1、骨質(zhì)疏松癥實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與鑒別診斷,張輝,成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞,成骨細(xì)胞是骨形成的主要功能細(xì)胞，負(fù)責(zé)骨基質(zhì)的合成、分泌和礦化。骨不斷地進(jìn)行著重建，骨重建過(guò)程包括破骨細(xì)胞貼附在舊骨區(qū)域，分泌酸性物質(zhì)溶解礦物質(zhì)，分泌蛋白酶消化骨基質(zhì)，形成骨吸收陷窩；其后，成骨細(xì)胞移行至被吸收部位，分泌骨基質(zhì)，骨基質(zhì)礦化而形成新骨。破骨與成骨過(guò)程的平衡是維持正常骨量的關(guān)鍵。,骨質(zhì)疏松癥實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與鑒別診斷,一.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 二.鑒別診斷,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),（一）基本檢查項(xiàng)目 為幫助鑒別診斷，對(duì)于診斷和臨床懷疑骨質(zhì)疏松的患者至少應(yīng)注意以下幾方面的檢查。 1. 骨骼 X 線片：關(guān)注骨骼任何影像學(xué)改變與疾病的關(guān)系。 2. 實(shí)驗(yàn)

2、室檢查：包括血、尿常規(guī)，肝、腎功能，鈣、磷、堿性磷酸酶、血清蛋白電泳等。 需要注意的是 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者血的鈣、磷和堿性磷酸酶值的通常是在正常范圍內(nèi)的，只有在骨折的時(shí)候血的堿性磷酸酶值水平才會(huì)有輕度的升高，如果這些指標(biāo)有一個(gè)非常明顯的異常，需要做進(jìn)一步檢查做鑒別診斷。,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),（二）酌情檢查項(xiàng)目 為了進(jìn)一步鑒別診斷的需要，我們還要酌情做一些檢查項(xiàng)目，包括：性腺激素、 25OHD 、 1,25(OH)2D 、甲狀旁腺激素、尿的鈣磷；甲狀腺功能、皮質(zhì)醇；血?dú)夥治觥⒀蜉p鏈、腫瘤標(biāo)志物；放射性核素骨掃描；骨髓穿刺或骨活檢等等。通過(guò)這些檢查幫助我們判斷引起骨質(zhì)疏松的原因。,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),

3、（三）骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo) 骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)有利于我們判斷骨轉(zhuǎn)換類型、骨丟失的速率、骨折風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，以了解病情進(jìn)展。而且在一定程度上可以對(duì)我們干預(yù)措施的選擇以及療效監(jiān)測(cè)有一定的指導(dǎo)意義，在有條件的單位可以選擇性做骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物測(cè)定，以指導(dǎo)臨床決策。,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),（四）骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物 1. 骨重建（骨轉(zhuǎn)換） 骨轉(zhuǎn)換又叫做骨重建， 是成熟骨組織的一種替換機(jī)制，是以新骨替代舊骨的一個(gè)過(guò)程，它主要由骨重建單位來(lái)完成， 主要過(guò)程就包括骨形成和骨吸收兩個(gè)方面。 骨重建的意義就是可以進(jìn)行微損傷的修復(fù)，進(jìn)行骨骼適宜性重塑，維持鈣、磷的穩(wěn)定，以維持骨強(qiáng)度。 骨重建的過(guò)程主要包括靜息期、活化期、骨吸收期、逆轉(zhuǎn)期以

4、及骨形成期，在這個(gè)過(guò)程中，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞是最主要的參與者，它們介導(dǎo)的破骨和成骨過(guò)程是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的過(guò)程，是骨量得以維持的根本。,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),2. 骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物（ BTM ） 在骨轉(zhuǎn)換過(guò)程中產(chǎn)生的一些代謝產(chǎn)物，就是我們所說(shuō)的骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物。它包括骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物，分別是成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞形成的代謝產(chǎn)物。,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),3.常用的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo),實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),1. 骨特異性堿性磷酸酶 堿性磷酸酶在人體中是廣泛存在的。血中總體堿性磷酸酶的水平是缺乏特異性的，而骨特異性堿性磷酸酶是由成骨細(xì)胞分泌的糖蛋白，它可以較特異的反映骨形成情況。單克隆抗體檢測(cè)的骨特異性堿性磷酸酶與肝臟交互

5、作用較低，因此，在存在肝病和一些骨轉(zhuǎn)換略微升高的情況下，我們用骨特異性堿性磷酸酶來(lái)檢測(cè)，可以較早的發(fā)現(xiàn)異常情況，而在大多數(shù)情況下總的堿性磷酸酶水平就可以提供足夠的信息。,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),2. 骨鈣素,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),骨鈣素是骨基質(zhì)中最重要的一種特異性非膠原蛋白，是骨特異的依賴于維生素K發(fā)揮作用的鈣結(jié)合蛋白。骨鈣素分子含49個(gè)氨基酸，分子量約5800D。在骨合成中，成骨細(xì)胞產(chǎn)生骨鈣素，此過(guò)程依賴于維生素K，同時(shí)維生素D3有促進(jìn)產(chǎn)生骨鈣素的作用。骨鈣素產(chǎn)生后一部分吸收進(jìn)入骨基質(zhì)，另一部分釋放進(jìn)入外周血。因此，血清（或血漿）中骨鈣素的含量與各種骨代謝紊亂中的骨轉(zhuǎn)換率有關(guān)。骨鈣素含量異常多見(jiàn)于骨質(zhì)疏松

6、、原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)以及Paget病等疾病中。目前，骨鈣素已被視為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，用于對(duì)上述疾病進(jìn)行抗再吸收治療效果的監(jiān)測(cè)。,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),總I型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽(tP1NP)： 骨基質(zhì)的有機(jī)成分中，I型膠原的含量超過(guò)90%。纖維母細(xì)胞和成骨細(xì)胞先合成I型前膠原，后者繼而形成I型膠原。I型前膠原在其氨基端（N端）和羧基端（C端）存在延伸肽鏈。這些延伸肽鏈（前肽）在前膠原轉(zhuǎn)化為膠原的過(guò)程中將被特異性的蛋白酶切割。當(dāng)成熟的膠原形成后會(huì)沉積于骨基質(zhì)中。本中心檢測(cè)的是氨基端的延長(zhǎng)肽鏈，即1型前膠原氨基末端肽（P1NP）。P1NP反映的是I型膠原的沉積情況，因此是作為一項(xiàng)骨形成標(biāo)志物。在I

7、型膠原的形成過(guò)程中，P1NP被釋放至細(xì)胞外間隙最終進(jìn)入血液。P1NP為三聚體形式（由三聚體膠原轉(zhuǎn)化而來(lái)），但很快會(huì)在熱降解作用下成為單體形式。P1NP試劑檢測(cè)的是血液中所有的P1NP形式，因此稱為總P1NP。,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),注意事項(xiàng)：1.清晨空腹檢查 2.兩次檢查盡量在同一時(shí)間,4. I型膠原羥基端肽降解產(chǎn)物(-CTX)： 基質(zhì)的有機(jī)成分中，I型膠原的含量超過(guò)90%。I型膠原受骨基質(zhì)合成和分解的調(diào)控,因此，骨代謝的過(guò)程中成熟的I型膠原被降解成小分之片段進(jìn)入血循環(huán)，并通過(guò)腎臟進(jìn)行排泄。通過(guò)檢測(cè)骨吸收指標(biāo)，可了解骨轉(zhuǎn)換的程度。生理或病理性骨吸收增強(qiáng)時(shí)（如老年人或骨質(zhì)疏松癥），I型膠原的降解也增高

8、，血中的分解片段含量隨之也相應(yīng)升高。I型膠原降解產(chǎn)物的主要分子片段是羧基端肽（CTx）。在骨成熟過(guò)程中，C端肽的-天冬氨酸轉(zhuǎn)變成型天冬氨酸（-CTx）。此類羧基端的異構(gòu)肽是I型膠原降解的主要特異性產(chǎn)物。血清-CTx水平的增高表明患者的骨吸收程度增加，骨吸收抑制治療后血清-CTx水平會(huì)恢復(fù)正常。檢測(cè)血清CTx適用于監(jiān)測(cè)骨質(zhì)疏松癥或其它骨疾病的抗吸收治療（如二磷酸鹽類和激素替代治療）。療效一般幾周后就能體現(xiàn)。,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),5. 1 型膠原的吡啶交聯(lián)物 1 型膠原的吡啶交聯(lián)物，吡啶啉和脫氧吡啶啉是在膠原分子降解過(guò)程中形成的，如果膠原分子降解與羥賴氨酸殘基形成交聯(lián)物，就產(chǎn)生了吡啶啉。如果它與賴氨酸

9、殘基形成交聯(lián)物，就叫做脫氧吡啶啉。兩者在組織中的分布是不同的，脫氧吡啶啉主要存在于骨和牙齒當(dāng)中，而且是以骨骼為主，因此它的骨特異性更高，在骨的異性膠原中脫氧吡啶啉與吡啶啉的比例大約為 1：3.5 ，脫氧吡啶啉就比吡啶啉更為特異。 6. 抗酒石酸酸性磷酸酶 5b 血中酸性磷酸酶來(lái)源于多種組織，它有 6 種同功酶，其中第 5 種同功酶也就是 TRACP5 ，它有 2 個(gè)亞型， 5a 亞型和 5b 亞型。其中 5b 亞型主要由人的破骨細(xì)胞分泌，也是目前反映破骨細(xì)胞活性的惟一指標(biāo)，是一個(gè)反映骨吸收的指標(biāo)。但這個(gè)指標(biāo)目前在臨床應(yīng)用的并不是特別廣泛，被廣泛應(yīng)用于一些科研研究。,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),（五） BT

10、M 在 OP 診療中的應(yīng)用 1. 骨質(zhì)疏松的診斷 我們都知道絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松患者，她的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)會(huì)有一定的升高，通常是一個(gè)輕度升高的狀態(tài)，而且骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)與骨密度是呈負(fù)相關(guān)的。但是目前并沒(méi)有一個(gè)理想的介質(zhì)來(lái)界定這個(gè)水平就可以診斷骨質(zhì)疏松癥。因此，目前骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)尚不能用于骨質(zhì)疏松的診斷。 2. 預(yù)測(cè)絕經(jīng)后女性的骨量流失 在實(shí)際應(yīng)用當(dāng)中，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物可以在一定程度上預(yù)測(cè)絕經(jīng)后婦女的骨量流失，并且骨吸收指標(biāo)較骨形成指標(biāo)預(yù)測(cè)效果更好。 3. 預(yù)測(cè)絕經(jīng)后女性骨折風(fēng)險(xiǎn) 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物可以作為獨(dú)立的預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，而且骨吸收指標(biāo)較骨形成指標(biāo)的預(yù)測(cè)更為可靠。研究表明骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物與骨密度的聯(lián)合，對(duì)絕經(jīng)后婦女

11、髖部骨折的預(yù)測(cè)具有更好的預(yù)測(cè)作用。但是如果同時(shí)具有較低的髖部骨密度和較高的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平的時(shí)候，它的骨折風(fēng)險(xiǎn)是明顯增加的，因此我們可以看到，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物可以作為骨密度的補(bǔ)充來(lái)對(duì)髖部骨折進(jìn)行預(yù)測(cè)。,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),4. 治療方案的選擇 對(duì)于治療方案的選擇，骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的基礎(chǔ)水平，抗骨吸收藥物可以抑制升高的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，但是基礎(chǔ)的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平無(wú)法預(yù)測(cè)用藥后的具體效果，因此目前并不主張骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物來(lái)指導(dǎo)臨床藥物的選擇。 5. 監(jiān)測(cè)藥物治療反應(yīng) 在這方面骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的反映是遠(yuǎn)遠(yuǎn)在骨密度變化之前，骨吸收指標(biāo)通常治療后 2-4 周出現(xiàn)下降， 3-6 個(gè)月達(dá)到平臺(tái)。而骨形成指標(biāo)的變化落后于骨吸收指標(biāo)，通

12、常治療后 6-12 個(gè)月達(dá)到平臺(tái)，但這個(gè)下降幅度取決于藥物種類、給藥途徑、具體檢測(cè)指標(biāo)，它的不同下降幅度也是不同的。,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),6. 監(jiān)測(cè)藥物治療依從性 抗骨吸收藥物需要長(zhǎng)期用藥，藥物療程較長(zhǎng)，尤其是雙膦酸鹽，在服用過(guò)程中要求比較嚴(yán)格，如果依從性差的患者，它的療效是比較差的。觀察服藥依從性是一個(gè)很重要的方面。,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),同時(shí) IOF 建議， -CTX 主要用于抗骨吸收治療的監(jiān)測(cè)。它的期望值是較基線下降 35 - 55 ，檢測(cè)的間隔是在治療前測(cè)定基礎(chǔ)值，治療后 3 個(gè)月或之后每 6-12 個(gè)月監(jiān)控一次。 P1NP 是骨形成標(biāo)志物，它可以用于抗骨吸收治療

13、的檢測(cè)和促形成治療的監(jiān)測(cè)。它的期望值是抗吸收治療以后下降大于 40 ，而促形成治療以后上升大于 40% ，檢測(cè)的間隔是同倍 CTX 的，如果我們后期的檢測(cè)達(dá)到期望的下降的幅度，表明我們治療是有效的。在臨床上我們一般要維持目前的治療并繼續(xù)監(jiān)控，每隔 6-12 個(gè)月檢測(cè)一次，如果沒(méi)有達(dá)到這個(gè)期望值的幅度，說(shuō)明效果不顯著，需要詢問(wèn)患者的依從性、副作用的發(fā)生，必要的時(shí)候需要調(diào)整治療方案。,實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),（六） BTM 的特點(diǎn) 1.BTM 的優(yōu)點(diǎn) 骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的優(yōu)點(diǎn)是可以預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)，在一定程度上導(dǎo)致了藥物選擇以及療效監(jiān)測(cè)，它的檢測(cè)比骨密度更為便捷、為非侵襲性、相對(duì)比較便宜、而且可以重復(fù)應(yīng)用。 2.B

14、TM 的局限性 BTM 也有一定的局限性，主要在它的變異度。 （ 1 ）生物變異度：骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物有一定的 晝夜節(jié)律和季節(jié)節(jié)律。 （ 2 ）個(gè)體間差異：不同年齡、不同性別的患者，以及不同的身體狀態(tài)情況下，它的檢測(cè)是受到影響的。 （ 3 ）檢測(cè)誤差：不同實(shí)驗(yàn)室的不同檢測(cè)方法也為檢測(cè)帶來(lái)一定的誤差。 （ 4 ）標(biāo)本保存變異：在標(biāo)本采集的過(guò)程中，儲(chǔ)存方法不得當(dāng)也會(huì)使檢驗(yàn)產(chǎn)生一些誤差。因此，我們一般采用清晨空腹采血，避免采血前劇烈運(yùn)動(dòng)，冷藏儲(chǔ)存血，在采血后 4 小時(shí)內(nèi)離心，這樣就便于我們減少誤差。在檢驗(yàn)結(jié)果的分析當(dāng)中，我們要注意考慮到年齡和性別的因素，同樣還要考慮到伴隨疾病、用藥情況、以及最小有益變化值

15、，從而對(duì)療效的監(jiān)測(cè)得出合理的解釋。,骨質(zhì)疏松癥實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與鑒別診斷,一.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 二.鑒別診斷,鑒別診斷,（一）骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù) WHO 建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)， 與同性別、同種族的健康成人骨峰值比較，如果骨密度下降在一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)，為正常骨量，下降在一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差到 2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)診斷為骨量低下，下降大于 2.5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差診斷為骨質(zhì)疏松，如果骨密度下降符合骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)又有一處或多處的骨折，就可以診斷嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。 根據(jù)這樣一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)，就不難識(shí)別和診斷臨床中的骨質(zhì)疏松患者，但是需要注意的是骨密度測(cè)定只是定量檢查，而不是定性檢查。臨床上診斷骨質(zhì)疏松癥的完整的內(nèi)容應(yīng)包括兩個(gè)方面：除了要確定骨質(zhì)疏松癥以外，還要排除其他影響骨代謝的疾病 ，也就是進(jìn)行骨質(zhì)疏松的鑒別診斷。,鑒別診斷,（二）骨質(zhì)疏松癥需要鑒別的疾病 1. 影響骨代謝的內(nèi)分泌疾?。?2.免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎； 3.影響鈣和維生素 D 吸收和調(diào)節(jié)的消化道和腎臟疾病 ； 4.多發(fā)性骨髓瘤等惡性疾病 ； 5. 藥物如糖皮質(zhì)激素等； 6.先天性和獲得性骨代謝異常疾病