daily. Tayl

10、or and Thadani, 1976: Double-blind trial in 16 patients. 400 mg daily.,86%,82%,94%,92%,81%,1,2,3,4,5,呂卓人,ACC/AHA指南(2002年版)：慢性穩(wěn)定性心絞痛藥物治療(Class I),阿司匹林（無禁忌證者） -阻滯劑：作為首選抗心絞痛藥（無禁忌證者） ACE-I：合并糖尿病和（或）左室收縮功能異常的確診冠心病患者 調(diào)脂藥：LDL-C 130mg/dl的冠心病患者（目標(biāo) 100mg/dl） 硝酸甘油舌下或噴霧：用于迅速緩解心絞痛發(fā)作 鈣拮抗劑或長效硝酸鹽：-阻滯劑有禁忌證的患者,呂卓人,-阻

11、滯劑治療慢性穩(wěn)定性冠心?。篍SC 2004 專家共識,呂卓人,二、急性心肌梗死,27項隨機、臨床試驗， 27000例 匯總分析 心肌梗死b阻滯劑靜脈用藥后，與安慰劑相比 ST心肌酶心肌梗死范圍 非致死性再梗塞死亡率 心律失常、猝死 與溶栓結(jié)合治療，缺血發(fā)作 再梗塞 死亡率 ( 2h),呂卓人,美國50個州 234769例 AMI 回顧性研究,住院期間： CABG:8482例 PTCA:13997例 一年死亡率統(tǒng)計(P0.001) ： 使用BB治療患者：12.3% 未接受BB治療患者：23.6%,結(jié)論：接受冠狀動脈血運重建術(shù)患者使用BB能明顯降低一年死亡率。,Chen J et al. Arch

12、ives of Internal Medicine 2000, 160:947,呂卓人,UA/NSTEMI 指南：如何使用-阻滯劑（ACC/AHA 2002）,若無禁忌證，-阻滯劑應(yīng)早期開始使用 高?；颊呒俺掷m(xù)胸痛者， -阻滯劑先靜脈注射再繼以口服 中、低?；颊呓o予口服-阻滯劑 急性期不應(yīng)使用-阻滯劑的患者：PR0.24s、23度房室阻滯、哮喘、嚴(yán)重心力衰竭、顯著竇緩(50bpm)或低血壓者(SBP90mmHg) -阻滯劑靜脈給予負(fù)荷量之后，應(yīng)轉(zhuǎn)為口服方案 休息時的目標(biāo)心率為5060bpm，除非發(fā)生限制性副作用,呂卓人,STEMI 急診室處理：-阻滯劑治療(ACC/AHA Guidelines

13、 2004),不管是否同時接受溶栓治療或直接PCI 治療，無禁忌證的患者應(yīng)立即給予-阻滯劑口服治療，(CLASS I) 無禁忌證的患者立即給予-阻滯劑靜脈治療是合理的，特別是伴有快速心律失常或高血壓的患者(CLASS IIa),STEMI = ST段抬高急性心肌梗死,呂卓人,心肌梗死急性期處理：-阻滯劑治療（ESC 2004 專家共識）,-阻滯劑限制梗死面積、減少威脅生命的心律失常、緩解疼痛、降低死亡率（包括心臟猝死） 心肌梗死急性期中，所有無禁忌證患者都有口服-阻滯劑的指征 以下患者應(yīng)考慮給予-阻滯劑靜脈治療 胸痛(給予嗎啡后仍未緩解) 反復(fù)發(fā)作缺血 需要控制高血壓、心動過速或心律失常(持續(xù)

14、室速或室上性心動過速),呂卓人,STEMI 住院期處理：阻滯劑治療(ACC/AHA Guidelines 2004),Class I 最初24小時內(nèi)接受阻滯劑治療且沒有明顯副作用的患者，應(yīng)繼續(xù)接受阻滯劑治療(A級證據(jù)) 最初24小時內(nèi)未接受阻滯劑治療且沒有禁忌證的患者，應(yīng)盡早開始阻滯劑治療(A級證據(jù)) 最初24小時內(nèi)因為有禁忌證而未接受阻滯劑治療的患者，應(yīng)重新評價能否接受阻滯劑治療(C級證據(jù)),呂卓人,STEMI：-阻滯劑的相對禁忌證問題(ACC/AHA Guidelines 2004),現(xiàn)有證據(jù)提示： 阻滯劑降低再梗死和死亡率的效益實際上超過其危險，包括非活動期輕度哮喘、胰島素依賴糖尿病、C

15、OPD、嚴(yán)重外周血管疾病、PR0.24s、中度心力衰竭的患者 上述患者使用阻滯劑時需加強監(jiān)測，避免發(fā)生不良反應(yīng) 大多數(shù)哮喘患者能夠耐受心臟選擇性的阻滯劑,呂卓人,靜脈b受體阻滯劑治療,指征： 急性心肌梗死后12小時內(nèi)，無b阻滯劑禁忌證，不論是否溶栓或直接PTCA 非ST段抬高的心肌梗死、非Q波心梗(IIa) 不穩(wěn)定性心絞痛,呂卓人,尤其適用于：,急性心梗后早期給藥，2-4小時內(nèi)最好 竇性心動過速、高血壓、高動力狀態(tài)(Hyperdynamic Status) 反復(fù)缺血疼痛、心肌酶顯著 急性心梗合并心房顫動伴快速心室率,呂卓人,用法： 美托洛爾注射液 5mg，靜脈緩慢注射(2-3)， 2-5 后重

16、復(fù)，共3次，總劑量15mg 每次注射后測心率、血壓 如心率、血壓，停用 15 后口服，50mg q6h2天 ，然后100 mg bid,呂卓人,作用機制,降低心肌氧耗：心率，心肌收縮力，血壓 增加冠脈血流灌注：心率，冠脈舒張充盈時間延長 增加心內(nèi)膜下缺血心肌血流再分布：心外膜心內(nèi)膜分流 (Cir. 1971) 改善心肌能量代謝：脂肪分介，游離脂肪酸 抗心律失常作用：室顫閾 降低動脈粥樣斑塊破裂危險 (AJC, 1990) 降低心室破裂的發(fā)生(ISIS-I) 其它：微血管損傷，穩(wěn)定溶酶體膜，血小板聚集,呂卓人,三、STEMI 的二級預(yù)防：-阻滯劑治療(ACC/AHA Guidelines 200

17、4),CLASS I 除非有禁忌證或低危(心室功能正常或接近正常、再灌注成功、沒有明顯室性心律失常)，所有STEMI后的患者都應(yīng)該接受-阻滯劑治療，這種治療是無限期的(A級證據(jù)) 伴有中-重度心力衰竭的患者，阻滯劑治療應(yīng)采用逐步上調(diào)劑量的方案(B級證據(jù)) CLASS IIa 無禁忌證的低危患者采用阻滯劑治療是合理的(A級證據(jù)),呂卓人,二級預(yù)防： -阻滯劑的受益人群（ACC/AHA 2004 STEMI Guidelines ）,接受或未接受再灌注治療的患者 病程早期或較遲開始接受阻滯劑治療的患者 各種年齡組的患者 高?；颊叩靡孀畲?死亡率降低)：左室功能異常、室性心律失常、未接受再灌注治療的

18、患者 已經(jīng)接受冠狀動脈重建治療(介入或搭橋手術(shù))的患者，仍然需要長期阻滯劑治療；阻滯劑能夠進一步降低死亡率,呂卓人,心肌梗死后的二級預(yù)防：阻滯劑治療ESC 2004 專家共識,呂卓人,阻滯劑降低老年心?；颊咚劳雎?呂卓人,-阻滯劑長期治療對死亡率的影響糖尿病患者vs非糖尿病患者,呂卓人,0 6 12 18 24 201,752 173,906 162,745 152,298 138,077,Months,Proportion Surviving,No.Alive,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0,Adjusted Probability of Survival among Pat

19、ients with or without a History of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Who Received or Did Not Receive Beta-Blockers. Patients with chronic obstructive pulmonary disease had a larger absolute benefit with beta-blockade.,No beta-blocker, no COPD No beta-blocker, COPD Beta-blocker, no COPD Be

20、ta-blocker, COPD,心血管協(xié)作計劃：COPD患者絕對得益更多,Gottlieb SS, et al. New Engl J Med 1998,呂卓人,Group 3,受體阻滯劑在慢性心力衰竭 治療中的經(jīng)驗教訓(xùn),呂卓人,Pre-planned Subgroup Analysis of Post-MI Patients,MERIT-HF,n = 1926 48% of all randomized,Jnosi A, et al. Am Heart J 2003,呂卓人,MERIT-HF Subgroup Analysis of Post-MI Patients,呂卓人,阻滯劑治療CH

21、FESC 2004 專家共識,呂卓人,已有大批小規(guī)模臨床試驗及若干個大樣本、前瞻性、隨機化、安慰劑對照研究，病例數(shù)超過15000例，獲得的證據(jù)證明阻滯劑對收縮功能障礙患者的臨床益處 美托洛爾(MERIT-HF、RESOLVD)、比索洛爾(CIBIS II)和卡維地洛(CAPRICORN、COPERNICUS)的安慰劑對照研究顯示：長期治療可降低心功能-級患者的總死亡率、心血管死亡率、心臟猝死及心衰加重所致死亡,呂卓人,這些研究還證明阻滯劑治療還降低所有心血管或與心衰相關(guān)的住院率，改善心功能，與安慰劑相比心衰惡化較少 在不同年齡、性別、心功能分級、左室EF、缺血性或非缺血性心臟病、糖尿病或非糖尿

22、病的亞組均可見良好的效果 在較小型的對照研究結(jié)果顯示：阻滯劑可改善心室功能、運動耐量和癥狀，提高生活質(zhì)量，但這些作用常是不太確切的，并未被所有安慰劑對照的臨床試驗所證實,呂卓人,雖然死亡率和住院率下降被多個阻滯劑治療 慢性心衰的臨床試驗所證實，但是否是阻滯 劑的類效應(yīng)(class-effect)尚未被確認(rèn) BEST試驗：應(yīng)用布新洛爾（bucindolol）并未獲得改善生存率的益處，雖然可減少心血管死亡和心梗（N Engl J Med 2001;344:1659-67） COMET試驗：酒石酸美托洛爾 vs 卡維地洛的對照研究（Lancet 2003;362;7-13）中，由于使用短效的酒石酸美

23、托洛爾，不同于MERIT-HF使用的美托洛爾緩釋片，而且目標(biāo)劑量也較低，因此尚不能作出可靠的結(jié)論,呂卓人,還有一些問題未確定： 阻滯劑在一些特殊的人群中的作用(75歲、某些種族及房顫患者)尚不清楚 正在進行的SENIORS研究將觀察受體阻滯劑(nevibolol)對老年心衰患者的作用 CIBIS-3將比較先用受體阻滯劑(比索洛爾)與先用ACEI治療慢性心力衰竭的差別,呂卓人,1. 適應(yīng)證：所有慢性、穩(wěn)定的心衰患者，排除禁 忌證(有癥狀的低血壓或心動過緩、哮喘患者） 2.開始應(yīng)用時間 無水鈉潴留體征（先用利尿劑），無論是住院還是門診均應(yīng)在“干體重”前提下使用受體阻滯劑 如無禁忌證，一般先使用AC

24、EI NYHA IV級及嚴(yán)重的CHF患者須在專家指導(dǎo)下使用 避免與維拉帕米、苯妥英鈉、抗心律失常藥、 非甾醇類抗炎藥物合用,呂卓人,3.劑量:以小劑量開始,緩慢增加劑量，劑量加倍間期不少于2周。必須 緩慢遞增，逐漸達目標(biāo)劑量(大型臨床試驗的劑 量)或能耐受的最大耐受量（個體化）,呂卓人,4周 (41mg),6周 (80mg),8周 (151mg),基線,基線,2周 (21mg),2周 (17mg),4周 (32mg),6周 (64mg),8周與 3月 (76mg),心率 (次/分),美托洛爾控釋片劑量,65,70,75,80,85,0,50,100,150,200,與研究藥物治療3個月后劑量相關(guān) 的事后亞組分析（MERIT-HF）,3 月 (192mg),小劑量組,大劑量組,呂卓人,4. 觀察與處理要點,阻滯劑的短期和長期作用不同，在用藥早期必須嚴(yán)密觀察，包括心衰的癥狀、水潴留、低血壓和心動過緩的臨床表現(xiàn) 指導(dǎo)病人每天自測體重；如體重增加，則增加利尿劑的劑量 出現(xiàn)癥狀性低血壓時（頭暈