1、糖尿病,你是誰?-對糖尿病的重新認(rèn)識與重新定位,中日友好醫(yī)院 李光偉,糖尿病是碳水化合物代謝紊亂性疾病!?,糖尿病是碳水化合物代謝紊亂性疾病 主要表現(xiàn)為高血糖 高血糖引起了大小血管并發(fā)癥,糖尿病是心血管疾病?,糖尿病患者中心血管疾病發(fā)生增加24倍 75的2型糖尿病患者死于心血管疾病 治療糖尿病的四塊錢中有三塊錢是用來治療糖尿病相關(guān)的心血管疾病的,Kannel.AHJ.1990 Zegler.Dab Metab Rev 1994 NDDG. Diatestes im Amenca 2nd ed NH.1995.Hams.D Care 1998,Lowell.Dabetologa.2000,糖尿病

2、的診斷較晚：新診斷的糖尿病患者50己經(jīng)患有心血管疾病 在靜息性的心肌缺血和沒有診斷的心肌梗塞中，2型糖尿病的發(fā)生增加2倍 無癥狀的2型糖尿病患者經(jīng)頸動脈超聲和電子束CT檢查發(fā)現(xiàn)己經(jīng)有明顯的血管粥樣硬化 糖尿病患者的死亡率與非糖尿病患者的心血管的死亡率非常接近,Kannel.AHJ.1990.NDDG.Diatestes in Amenca.2nd ed NH.1995.Hams.D care 1998 haFiner NE IM 1998 Bonore.Debetologa 2000 schugnn D Care 2001,糖尿病是心血管疾病?,糖尿病是心血管疾病?,四個住院人中患心血管疾病的

3、要占3個 住院以前的死亡率增加了兩倍以上 發(fā)生心梗以后五年以后的生存率是沒有糖尿病的心梗病人的50 發(fā)生心梗后，糖尿病患者的住院時間比沒有糖尿病的要長，并且再次入院機會更多,NDDG. Diatestes im Amenca.2nd ed NH. MH 1995. Mietnen. D Care 1998 Elezi JACC 1998 Standell.Diabetologia 2000.Yu.Am J Car diol.2000 Lowel Diabetologia 2000 .Schofer JACC 2000,糖尿病冠心病血管病變嚴(yán)重,多支病變多，血管彌漫性病變,糖尿病是冠心病的等位病

4、?糖尿病,冠心病孰輕孰重?未患過心梗的糖尿病和未患過糖尿病心梗預(yù)后是否相同?,就對人類健康的危害性大小而言糖尿病 冠心病糖尿病 心肌梗塞,為什麼會如此?,why,2型糖尿?。罕降捻敺?階段III,階段II 糖耐量異常,階段 I 糖耐量正常,血糖,糖生成,糖利用,胰島素分泌缺乏,TG,HDL,高血壓,胰島素抵抗,高胰島素血癥,糖尿病基因,腰臀比率,脂肪生成 肥胖,2型糖尿病,微血管病,大血管病,中國成人糖尿病,你從哪里來?,2型糖尿病兩個階段發(fā)病模式(Pima Indian),NGT IGT DM,細(xì)胞功能衰竭,胰島素抵抗,胰島素抵抗,DISTRIBUTION OF T2DM IN SUBJE

5、CTS WITH DIFFERENT INSULIN SENSITIVITY,Insulin resistant 75%,Insulin sensitive 25%,Insulin resistant 64%,Insulin sensitive 36%,Non-intervention,Intervention,初訪胰島素敏感性不同各組(Tertiles) 6年后糖耐量惡化情況比較(meanse),Q1(n=41)Q2(n=42)Q3(n=42) 初訪 at baseline IAI-4.85490.5151-4.16770.0958-3.66530.2819 年齡（歲）43.348.1642

6、.648.3340.959.30 BMI（Kg/m2）25.293.1222.793.4423.152.56 FPG(mmol/L)4.790.464.590.604.560.45 PG1h(mmol/L)7.191.096.511.806.600.18 PG2h(mmol/L)5.050.884.860.805.090.84 FINS(IU/L)26.91.614.21.28.61.3 INS1h(IU/L)111.21.575.61.777.81.8 INS2h(IU/L)68.152.053.22.2 42.31.7 6年后 after 6-year PG2h(mmol/L) 7.562

7、.666.111.206.341.62 IGT14/41(34.15%) 5/42(11.9%)4/42(9.52%),糖尿病高血糖治療的途徑 改善機體的胰島素敏感性 MF,羅格列酮,吡格列酮 提高體內(nèi)胰島素濃度 SU,格列奈,胰島素,胰島移植 減輕胰島細(xì)胞的負(fù)荷 -葡萄糖苷酶抑制劑,多重危險因素干預(yù),高血糖 高血壓 血脂代謝紊亂 血液高凝狀態(tài) 過度氧化 經(jīng)降糖、調(diào)脂和降壓綜合治療，使胰島素抵抗綜合征這座冰山全面融化，才能真正達到阻止或延緩并發(fā)癥的目的。,Guideline:American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) A1c

8、 : 6.5% Fasting/preprandial glucose: 110mg/dl PPG: 140mg/dl Endocr Pract Suppl. Nov/Dec 2001,Calculated Plasma Glucose from DCCT Data by Time of Day and A1c Level(Diabetes Care,2002:275),Relationship Between Glycated Hemoglobin and Mortality(BMJ 2001:15-18),糖尿病的治療藥物,動物胰島素,雙胍類,純化胰島素,人胰島素和半合成胰島素,磺脲類 甲

9、磺丁脲 氯磺丙脲 醋磺己脲 格列本脲 格列吡嗪 格列美脲,Lispro Glargine Aspart,-糖苷酶抑制劑 阿卡波唐 米格列醇,噻唑烷二酮類 羅格列酮 匹格列酮,胰高血糖素樣肽1（GLP1）,氯茴苯酸類（苯甲酸衍生物） 瑞格列奈 那格列奈,二甲雙胍,1920s 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s,抗糖尿病藥物的分類,降血糖藥 胰島素 胰島素促泌劑（SU ,格列奈） 抗高血糖藥 改善胰島素敏感性藥物 格列酮，二甲雙呱 ？，減肥藥（賽尼可）？ 減輕細(xì)胞負(fù)荷藥物 -葡萄糖酶抑制劑,磺脲類單藥療效,空腹血糖下降50-70mg/dl HbA1C下降1.0-

10、1.5%,磺酰脲類,非肥胖大有文章 BMI21 BMI23 BMI25 BMI28 BMI30?,在中重度高血糖病人 大膽應(yīng)用 及時減量在輕度高血糖病人 盡量避免使用 如使用盡量從最小劑量開始有肝腎功能損害不用,促胰島素分泌劑應(yīng)用 降糖作用強是優(yōu)點 也是缺點 特別要警惕低血糖,只要診斷糖尿病，就用降糖作用很強的磺脲類藥物，這種治療有時比不治療更糟糕。 在僅輕度高血糖的初診2型糖尿病人（如餐后2小時血糖剛超過11.1mmol/l), 服用強的降糖藥會發(fā)生低血糖, 病人頭暈 、心慌、煩躁不安，度日如年.,低血糖誘發(fā)的高血糖又常掩蓋用藥過量的事實 醫(yī)生或病人又會增加另外的降糖藥 使這種錯誤長期得不到

11、糾正。 更危險的是在有心腦血管病的老年型糖尿病人低血糖還可能誘發(fā)腦梗塞,心肌梗塞,絕大多數(shù)T2DM都有胰島素抵抗的背景和胰島素缺乏 在輕型2型糖尿病者(如 FPG8.9mmol/l 胰島素抵抗在高血糖形成中起極為重要的作用 僅用改善胰島素敏感性的藥物, 就可能使血糖 恢復(fù)正常, 從而避免應(yīng)用刺激胰島素分泌的藥物 誘發(fā)低血糖的危險。,中重度2型糖尿病, 胰島素抵抗在高血糖形成中起重要作用,但胰島素缺乏對血糖升高的貢獻更大 這類病例如果不應(yīng)用胰島素刺激劑(或補充外源胰島素)難以糾正胰島素的絕對不足 在不用胰島素增敏劑治療的情況下, 所需胰島素刺激劑(或補充外源胰島素)的劑量必然較大 同時聯(lián)合應(yīng)用胰

12、島素增敏劑和胰島素刺激劑才能取得理想療效。,可以毫不夸張地說 在目前尚無任何其他口服藥物 可完全取替SU(某些?)類 在糖尿病治療中的地位（降糖強度及價格優(yōu)勢!),磺酰脲類奪關(guān)斬將 迅雷不及掩耳價格優(yōu)勢 搶占陣地灘頭,新品種新劑型,長效制劑：格列美脲 緩釋劑型：達美康 瑞易寧,格列奈類,療效 空腹血糖下降50-70mg/dl HbA1C下降1.0-1.5%,基線 = 1 周,胰島素 AUC從基線的變化 (012 小時) p0.05 格列本脲及那格列奈與安慰劑比較 p0.05 格列本脲和那格列奈比較,300 250 200 150 100 50 0 50,胰島素 (pmol/L),時間 (小時)

13、,0123456789101112,那格列奈 120 mg (n=51),格列本脲10 mg (n=50),Hollander PA et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):449-P (Study B355),雙盲，安慰劑對照，平行分組，152名2型糖尿病患者，共治療8周,安慰劑 (n=51),格列奈類 -促進早期相胰島素分泌,平均BMI:27.8,Uchino H, et al；Endocr J：47:639-41, 2000,血糖水平,胰島素水平,0,15,30,60,90,120,150,180 (min),0,100,200,300,(mg/dL),BS,(

14、n=10),(U/mL),0,30,60,90,120,150,180 (min),0,40,60,80,IRI,20,15,(n=10),那格列奈對肥胖2型糖尿病患者的作用,那格列奈有效控制肥胖2型糖尿病患者的血糖，但并不增加胰島素的分泌總量,格列奈類,可用于有腎損害的病人 Ccr80ml/分 40ml/分 Ccr 80ml/分 連續(xù)5天治療藥物動力學(xué)不變。 Ccr 40ml/分 適當(dāng)調(diào)整劑量,格列奈類促進早相 超凡脫俗,二甲雙胍單藥療效,空腹血糖下降 59-78mg/dl 餐后血糖下降 83mg/dl HbA1C下降 1.5-2%,Adapted from Defronzo,二甲雙胍的優(yōu)勢

15、及弱勢 肥胖型首選藥物 不增加體重甚至減重！ 是抗高血糖藥，不產(chǎn)生低血糖！,增加機體胰島素敏感性，減少肝糖輸出 減少腸道糖吸收 輕度抑制食欲 * 每日1.5g提高胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝率18%。 * 空腹血糖250mg%也可單用此藥，使血糖正常。,0,-20,-40,-60,-80,-100,500,1,000,1,500,2,000,2,500,Dosage (mg),*,Adjusted mean difference from placebo (mg/dL),*P=0.054 P0.01 P0.001,二甲雙呱治療T2DM : FPG,C,超重或肥胖 無肝腎功能損害 非慢阻肺 非孕婦無論

16、輕中重度高血糖病人 可廣泛大膽應(yīng)用 足量應(yīng)用 全程應(yīng)用,雙呱類降糖藥劑應(yīng)用 預(yù)先告知 諸多優(yōu)點 如減肥 可能的副作用 腹瀉 胃不適 惡心 以利合作,二甲雙胍 強力降糖 胖者尤佳 鶴立雞群 不增體重,阿卡波糖單藥療效,空腹血糖下降20-35mg/dl HbA1C下降0.6-1.0%,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,提高體內(nèi)胰島素濃度 No! 改善機體的胰島素敏感性? Yes or No 減輕葡萄糖毒性? GLP-1? 減輕胰島細(xì)胞的負(fù)荷 Yes! 葡萄糖吸收減慢,*P0.01; P0.019; P0.026,Postprandialplasmaglucose(mg/dL),Time (min),T

17、ime (min),Diet,432,360,288,216,144,*,*,*,-葡萄糖苷酶抑制劑的優(yōu)點（1）良好的合作者(聯(lián)合應(yīng)用降低PPG50-80mg%),C,80mg%,60mg%,70mg%,50mg%,-葡萄糖苷酶抑制劑的特點及優(yōu)點(2),其降血糖作用在某種程度上不依賴于胰島素 可用于1型糖尿病也可用于2型糖尿病 可用于肥胖者 也可用于非肥胖者 可用于年輕人 也可用于老年人,-葡萄糖苷酶抑制劑的特點及優(yōu)點(4) 主要降低餐后血糖 用于輕中度高血糖者不發(fā)生低血糖! 特別是可用于空腹血糖不高,僅餐后血糖高者 Pre-DM, IGT(青老,胖瘦均宜) 糖尿病極早期 FPG105 ,PG

18、2H220mg%,-葡萄糖苷酶抑制劑的特點及優(yōu)點(5) 腸道碳水化合物吸收延緩,可避免餐前血糖過低 特別適用于有反應(yīng)性低血糖者 吸收入血2%,腎臟排泄34%,故用于新診病人 (肝腎功能不明者) 顧慮不大 不增加體重 不產(chǎn)生高胰島素血癥 尚未見報告有繼發(fā)失效,-葡萄糖苷酶抑制劑的弱點,單用有中度降血糖作用 降糖幅度比SU, MF, RS略遜一籌,C,-葡萄糖苷酶抑制劑的的弱點-不良反應(yīng),胃腸道 腹脹 (80%), 腹瀉 (27%), 惡心 (8%), 嘔吐 (7%) ( 從小計量開始逐漸增量可減少 (25 mgl) 可有血清轉(zhuǎn)氨酶升高（劑量 150 mg/天）,但膽紅質(zhì)不升高 (第一年每三個月查

19、一次),-葡萄糖苷酶抑制劑降血糖作用不強于其他口服抗糖尿病藥物 作用方式有其特色 它在糖尿病治療中的獨特的位置,為其他糖藥物不能代替,-葡萄糖苷酶抑制劑 作用獨特 老少胖瘦兩型咸宜 豁達大度 最佳搭檔非它莫屬,噻唑烷二酮類單藥療效,空腹血糖下降40-50mg/dl HbA1C下降1.0-1.5% （需8-12周才能達到最大療效） 抗高血糖藥，不誘發(fā)低血糖,吡格列酮治療T2DM,Pioglitazone monotherapy (45 mg/d) 1.665Previously treated1.459Previously untreated2.680 Combination therapySu

20、lfonylurea + pioglitazone (30 mg/d) 1.358Insulin + pioglitazone (30 mg/d) 1.049Metformin + pioglitazone (30 mg/d) 0.838,HbA1c (%)FBG (mg/dL),Mean Change From Placebo,C,羅格列酮單藥長期治療 (HbA1c)開放的延長期研究,8 mg/d (N=175),病人用羅格列酮 8 mg QD或 4 mg BID治療至少36個月。 Study/open-label extension: 011, 024/084, 105. Data on

21、file. GlaxoSmithKline.,HbA1c (%),文迪雅減少人類2型糖尿病中的游離脂肪酸,(ITT, LOCF, Error Bars = SE),治療周數(shù),0,2,4,6,8,12,16,26,38,52,Data on file. SmithKline Beecham,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,Mean Change from Baseline,(% conc. relative to water),Placebo,N = 16 12 Baseline 28 22,RSG,p=0.692,p=0.036,-45%,文迪雅減少肝臟脂肪變 (16

22、周研究),Carey et al. EASD, 2000,RSG 4 mg bd,羅格列酮降低絕經(jīng)期女性2型糖尿病人血壓(隨即雙盲4mg/day 12week N=31),Diabetes Care 26:3194 2003,n = 45 HDL基線 = 46.6 mg/dl 文迪雅治療后的患者 8 mg/天,治療時間(周),平均 HDL (mg/dl),0,12,28,40,52,64,76,88,100,0,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,誤差線 = SE,20 %,文迪雅對HDL的長期影響,GlaxoSmithKline. Data on file.,，p0.

23、001,羅格列酮可預(yù)防2型糖尿病患者發(fā)生冠脈再狹窄,Rosiglitazone (4mg - 26 weeks) reduces coronary stent restenosis in type 2 diabetes,100,80,60,40,20,0,% of in-stent restenosis after 6 months,% of stents with lesions after 6 months,Choi SH et al 2003 ADA abstract No 82 - oral,Double-blind placebo-controlled study,CRP 60%,C

24、RP 60%,% of patients,羅格列酮 強力降糖 不讓磺呱一石多鳥 終身受益,Duration of diabetes,7,6,9,8,HbA1c (%),10,積極的治療方法： 盡早藥物治療、盡早聯(lián)合治療,*P0.001 P0.001 glyburide-metformin vs glyburideP0.001 metformin vs glyburideP0.01 metformin vs glyburide,40,Change infasting plasmaglucose (mg/dL),Diet + placebo,Diet + metformin,Metformin,M

25、etformin + glyburide,Glyburide,Week,20,0,-20,-40,-80,0,5,9,13,17,21,25,29,Week,0,5,9,13,17,21,25,29,20,0,-20,-40,-60,*,*,*,*,*,*,*,*,*,二甲雙呱及優(yōu)降糖治療T2DM,-60,C,某女 64歲 糖尿病10年 INS 6.7 9.2 29.5 26.2 uu/ml 迪沙片2.5mg Tid + MF 0.25 Tid 2004-9-14 FPG 9.5mM PG2H 10.3mM 迪沙片 2.5mg Tid + MF 0.5 Tid 2004-10-19 FPG 8

26、.5mM PG2H 11mM 出汗 餐前哆嗦 2004-11-16 文迪亞 4mg + MF 0.5 PG2H 4.3mM 出汗 餐前哆嗦,一 個 月,SU+MF,某女 43歲 1.75M 80kg 新診糖尿病 饅頭餐：空腹血糖290mg 餐后2小時427mg 亞莫利 2mg QD + MF 0.5 Tid 五天來診訴： 饑餓，頭暈大汗淋漓，衣服濕透，加餐緩解 自行停藥一日后自改 亞莫利 1mg QD + MF 0.5 Tid FPG 6.3mM 改為 MF 0.5 Tid 2004-10-19 FPG 8.5mM PG2H 11mM 出汗 餐前哆嗦 2004-11-16 文迪亞 4mg +

27、MF 0.5 PG2H 4.3mM 出汗 餐前哆嗦,Inzucchi SE. JAMA 2002; 287:360372.,改善 血糖 控制,二甲雙胍,一定的胰島素增敏作用 主要降低肝糖原輸出進入血液,文迪雅,直接針對胰島素抵抗 增加葡萄糖攝取（主要部位：肌肉）,+,文迪雅+ 二甲雙胍: 不同作用機制相疊加,低血糖無憂的組合,Time (months),0,6,12,18,24,Mean insulin resistance (HOMA analysis),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,RSG (8 mg/day) plus metformin (2.5 g/day) Patients completing 24 months, n = 77,*Error bars = SE,*,Data on file 2000.,Rosiglitazone added to metformin provides sustained reductions in insulin resistance,孤軍奮斗 各領(lǐng)風(fēng)騷珠聯(lián)璧合 相得益彰,關(guān)于難治性糖尿病的處理,臨床實踐中我們會遇到許多難治性糖尿病，經(jīng)多種抗糖尿病藥物大劑量聯(lián)合治療，餐后血糖仍在16.6mmol/l以上（高血壓也很難控制）,原因各有不同。,肥胖伴嚴(yán)重高血糖-胰島素+ 胰島素增敏劑 + 減肥,肥胖 有