1、ANCA相關(guān)小血管炎的診治策略和研究進展,解放軍昆明總醫(yī)院腎臟風(fēng)濕病內(nèi)科,云南省血液凈化中心,余月明,在臨床上，幾乎沒有什么疾病比系統(tǒng)性血管炎的診斷和治療更具有挑戰(zhàn)性。,Kelleys textbook of rheumatology,內(nèi)容,血管炎概念和歷史背景 血管炎流行病學(xué) 血管炎發(fā)病機制 ANCA相關(guān)性血管炎（AAV）,AAV的共同特征 ANCA的致病機制 ANCA的臨床意義 AAV的診斷 AAV的治療,概 念,系統(tǒng)性血管炎（Systemic Vasculitis）是一組原發(fā)于血管壁的免疫炎癥和壞死為主要病理改變的炎性疾病。臨床表現(xiàn)因受累血管的類型、大小、部位及病理特點不同而表現(xiàn)各異。其

2、常累及全身多個系統(tǒng)，引起多系統(tǒng)多臟器功能障礙，但也可局限于某一臟器。 本組疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，變化多端，大多數(shù)屬疑難雜癥。,歷史背景,1866年，Kssmaul和Maier描述了一例 具有發(fā)熱、厭食、感覺異常、肌無力、肌痛、腹痛以及少尿的患者，血管病理顯示為全身中到小動脈的結(jié)節(jié)性炎性損害，命名為結(jié)節(jié)性動脈周圍炎 (periarteritis nodosa)。 1903年，F(xiàn)errari在報道類似病例時稱之為結(jié)節(jié)性多動脈炎 (polyarteritis nodosa)，后來被稱為“經(jīng)典的結(jié)節(jié)性多動脈炎”。,歷史背景,1936年，德國病理學(xué)家Wegener系統(tǒng)描述了Wegeners granul

3、omatosis, WG 1948年，Davson提及的“顯微鏡下的動脈周圍炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa) 1951年, Churg和Strauss描述了伴有嗜酸性粒細胞增多的變應(yīng)性肉芽腫性血管炎 (Churg-Strauss syndrome)。,歷史背景,1952年, Zeek在綜述結(jié)節(jié)性動脈周圍炎后首次對5種血管炎進行了分類，即超敏性血管炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、風(fēng)濕性動脈炎、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎和顳動脈炎，此分類中未包括韋格納肉芽腫以及大動脈炎 (Takayasu arteritis)。 1964年Alarcn-Segovia分類標(biāo)

4、準(zhǔn) 1975年de shazo分類標(biāo)準(zhǔn) 1978年Fauci分類 1988年Scott分類標(biāo)準(zhǔn)。,歷史背景,1990年， 美國風(fēng)濕病學(xué)會 (ACR) 發(fā)表的7中血管炎的分類標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)節(jié)性多動脈炎、Churg-Strauss 綜合征、韋格納肉芽腫、超敏性血管炎、過敏性紫癜 (Henoch-Schnlein purpura)、顳動脈炎以及大動脈炎。 1948年就被提及的“顯微鏡下的動脈周圍炎 (microscopic form of polyarteritis nodosa)”，即顯微鏡下多血管炎 (microscopic polyangiitis) 并未包括在ACR的分類中。,歷史背景,1994年

5、Chapel Hill會議 （Chapel Hill Consensus Conference, CHCC） 主要根據(jù)受累血管的大小對系統(tǒng)性血管炎進行了命名和定義。此次會議首次提及并建議使用顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangitis)這一命名，而非顯微鏡下多動脈炎 (microscopic polyarteritis)，因為顯微鏡下多血管炎主要累及微動脈、靜脈和毛細血管，可無動脈受累。根據(jù)Chapel Hill會議的定義，顯微鏡下多血管炎的發(fā)病遠多于結(jié)節(jié)性多動脈炎的發(fā)病。確定了主要血管炎性疾病的分類診斷標(biāo)準(zhǔn) 。,系統(tǒng)性血管炎的分類和定義（Chapel Hill, 1994

6、）,疾病分布,流行病學(xué)調(diào)查的主要資料都是來源于歐洲， 各地總的年發(fā)病率為39141.54/百萬成年人口 。,血管炎疾病的相對構(gòu)成比,巨細胞動脈炎占21.4% 結(jié)節(jié)性多動脈炎（包括經(jīng)典型PAN和MPA）占11.8% 過敏性紫癜占9.3 韋格納肉芽腫和白細胞碎裂性血管炎各占8.5 多發(fā)性大動脈炎占6.3 川崎病占5.2 變應(yīng)性肉芽腫性血管炎占2.0 其他（其他類型血管炎和未分類的血管炎）占27.0,年齡、性別分布,系統(tǒng)性血管炎性別分布隨疾病不同而不同，總規(guī)律是除多發(fā)性大動脈炎和巨細胞動脈炎以女性多見外，其他疾病均為男性略多于女性，或無明顯性別差異。 總的分布是50歲以上的患者患病率為50歲以下患者

7、的5倍。,年齡、性別分布,川崎病則均發(fā)生于兒童期； 過敏性紫癜絕大多數(shù)發(fā)生于47歲的兒童，成年發(fā)病的較少； 多發(fā)性大動脈炎以青年發(fā)病為主，40歲以上很少發(fā)??； 結(jié)節(jié)性多動脈炎、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎、韋格納肉芽腫及超敏性血管炎等發(fā)病高峰期在50多歲； 巨細胞動脈炎（又稱顳動脈炎，TA）均發(fā)生于60歲以上的老年人中，隨年齡的增高發(fā)病率亦增加，80歲以上TA發(fā)病率是60歲的630倍。,病因與發(fā)病機制,大多數(shù)血管炎的病因至今不明，其發(fā)病機理也多不清楚。目前認為血管炎的發(fā)病機制主要是在基因易感性基礎(chǔ)上，感染、藥物、環(huán)境等因素對血管的直接損害和免疫異常介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。,臨床表現(xiàn),一般癥狀：發(fā)熱、體重下降、

8、乏力、疲倦、厭食。 肌肉骨骼：肌痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、肢體的間歇性跛行。 皮膚：網(wǎng)狀青斑、紫癜、結(jié)節(jié)紅斑、蕁麻疹等。 神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、中風(fēng)、視力改變、單或多外周神經(jīng)炎。 呼吸系統(tǒng)：副鼻竇炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺內(nèi)結(jié)節(jié)、肺侵潤病變。 腎臟：腎性高血壓、蛋白尿、壞死性腎小球腎炎 消化系統(tǒng)：腹瀉、腹痛、消化道出血、肝酶升高。 化驗異常：血Cr及BUN升高、貧血、WBC升高、血小板減少、低補體血癥、高-球蛋白、血沉增快、CRP增高。 ANCA陽性，抗內(nèi)皮細胞抗體陽性。,臨床表現(xiàn),系統(tǒng)性血管炎無特異性的臨床表現(xiàn) 上述表現(xiàn)也可見與感染、腫瘤等疾病，但用常見疾病無法解釋的情況下，尤其是多個系統(tǒng)受累，反應(yīng)急性

9、期炎癥反映的指標(biāo)（血沉,CRP等）異常時，應(yīng)高度懷疑血管炎的存在，進一步做相應(yīng)的檢查以確診。,抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)小血管炎(ANCA-associated vasculitis, AAV),Wegeners granulomatosis，WG Microscopic polyantritis，MPA Churg-Strauss syndrome，CSS Renal limited vasculitis，RLV（特發(fā)性壞死性新月體腎小球腎炎）,于2000年由Watts首次命名,ANCA相關(guān)血管炎共性,這些疾病的組織學(xué)特點都是小血管（如小靜脈、毛細血管和小動脈）易受累； 均合并的肺組織和腎小球

10、損傷（如纖維素樣壞死、新月體形成、無或寡免疫球蛋白）； 有相似的臨床表現(xiàn)，如肺腎綜合征。 最重要的是，它們都是ANCA陽性。,AAV臨床特征,全身癥狀：發(fā)熱、乏力、肌痛或關(guān)節(jié)痛、體重下降。 腎臟損害：明顯血尿、蛋白尿伴進行性腎功能損害。 肺及呼吸系統(tǒng)損害：肺出血、肺間質(zhì)纖維化、肉芽腫、哮喘、慢性鼻竇炎。 多種類型皮疹：紫癜、紅斑、潰瘍、結(jié)節(jié)、網(wǎng)狀青斑。,ANCA在AAV的作用,AAV中陽性率明顯升高 抗-MPO和抗-PR3復(fù)制小血管炎動物模型 ANCA陽性患者復(fù)發(fā)率較高,ANCA的靶抗原,蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3） 髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）

11、 彈性蛋白酶（Elastase） 乳鐵蛋白（Lactoferria，LF） 組織蛋白酶G（Cathepsin G） 溶酶體（Lysozyme）、 -烯醇酶（-enolase） -葡萄糖醛酸酶(-glucuronidase) 殺菌/滲透-增加蛋白）Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI） 人溶酶體相關(guān)膜蛋白2（Human lysosomal-asocited membrane protein2，HLAMP2） 防御素（Defensin） 天青殺素（Azurocidin） 過氧化氫酶（catalase),ANCA的致病機制,ANCA靶抗原誘

12、導(dǎo)抗體產(chǎn)生，參與組織損傷：MPO-ANCA活化MPO產(chǎn)生次氯酸導(dǎo)致血管內(nèi)皮溶解。 ANCA激活中性粒細胞和單核細胞：誘導(dǎo)炎性細胞局部浸潤，釋放細胞因子、氧化酶、彈性蛋白酶，引起血管炎癥和組織損傷。 ANCA激活內(nèi)皮細胞：內(nèi)皮細胞具備細胞趨化作用。,ANCA分型,熒光檢測分型： 細胞漿型 (c-ANCA) 細胞核周型 (p-ANCA) 不典型（a-ANCA）,C-ANCA靶抗原,蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3） 增加痛透性殺菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasing protein, BPI） 彈性蛋白酶（Elastase） 組織蛋白酶G（

13、Cathepsin G） 天青殺素（Azurocidin）,P-ANCA靶抗原,髓過氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO） 溶酶體（ Lysozyme） 乳鐵蛋白（Lactoferria，LF） 天青殺素（Azurocidin）,a-ANCA靶抗原,乳鐵蛋白（Lactoferria，LF） 組織蛋白酶G（Cathepsin G） 溶酶體（ Lysozyme） 殺菌/滲透-增加蛋白）Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI）,ANCA臨床應(yīng)用,ANCA的檢測的方法 ANCA在臨床中的意義,ANCA的檢測的方法,間接免疫熒光法 E

14、LISA檢測法,ANCA的檢測的方法,方法：將正常人白細胞乙醇固定與載玻片與待測血清 和熒光標(biāo)記的抗人IgG反應(yīng)。 分型： 胞質(zhì)型（C-ANCA）：熒光在胞質(zhì)內(nèi)呈顆粒狀均勻分布。 核周型（p-ANCA）：熒光沿核周呈“花瓣樣”分布。 不典型（a-ANCA）：熒光分布無明確規(guī)律。,間接免疫熒光法,ANCA的檢測的方法,方法：將純化的ANCA抗原包被于酶標(biāo)板，采 用ELISA測定特異的ANVA類型。 分型： MPO-ANVA：Myeloperoxidasep-ANCA 。 PR3-ANCA：Proteinase-3c-ANCA。,ELISA檢測,ANCA的臨床判讀,間接免疫熒光法特異性較低，可見于

15、其他結(jié)締組織疾病。 單純p-ANCA易見于SLE和潰瘍性結(jié)腸炎。 ANCA陰性不能排除血管炎，尤其輕型和單純下呼吸道肉芽腫病人、RLV，組織病檢有利于確診。 間接免疫熒光法結(jié)合ELISA檢測法的標(biāo)準(zhǔn)方法： C-ANCA與PR3陽性、p-ANCA與MPO陽性診斷AAV的特異性99%。,Hagen EC, Daha M, Hermans J. Kidney Int, 1998;53:74353.,ANCA類型與疾病關(guān)系,ANCA檢測的臨床判讀,PR3-ANCA和MPO-ANCA只能WG、MPA、CSS和RLV檢出。 一項大型多中心合作的歐洲實驗結(jié)果：強調(diào)大量原發(fā)性小血管炎的病人ANCA陰性。 RA

16、、SLE 、CTD、肌炎和感染，可出現(xiàn)酷似血管炎的癥狀，偶可表現(xiàn)出ANCA陽性，但大多是非MPO-ANCA, 和非PR3ANCA。 炎癥性腸病（IBD)可出現(xiàn) ANCA陽性，潰瘍性結(jié)腸炎比克隆病常見?？乖悬c可能是組織蛋白酶G、乳鐵蛋白、彈性溶菌酶和BPI，但大部分還不明確。 其它消化系統(tǒng)疾?。℅I）如硬化性膽管炎和自身免疫性肝炎，有報道ANCA陽性（多種非PR3-ANCA,非MPO-ANCA）。 藥物可導(dǎo)致ANCA假陽性，特別是異煙肼、丙基硫氧嘧啶、D-penacillamine、二甲胺四環(huán)素可引起高滴度 MPO-ANCA陽性，相關(guān)的血管炎癥狀可有可無。,ANCA只在臨床綜合分析的前提下有價

17、值,抗內(nèi)皮細胞抗體 (Antiendothelial cell antibodies, AECA),抗內(nèi)皮細胞抗體 (Antiendothelial cell antibodies, AECA) 可見于WG、MPA、大動脈炎、川崎病，以及伴有血管炎的系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎. AECA的檢出率約在59% 87%之間，其中以川崎病的檢出率最高。而動脈粥樣硬化等心血管疾病卻很少檢測出此抗體。,抗內(nèi)皮細胞抗體（AECA）,免疫損傷機制主要有: 抗內(nèi)皮細胞抗體（AECA）和ANCA損傷內(nèi)皮細胞。 AECA通過補體介導(dǎo)或細胞毒性反應(yīng)引起內(nèi)皮細胞的損傷和溶解。 AECA的水平還與疾病的活動性有關(guān)。,血

18、管炎的病理診斷,病 理,血管炎可以累及體內(nèi)任何血管，根據(jù)侵潤細胞的種類與病理特點可分為： 壞死性血管炎； 淋巴細胞肉芽腫性動脈炎； 巨細胞血管炎； 白細胞破碎性血管炎。 這些病變構(gòu)成血管狹窄或管壁瘤樣變，使局部組織缺血。,WG病理學(xué)特點,WG典型的炎性病變包括壞死、肉芽腫和血管炎。,WG鼻和副鼻竇病理,頭頸部可獲得的病理組織(多來自鼻和副鼻竇)較少，以此來表現(xiàn)WG的所有病理學(xué)特點有困難。 血管炎、壞死以及肉芽腫炎癥三者之間有所重疊只可見于三分之一到一半的病理標(biāo)本。 血管炎和壞死同時出現(xiàn)只見于五分之一的活檢標(biāo)本。 血管炎和肉芽腫炎癥同時出現(xiàn)的頻率也大約是五分之一。,WG肺部病理,支氣管活檢很少能

19、夠診斷(不足7%)，而在開放性肺活檢的病例，約90%可見血管炎，肉芽腫、壞死三者的結(jié)合。盡管如此，支氣管鏡與支氣管活檢對于診斷以及排除細菌、分枝桿菌或真菌感染仍有價值，這些感染可出現(xiàn)類似WG的癥狀或使WG惡化。,WG肺部病理,外科活檢及尸檢中有報道35%至40%的WG病例可出現(xiàn)毛細血管炎的病理表現(xiàn)。一項研究發(fā)現(xiàn)11名出現(xiàn)彌漫性肺出血的WG患者，全部有毛細血管炎。 毛細血管炎并沒有診斷特異性 在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫復(fù)合物相關(guān)性血管炎、皮肌炎、RA、過敏性紫癜甚至支氣管肺炎都有過對毛細管炎的描述。,WG腎病理,WG腎病以局灶性、節(jié)段性腎小球腎炎為特征。 可以看到不同程度的纖維素樣壞死及增生性改變。

20、新月體和硬化性改變經(jīng)常見于不可逆的腎臟病變。 真正的中等大小腎血管炎只是偶爾可見 (3%至5%)，肉芽腫同樣少見(3%)。 免疫病理一般為無或寡免疫球蛋白和補體沉積，部分可出現(xiàn)C3c沉積；也可發(fā)生于其他有免疫球蛋白和補體沉積病。,血管炎的特殊表現(xiàn),動脈瘤 Takayasu Arteritis Giant cell arteritis/ Temporal arteritis Classic polyarteritis nodosa Bechet disease,血管炎的特殊表現(xiàn),咯血 Takayasu Arteritis Giant cell arteritis/ Temporal arteri

21、tis Wegener granulomatosis Churg-Strauss syndrome Microscopic polyangiitis Bechet disease,血管炎的特殊表現(xiàn),心梗 Takayasu Arteritis Giant cell arteritis/ Temporal arteritis Wegener granulomatosis Churg-Strauss syndrome Microscopic polyangiitis Bechet disease,血管炎的特殊表現(xiàn),肺毛細血管炎和肺間質(zhì)纖維化: Wegener granulomatosis Churg

22、-Strauss syndrome Microscopic polyangiitis,ANCA相關(guān)性血管炎診斷,ACR韋格納肉芽腫分類標(biāo)準(zhǔn)（1990）,CSS分類標(biāo)準(zhǔn)（ACR，1990）,MPA無統(tǒng)一診斷分類標(biāo)準(zhǔn),中老年，以男性多見； 腎臟損害表現(xiàn)：血尿、蛋白尿、急進性腎衰； 伴有肺或肺腎綜合征的臨床表現(xiàn)； 伴有關(guān)節(jié)、眼、耳、心臟、胃腸道等多器官受累表現(xiàn)； p-ANCA陽性； 肺、腎活檢病理表現(xiàn)。,以下情況有助于MPA診斷：,ANCA血管炎診斷要點,多系統(tǒng)病變是牢記“一元論”觀點 如出現(xiàn)無法解釋下列情況應(yīng)考慮血管炎的可能： 多系統(tǒng)損害； 進行性腎小球腎炎或腎功能損害； 肺部多變陰影或固定陰影/

23、空洞； 多發(fā)性單神經(jīng)炎或多神經(jīng)炎； 不明原因發(fā)熱； 缺血性或淤血性癥狀和體征； 紫癜性皮疹或網(wǎng)狀青斑； 血沉增快，CRP升高； 不明原因貧血； ANCA陽性； 抗內(nèi)皮細胞抗體陽性。,血管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)只是分類標(biāo)準(zhǔn) 系統(tǒng)性血管炎的診斷需根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、病理活檢資料及影像學(xué)資料包括X胸像、血管造影、CT/MRI等綜合判斷，以確定血管炎的類型及病變范圍。,血管炎臨床表現(xiàn)共同點,S表示皮膚（skin） K 表示腎臟(kidneys) L 表示肺(lungs) E 表示耳鼻喉(ears, nose, and throat), N表示神經(jīng)（nerve） 如有以上3個系統(tǒng)受累應(yīng)考慮血管炎診斷,SKL

24、EN,426 patients,：Wegeners granulomatosis，87 (20.4%) Microscopic polyangiitis，337 (79.1%) Churg-Strauss syndrome，2 (0.5%) All patients had multisystem involvement. kidney involvement，371 (87.1%) lung involvement，260 (61.0%) Renal involvement ： MPO-p-ANCAPR3-c-ANCA The one（ 13.1% ）and five year （22.4%

25、）death rates The end stage renal disease at one（15.9%）and five years（27.1%） Conclusions: AAV is not a rare autoimmune disease in Chinese people. Kidney and lung were the most vulnerable organs.,M Chen Postgraduate Medical Journal 2005;81:723-727,Renal Division and Institute of Nephrology, Peking Uni

26、versity First Hospital, Beijing，,Characteristics of Chinese patients with ANCA-associated systemic vasculitides,234 patients ：99（ 65 years),135 younger patients The older patients ：MPO-p-ANCA，94.9% The younger patients：MPO-p-ANCA，80.0% The older patients：MPA ,79.8% ；WG,18.2% ； RLA,0% The younger pat

27、ients: MPA,50.4%；WG,37.8%；RLA, 11.1% Pulmonary involvement： The older The younger Conclusion：compared with younger patients, older patients with AAV had more severe and more prevalent pulmonary lesions, which might contribute to subsequent pulmonary infections after the initiation of immunosuppressi

28、ve therapy. Age and pulmonary infection were independent predictors of death.,ANCA-associated vasculitis in older patients,M Chen；Department of Medicine, Peking University First Hospital, Beijing, China.,500 Chinese patients with AAV. 89 WG: MPO-ANCA positive（60.7%) PR3-ANCA positive (38.2%) . Patie

29、nts with MPO-ANCA had multisystem involvement. The prevalences of arthagia, skin rash, ophthalmic and ear involvement： patients with MPO-ANCA (20.446.3% ） patients with PR3-ANCA （27.870.6%） CONCLUSION: Patients with MPO-ANCA positive WG were not rare in Chinese.,M Chen； Renal Division and Institute

30、of Nephrology, Peking University First Hospital. Kidney Int, November 1, 2005; 68(5): 2225-9.,Characteristics of Chinese patients with Wegeners granulomatosis with anti-myeloperoxidase autoantibodies,治療,誘導(dǎo)緩解治療 維持緩解治療 復(fù)發(fā)治療,誘導(dǎo)緩解治療,目標(biāo)：力求獲得完全緩解而減少復(fù)發(fā)。 方案： CTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（WG和MPA證據(jù)1A，CSS證據(jù)1B，推薦等級AEULAR） 免疫抑制聯(lián)合血液凈化（嚴(yán)重腎病能加快腎功能恢復(fù)，證據(jù)1B，推薦等級AEULAR） 生物制劑,誘導(dǎo)緩解治療,高劑量激素是誘導(dǎo)緩解的基礎(chǔ)：起始1mg/kg/d，46