1、生存分析,To be or not to be is only a part of the question. The question also includes how long to be.,生存資料(survival data),蘊(yùn)涵有結(jié)局和時(shí)間兩個(gè)方面的信息； 結(jié)局為兩分類互斥事件； 一般是通過(guò)隨訪收集得到 ； 常因失訪等原因造成某些研究對(duì)象的生存時(shí)間數(shù)據(jù)不完整，分布類型復(fù)雜。 不能簡(jiǎn)單地套用前面介紹過(guò)的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析！,生存資料的分類： 未分組資料：例數(shù)較少，有每個(gè)觀察對(duì)象確切的生存時(shí)間； 分組資料：例數(shù)較多時(shí)，常常按隨訪時(shí)間分組，沒(méi)有每個(gè)觀察對(duì)象確切的生存時(shí)間。,何為生存分析(

2、survival analysis),將研究對(duì)象的隨訪結(jié)局和隨訪時(shí)間兩個(gè)因素同時(shí)結(jié)合起來(lái)考慮的一種統(tǒng)計(jì)分析方法。 能充分利用所獲得的信息，達(dá)到較準(zhǔn)確、全面地評(píng)價(jià)和比較隨訪資料的目的，是臨床試驗(yàn)和隊(duì)列研究的一種重要分析手段。,生存分析的主要內(nèi)容,對(duì)生存時(shí)間進(jìn)行分析的統(tǒng)計(jì)方法的總稱。 描述生存時(shí)間分布 組間的生存時(shí)間分布的比較 考察可能與生存時(shí)間有關(guān)聯(lián)的協(xié)變量,生存分析的基本方法,非參數(shù)法 參數(shù)法 半?yún)?shù)法,生存分析的發(fā)展歷史,17、18世紀(jì)：壽命表的提出及其應(yīng)用。 1926年：Greenwood提出評(píng)價(jià)生存函數(shù)的誤差的方法Greenwood公式。 1958年：生存函數(shù)的計(jì)算方法Kaplan-Me

3、ier法(乘積極限法)的提出。 1960年代中葉：生存時(shí)間的組間比較方法的開(kāi)發(fā)廣義Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(Gehan,1965年)、對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)(log-rank test)又稱時(shí)序檢驗(yàn)(Mantel,1966年)。 1970年：將協(xié)變量的影響模型化參數(shù)模型：假設(shè)生存時(shí)間服從Weibull分布、對(duì)數(shù)正態(tài)分布等；半?yún)?shù)模型：比例風(fēng)險(xiǎn)模型(Cox,1972年)，又稱Cox回歸模型。,生存分析的幾個(gè)基本概念,“死亡”事件(death event) ：或稱終點(diǎn)事件(outcome event)，反映研究因素失敗或失效的特征。如： 死亡、疾病復(fù)發(fā)、故障、再就業(yè)，等。,生存時(shí)間(survival time

4、) ：或稱隨訪時(shí)間，指觀察到的存活時(shí)間，可用小時(shí)、天、周、月、年等時(shí)間單位記錄，常用符號(hào)t表示。 生存時(shí)間的分布：非負(fù)、左偏。,圖1 102名黑色素瘤患者的生存時(shí)間分布,time (Month),0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,0,10,20,30,40,完全數(shù)據(jù)(complete data)：是指從觀察起點(diǎn)到發(fā)生死亡事件所經(jīng)歷的時(shí)間 ； 截尾數(shù)據(jù)(censor data)：又稱刪失值或終檢值。 指期待結(jié)局發(fā)生的正確時(shí)間未知。習(xí)慣上在生存時(shí)間右上標(biāo)注“”表示 。 失訪 退出 終止,生存時(shí)間的分類,關(guān)于截尾,截尾的模式圖,隨訪開(kāi)始,“死亡”事件,失訪 死于車(chē)禍 研究截止時(shí)

5、仍存活,研究截止時(shí)點(diǎn),患者進(jìn)入期間,死亡概率(mortality probability)：記為q，是指在某單位時(shí)段開(kāi)始時(shí)存活的個(gè)體在該時(shí)段內(nèi)死亡的可能性大小。 若年內(nèi)有截尾，則分母用校正人口數(shù)：,生存概率(survival probability)：記為p，與死亡概率相對(duì)立，表示在某單位時(shí)段開(kāi)始時(shí)存活的個(gè)體到該時(shí)段結(jié)束時(shí)仍存活的可能性大小。,生存率(survival rate)：記為S(tk)，是指觀察對(duì)象活過(guò)tk時(shí)刻的概率。 式中T為觀察對(duì)象的存活時(shí)間。,假定觀察對(duì)象在各個(gè)時(shí)段的生存事件獨(dú)立，生存概率分別為p1，p2pk，則根據(jù)概率乘法原理得到估計(jì)生存率的計(jì)算公式為 ： S(tk)實(shí)質(zhì)上是

6、累積生存概率(cumulative probability of survival)。,生存曲線(survival curve)：是指將各個(gè)時(shí)點(diǎn)的生存率在坐標(biāo)軸上連接在一起的曲線圖，用以描述生存過(guò)程。 中位生存時(shí)間(median survival time) ：又稱半數(shù)生存期，是指生存率為0.5時(shí)對(duì)應(yīng)的生存時(shí)間，表示有50%的觀察對(duì)象可活這么長(zhǎng)時(shí)間。一般是采用內(nèi)插法進(jìn)行估計(jì)。,圖2 102名黑色素瘤患者的生存率估計(jì) (Kaplan-Meier估計(jì)),生 存 率,Part 1. 生存資料的統(tǒng)計(jì)描述與生存率的區(qū)間估計(jì),乘積極限法(product-limit estimates),又稱Kaplan-

7、Meier法。 生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算 估計(jì)各時(shí)點(diǎn)總體生存率的95%可信區(qū)間 中位生存時(shí)間的計(jì)算 生存曲線繪制 適用于小樣本，是一種非參數(shù)方法。,一、未分組生存資料的統(tǒng)計(jì)描述,例14.1 某醫(yī)師采用手術(shù)療法治療12例宮頸癌患者，隨訪時(shí)間(月)記錄如下： 1 2 4 5 7 8+ 11 15 18 33+ 36 38 + 試估計(jì)各時(shí)點(diǎn)生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤、各時(shí)點(diǎn)總體生存率的95%可信區(qū)間、中位生存時(shí)間，并繪制生存曲線。,生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算 本例以月為時(shí)間單位，并將t月當(dāng)作一個(gè)時(shí)點(diǎn)看待。,第(1)欄：序號(hào) 第(2)欄：將樣本生存時(shí)間t由小到大順次排列，如遇非截尾值和截尾值相同時(shí)，將截尾值排在后面；

8、,第(3)欄：與生存時(shí)間t對(duì)應(yīng)的發(fā)生死亡人數(shù)dk， e.g. 生存時(shí)間為5月時(shí)有1例死亡，相應(yīng)的d5=1。截尾值對(duì)應(yīng)的患者“未死”，所以死亡人數(shù)為0，如 d6=0 ；,Q,第(4)欄：期初病例數(shù)nk，即恰好在該時(shí)刻以前尚存活的病例數(shù)； e.g. k為4時(shí)對(duì)應(yīng)的n4為9，表示恰好在5月時(shí)點(diǎn)前有9人存活；,第(5)欄：各時(shí)點(diǎn)死亡概率qk，即恰好在t時(shí)點(diǎn)以前尚存活的患者在t時(shí)點(diǎn)上(第t個(gè)月)死亡的概率，其計(jì)算公式為： e.g. q4表示恰好在5月時(shí)點(diǎn)前尚存活的9例患者在5月時(shí)點(diǎn)上(實(shí)指治療后第五個(gè)月的第一天到第三十天)的死亡概率為,第(6)欄：各時(shí)點(diǎn)生存概率pk ，即恰好在t月前尚存活的觀察對(duì)象，在

9、t月時(shí)點(diǎn)繼續(xù)存活的概率。 e.g. k為4時(shí)對(duì)應(yīng)的5月生存概率p4為：,第(7)欄：各時(shí)點(diǎn)生存率S(tk)，即恰好在t時(shí)點(diǎn)以前尚存活的患者活過(guò)t時(shí)點(diǎn)的概率。,對(duì)未分組資料，某時(shí)點(diǎn)生存率為小于和等于t 時(shí)刻的各時(shí)點(diǎn)生存概率的乘積。 e.g. 生存時(shí)間t為4月的生存率為：,第(8)欄：各時(shí)點(diǎn)生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤(Greenwood) e.g. 如S(t3)的標(biāo)準(zhǔn)誤SES(t3)為,2. 總體生存率可信區(qū)間的估計(jì) 用正態(tài)近似原理估計(jì)某時(shí)點(diǎn)總體生存率的可信區(qū)間，公式為,e.g. 本例4月總體生存率的95%可信區(qū)間為 下限 上限,3. 中位生存時(shí)間的計(jì)算,采用內(nèi)插法計(jì)算如下： (711): (7t) = (0

10、.58330.4861) : (0.58330.5),4. 生存曲線 未分組資料的生存曲線也稱 Kaplan-Meier曲線 ，用以說(shuō)明生存時(shí)間與生存率之間的關(guān)系。 以生存時(shí)間t為橫軸，生存率為縱軸，繪制而成的連續(xù)型的階梯形曲線。 每個(gè)小橫線的長(zhǎng)短代表一個(gè)t時(shí)點(diǎn)到下一個(gè)t時(shí)點(diǎn)的距離； 當(dāng)最后一個(gè)時(shí)點(diǎn)的觀察對(duì)象全部死亡時(shí)，曲線與橫軸相交。,圖3乘積極限法生存曲線(Kaplan-Meier曲線),描述生存時(shí)間分布(附例),對(duì)兩組分別接受了A處理和B處理的小老鼠注射某種致癌物，觀察它們直至全部死亡。記錄它們的存活天數(shù)并進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)如下： A: 143,164,188,188,190,192,206

11、,209,213,216,220,227,230,234,246,265,304,216+,244+ B: 142,156,163,198, 205,232,232,233,233,233,233,239,240,261,280,280,296,296,353,204+,344+,The LIFETEST Procedure Stratum 1: Group = 0 Product-Limit Survival Estimates Survival Standard Number Number Days Survival Failure Error Failed Left 0.000 1.00

12、00 0 0 0 19 143.000 0.9474 0.0526 0.0512 1 18 164.000 0.8947 0.1053 0.0704 2 17 188.000 . . . 3 16 188.000 0.7895 0.2105 0.0935 4 15 190.000 0.7368 0.2632 0.1010 5 14 192.000 0.6842 0.3158 0.1066 6 13 206.000 0.6316 0.3684 0.1107 7 12 209.000 0.5789 0.4211 0.1133 8 11 213.000 0.5263 0.4737 0.1145 9

13、10 216.000 0.4737 0.5263 0.1145 10 9 216.000* . . . 10 8 220.000 0.4145 0.5855 0.1145 11 7 227.000 0.3553 0.6447 0.1124 12 6 230.000 0.2961 0.7039 0.1082 13 5 234.000 0.2368 0.7632 0.1015 14 4 244.000* . . . 14 3 246.000 0.1579 0.8421 0.0934 15 2 265.000 0.0789 0.9211 0.0728 16 1 304.000 0 1.0000 0

14、17 0 NOTE: The marked survival times are censored observations.,二、分組資料的生存分析,壽命表法(life-table method) 生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤 各時(shí)點(diǎn)總體生存率的95%可信區(qū)間 中位生存時(shí)間 生存曲線 適用于大樣本，是一種非參數(shù)方法。,例14.2某醫(yī)師對(duì)110例原發(fā)性肺癌患者確診后進(jìn)行隨訪，得資料見(jiàn)表14.3第(2)欄至第(4)欄，試估計(jì)各時(shí)點(diǎn)生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤、各時(shí)點(diǎn)總體生存率的95%可信區(qū)間、中位生存時(shí)間，并繪制生存曲線。,生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算 本例以月為時(shí)間單位，并將t月當(dāng)作一個(gè)時(shí)點(diǎn)看待。,第(1)欄：序號(hào) 第(2

15、)欄：確診后月數(shù)tk e.g. “0”表示從確診日起不滿1月,第(3)欄：期內(nèi)截尾人數(shù)Ck ，表示確診后滿t月但未滿t+1月期間截尾的人數(shù)。 e.g. C3=1，表示確診后滿2月但未滿3月期間有1例截尾。,第(4)欄：期內(nèi)死亡人數(shù)Dk ，表示確診后滿t月但未滿t+1月期間發(fā)生死亡事件的人數(shù)。 e.g. D1 =25，表示確診后未滿1月有25例死于原發(fā)性肺癌 。,第(5)欄：期初觀察人數(shù)Lk ，指t月初尚存活的病例數(shù)。此欄自下而上累計(jì)求得，計(jì)算公式為 e.g. 如本例L8 =4，則,第(6)欄：校正人數(shù)Nk，相當(dāng)于實(shí)際觀察人月數(shù)。凡在t月內(nèi)截尾的病例都被當(dāng)作平均觀察了半月時(shí)間，其計(jì)算公式為 e.

16、g. “2”月組，,第(7)欄：死亡概率qk ，表示確診后活滿t月的病人在今后一個(gè)月內(nèi)死亡的概率，其計(jì)算公式為 e.g. ，表示確診后活滿2月的病人，在第三個(gè)月內(nèi)死亡的概率為0.4959,第(8)欄：生存概率pk ，表示確診后活滿t月的病人在今后一個(gè)月內(nèi)存活的概率，其計(jì)算公式為 e.g.,第(9)欄：t月生存率，表示確診后活滿t月的概率，其計(jì)算公式為,第(10)欄：生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤，其計(jì)算公式為,3. 中位生存時(shí)間的計(jì)算,采用內(nèi)插法計(jì)算如下： (23): (2t) = (0.57650.2906) : (0.57650.5),4. 生存曲線 分組資料的壽命表法生存曲線 兩個(gè)時(shí)點(diǎn)生存率用直線連接；

17、 各個(gè)組段對(duì)應(yīng)的生存率應(yīng)點(diǎn)在各組段的上限處 ； 當(dāng)最后一個(gè)時(shí)點(diǎn)的觀察對(duì)象全部死亡時(shí)，曲線與橫軸相交。,圖14.2壽命表法生存曲線,計(jì)算相似； 不同之處： 未分組資料生存率的計(jì)算是以觀察人數(shù)為計(jì)算單位，生存時(shí)間未分組； 分組資料的生存率的計(jì)算是以觀察人時(shí)數(shù)為單位，生存時(shí)間等距離分組。,分組資料與未分組資料的生存率計(jì)算比較：,Part 2. 生存曲線比較的假設(shè)檢驗(yàn),生存過(guò)程的比較,非參數(shù)方法 參數(shù)方法 時(shí)序(log-rank)檢驗(yàn) 分布參數(shù)檢驗(yàn) 分層時(shí)序檢驗(yàn) Gehan檢驗(yàn) 廣義Wilcoxon檢驗(yàn) Mantel-Haenszel檢驗(yàn),一、對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)(log-rank test),基本思想：假定兩

18、總體生存曲線無(wú)差別，則根據(jù)兩種處理不同生存時(shí)間的期初觀察人數(shù)和理論死亡概率計(jì)算出的理論死亡數(shù)，與實(shí)際死亡數(shù)應(yīng)相差不大，否則無(wú)效假設(shè)不成立，認(rèn)為兩條生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,其檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算公式如下： v=組數(shù)1式中，A為實(shí)際死亡數(shù)，T為理論死亡數(shù)。,例14.322例肺癌患者經(jīng)隨機(jī)化分配到放療組和放化療聯(lián)合組，從緩解出院日開(kāi)始隨訪，隨訪時(shí)間(月)如下，試比較放療組(甲)和放化療聯(lián)合組(乙)患者的生存曲線有無(wú)差別。 放療組：1 2 3 5 6 9+ 11 13 16 26 37+ 放化療聯(lián)合組： 10 11+ 14 18 22 22 26 32 38 40+ 42 +,圖14.3放療組和放化療

19、聯(lián)合組患者的生存曲線,甲組,乙組,1. 建立檢驗(yàn)假設(shè)和確定檢驗(yàn)水準(zhǔn) H0：放療組與放化療聯(lián)合組患者的生存曲線位置相同 H1：放療組與放化療聯(lián)合組患者的生存曲線位置不同 0.05,2. 計(jì)算統(tǒng)計(jì)量 值 (1) 將兩組患者按生存時(shí)間統(tǒng)一從小到大排序，并標(biāo)明組別、死亡數(shù)。 注：生存時(shí)間相同的甲、乙兩組列在同一行；某時(shí)間點(diǎn)既有完全數(shù)據(jù)又有截尾數(shù)據(jù)，截尾數(shù)據(jù)排在后面。,(2) 列出各時(shí)點(diǎn)期初病例數(shù)，見(jiàn)表14.4第(5)(7)欄。 (3) 分別計(jì)算甲、乙兩組各時(shí)點(diǎn)的理論死亡數(shù)，見(jiàn)表14.4第(8)(9)欄。 甲組各時(shí)點(diǎn)的理論死亡數(shù) =(該時(shí)點(diǎn)病死數(shù)期初病例總數(shù))甲組期初病例數(shù) =(4)/(7)(5) =(

20、4)(5)/(7),表14.5 生存時(shí)間t=1對(duì)應(yīng)的四格表,(4) 求出甲組和乙組理論死亡數(shù)的合計(jì)值分別為5.1282、11.8718。 表14.6對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)總結(jié)表,v=211,3. 求出P值，作出推斷結(jié)論 查附表5， 界值表，得P0.05， 按 =0.05水準(zhǔn)拒絕H0，接受H1，又因從圖14.3可直觀地看出放化療聯(lián)合組的生存曲線位置較高，故可認(rèn)為放化療聯(lián)合治療肺癌的效果較好。,圖14.3放療組和放化療聯(lián)合組患者的生存曲線,甲組,乙組,二、Gehan比分檢驗(yàn)(Gehan score test),僅用于兩樣本生存曲線的比較。 基本原理：其檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量V值的抽樣分布近似均數(shù)為0、標(biāo)準(zhǔn)誤為 的正態(tài)分布

21、，故采用正態(tài)近似法作假設(shè)檢驗(yàn)。,基本計(jì)算步驟,例14.3 1. 建立檢驗(yàn)假設(shè)和確定檢驗(yàn)水準(zhǔn),2. 計(jì)算統(tǒng)計(jì)量值,將兩組患者按生存時(shí)間統(tǒng)一從小到大排序，并標(biāo)明組別、死亡數(shù) ； 計(jì)算R1、R2及(R1R2) 值； 求Gehan比分總計(jì)V ；,表14.7Gehan比分檢驗(yàn)計(jì)算表,(4) 求u值 式中，n1和n2分別為兩組樣本含量。,本例u值為,3. 求出P值，作出推斷結(jié)論 查附表2，t界值表(自由度)，得P0.05，按 =0.05水準(zhǔn)，拒絕H0，接受H1，又因乙組V值為正，故可認(rèn)為放化療聯(lián)合治療肺癌的效果較好。,生存曲線比較的假設(shè)檢驗(yàn)的注意事項(xiàng)：,方法選擇 應(yīng)用條件 處理措施優(yōu)劣的判斷,1. 方法選擇 本例上述兩種假設(shè)檢驗(yàn)方法的結(jié)論一致，但在應(yīng)用上有差別。Gehan比分檢驗(yàn)僅用于未分組資料兩個(gè)樣本生存曲線的比較，對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)既可用于兩個(gè)樣本生存曲線的比較，又可用于多個(gè)樣本生存曲線的比較；既可用于未分組資料生存曲線的比較，又可用于分