1、第八章 發(fā) 熱 Fever,The Department of Pathophysiology,Fever,內(nèi) 容,學(xué)習(xí)要點：, 發(fā)熱的概念 發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機制,Fever,第一節(jié) 概 述,正常體溫： 腋窩 36.037.0 C 舌下 36.337.2 C 直腸 36.837.7 C 耳溫 35.837.1 C,致死體溫: 43oC,Fever,正常體溫調(diào)節(jié),“調(diào)定點” （SP）學(xué)說 正常的體溫調(diào)節(jié)通過神經(jīng)、體液的作用實現(xiàn)。 體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的3個環(huán)節(jié) 溫度信息傳導(dǎo) 中樞調(diào)節(jié) 視前區(qū)下丘腦前部（POAH） 效應(yīng)器 散熱：皮膚血管、汗腺 產(chǎn)熱：骨骼肌,Fever,體溫升高,體溫升高 0.5 C,生

2、理性,病理性,發(fā)熱 BT = Set point,過熱 BT Set point,心理性應(yīng)激,運動,月經(jīng)前期,Fever,發(fā)熱的概念,?,?,?,發(fā)熱不是獨立的疾病，而是多種疾病所共有的病理過程和臨床表現(xiàn).,Fever,Fever,過 熱,癲癇大發(fā)作，甲亢 某些全麻藥,中暑，汗腺缺乏癥,下丘腦損傷 出血，炎癥,產(chǎn)熱過度,散熱障礙,體溫調(diào)節(jié)中樞 功能障礙,被動性體溫升高,體溫調(diào)定點,Fever,調(diào)節(jié)性,被動性,體溫升高,有 (低于41 C),無 (通常超過42 C),熱限,有效,無效,中樞解熱,調(diào)定點上移,調(diào)定點正常 體溫調(diào)節(jié)障礙 散熱障礙 產(chǎn)熱器官功能異常,發(fā)病機制,有,無,致熱原,發(fā)熱,過熱

3、,發(fā)熱與過熱的比較,Fever,第二節(jié) 病因和發(fā)病機制,一、發(fā)熱激活物 二、內(nèi)生致熱原(endogenous pyrogen ,EP) 三、發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機制 致熱信號傳入中樞的途徑 調(diào)定點上移機制,發(fā)熱激活物,體溫升高反應(yīng),內(nèi)生致熱原,四、發(fā)熱的時相及熱代謝特點,Fever,一、發(fā)熱激活物,發(fā)熱激活物(pyrogenic activator) 能激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原（endogenous pyrogen，EP）的物質(zhì)。 發(fā)熱激活物的分類 外致熱原：病原微生物及其產(chǎn)物 體內(nèi)產(chǎn)物(endogenous products),Fever,外致熱原,病原微生物及其產(chǎn)物（來自體外的

4、發(fā)熱激活物） 細菌 革蘭陰性細菌 脂多糖(LPS) 革蘭陽性細菌 細胞壁、外毒素 分枝桿菌 肽聚糖、多糖、蛋白質(zhì),葡萄球菌 可溶性外毒素,鏈球菌 致熱外毒素,白喉桿菌 白喉毒素,大腸桿菌,淋球菌,結(jié)核桿菌,Fever,病毒 全病毒體、紅細胞凝集素 真菌 莢膜多糖、蛋白質(zhì) 螺旋體 溶血素和細胞毒因子 瘧原蟲 裂殖子和代謝產(chǎn)物 非微生物類發(fā)熱激活物,感染性發(fā)熱占5060% 細菌引起的占43%,念珠菌,鉤端螺旋體,Fever,體內(nèi)產(chǎn)物,抗原-抗體復(fù)合物：風(fēng)濕熱、血清病 類固醇 (steroids) 本膽烷醇酮 (etiocholanolone),體內(nèi)組織的大量破壞,心臟病急性發(fā)作、大手術(shù)后、核輻射等

5、,Fever,二、內(nèi)生致熱原,內(nèi)生致熱原 (Endogenous pyrogen) 產(chǎn)EP細胞在發(fā)熱激活物的作用下，產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)，稱為內(nèi)生致熱原。,內(nèi)生致熱原的種類 內(nèi)生致熱原的產(chǎn)生和釋放,Fever,內(nèi)生致熱原的種類致熱性細胞因子,1. 白細胞介素-1 2.腫瘤壞死因子 3.干擾素 4.白細胞介素-6 5.巨噬細胞炎癥蛋白-1,Fever,內(nèi)生致熱原的種類,1. 白細胞介素-1 2.腫瘤壞死因子 3.干擾素 4.白細胞介素-6 5.巨噬細胞炎癥蛋白-1,白細胞介素-1 (interleukin-1, IL-1) 單核-巨噬、內(nèi)皮、成纖維、星形和樹突膠質(zhì)細胞 IL-1、IL

6、-1 致熱性強 受體分布于腦內(nèi)下丘腦外側(cè),Fever,內(nèi)生致熱原的種類,1. 白細胞介素-1 2.腫瘤壞死因子 3.干擾素 4.白細胞介素-6 5.巨噬細胞炎癥蛋白-1,腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor, TNF) TNF-主要由單核-巨噬細胞分泌，TNF-主要由活化的T細胞分泌，二者致熱性相似 刺激IL-1的產(chǎn)生 小劑量呈單峰熱，大劑量呈雙峰熱,Fever,內(nèi)生致熱原的種類,1. 白細胞介素-1 2.腫瘤壞死因子 3.干擾素 4.白細胞介素-6 5.巨噬細胞炎癥蛋白-1,干擾素 (interferon, IFN) 單核細胞、淋巴細胞分泌 具抗病毒、抗腫瘤作用，對病毒

7、感染的反應(yīng)產(chǎn)物 有多種亞型，IFN-, IFN-，IFN- 反復(fù)注射可產(chǎn)生耐受性,Fever,內(nèi)生致熱原的種類,1. 白細胞介素-1 2.腫瘤壞死因子 3.干擾素 4.白細胞介素-6 5.巨噬細胞炎癥蛋白-1,白細胞介素-6 (interleukin-6, IL-6 ) 單核-巨噬、淋巴、內(nèi)皮和成纖維細胞等分泌 病毒、IL-1，TNF等可誘生 靜脈或腦內(nèi)注射引起動物發(fā)熱，但比IL-1和TNF弱,Fever,內(nèi)生致熱原的種類,1. 白細胞介素-1 2.腫瘤壞死因子 3.干擾素 4.白細胞介素-6 5.巨噬細胞炎癥蛋白-1,巨噬細胞炎癥蛋白-1 (macrophage inflammatory p

8、rotein-1, MIP-1 ) 內(nèi)毒素作用于巨噬細胞所誘生的 MIP-1a，MIP-1,Fever,內(nèi)生致熱原的產(chǎn)生和釋放,細胞信息傳遞和基因表達調(diào)控過程： 產(chǎn)EP細胞激活，EP的產(chǎn)生和釋放 產(chǎn)EP細胞的種類 單核/巨噬細胞 淋巴細胞 內(nèi)皮細胞 腫瘤細胞 其它如星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞等,Fever,Fever,產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞的激活,1. Toll 樣受體(TLR)介導(dǎo)的細胞活化途徑 革蘭陰性細菌LPS激活細胞的方式 上皮細胞/內(nèi)皮細胞：LPS-LBP LPS-sCD14 單核/巨噬細胞：LPS-LBP LPS-LBP-mCD14,LBP,TLR4,MD2,CD14,LPS,CD14,M

9、D2,LBP,LPS,MYD-88,細胞因子,內(nèi)皮細胞,單核細胞,Fever,Fever,2. T細胞受體(TCR)介導(dǎo)的T淋巴細胞活化途徑 革蘭陽性細菌外毒素：SE和TSST-1以超抗原形式活化細胞 PLC途徑 Ras途徑,產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞的激活,Fever,體溫,體溫 調(diào)定點,？,產(chǎn)EP 細胞,發(fā)熱 激活物,EP,Fever,三、發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機制,正調(diào)節(jié)中樞,負調(diào)節(jié)中樞,視前區(qū)-下丘腦前部 (POAH) 通過正調(diào)節(jié)介質(zhì)使體溫,中杏仁核（MAN），腹中膈（VSA），弓狀核 通過負調(diào)節(jié)介質(zhì)使體溫,體溫調(diào)節(jié)中樞 （發(fā)熱體溫正負調(diào)節(jié)學(xué)說）,POAH,MAN, VSA,Fever,Fever,通

10、過下丘腦終板血管器 (via organum vasculosum laminae terminalis, OVLT),致熱信號通過血腦屏障傳入中樞 (direct entry through blood-brain barrier),致熱信號傳入中樞途徑,Fever,致熱信號傳入中樞的途徑,通過下丘腦終板血管器 (via organum vasculosum laminae terminalis, OVLT),EP經(jīng)有孔毛細血管入腦 經(jīng)相關(guān)細胞膜受體識別,產(chǎn)生新的發(fā)熱介質(zhì)將信息傳入中樞,Fever,經(jīng)血腦屏障直接進入 (direct entry through blood-brain bar

11、rier),特異性轉(zhuǎn)運:IL-1,IL-6,TNF 脈絡(luò)叢滲入/易化擴散,腦部炎癥、損傷或肌肉注射可使血腦屏障通透性,致熱信號傳入中樞的途徑,Fever,發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì),無論EP能否通過血腦屏障到達下丘腦，它們引起發(fā)熱都有一個潛伏期，提示EP需要通過一定作用方式才能引起發(fā)熱。,EP,調(diào)定點上移,？,EP,POAH,VSA,正調(diào)節(jié)介質(zhì),負調(diào)節(jié)介質(zhì),中心體溫,Fever,前列腺素E (PGE) Na/Ca2比值 環(huán)磷酸腺苷 (cAMP) 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（CRH） 一氧化氮（NO）,正調(diào)節(jié)介質(zhì),PGE注入動物腦室引起發(fā)熱，潛伏期比EP短 EP誘導(dǎo)發(fā)熱期間，動物CSF中PGE水平升高 PGE

12、合成抑制劑解熱的同時也降低了CSF中PGE水平,Fever,前列腺素E (PGE) Na/Ca2比值 環(huán)磷酸腺苷 (cAMP) 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（CRH） 一氧化氮（NO）,正調(diào)節(jié)介質(zhì),腦室內(nèi)灌注Na升高體溫， Ca2降低體溫 EP先引起體溫中樞內(nèi)Na/Ca2比值升高，促使體溫調(diào)定點上移,Fever,前列腺素E (PGE) Na/Ca2比值 環(huán)磷酸腺苷 (cAMP) 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（CRH） 一氧化氮（NO）,正調(diào)節(jié)介質(zhì),外源性cAMP 注入動物腦室 發(fā)熱； 兔注射EP 引起發(fā)熱時，CSF 中cAMP ； 雙峰熱時，cAMP 含量與體溫呈同步雙峰變化,Fever,前列腺素E (P

13、GE) Na/Ca2比值 環(huán)磷酸腺苷 (cAMP) 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（CRH） 一氧化氮（NO）,正調(diào)節(jié)介質(zhì),中樞注入CRH 腦溫，結(jié)腸溫 ； IL-1 ，IL-6 可使離體、在體下丘腦釋放CRH ； IL-1 ，IL-6 引起的發(fā)熱，可被CRH受體拮抗 劑或抗體阻斷。,Fever,前列腺素E (PGE) Na/Ca2比值 環(huán)磷酸腺苷 (cAMP) 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（CRH） 一氧化氮（NO）,正調(diào)節(jié)介質(zhì),新型的神經(jīng)遞質(zhì) 腦內(nèi)NOS 廣泛分布，作用于POAH ，OVLT 增加棕色脂肪組織代謝 抑制負調(diào)節(jié)介質(zhì),Fever,熱限的存在,Fever時體溫很少會超過41 C，為什么？ 機體

14、存在一個負反饋調(diào)節(jié)機制（Negative Feed-Back Mechanism), 阻止體溫?zé)o限上升。,精氨酸加壓素(AVP)： 視上核與室旁核合成，投射至下丘腦腹隔區(qū)的神經(jīng)末梢釋放。 黑素細胞刺激素(-MSH)： 腺垂體分泌 膜聯(lián)蛋白A1 鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白 白細胞介素-10 T淋巴細胞、單核細胞、膠質(zhì)細胞、B細胞,Fever,發(fā)病機制示意圖,SP,發(fā)熱 激活物,皮膚血管 收縮，散熱,寒戰(zhàn)，產(chǎn)熱,體溫,POAH,內(nèi)生 致熱原,Fever,Fever,Fever,發(fā)熱的時相及熱代謝特點,Fever,發(fā)熱的時相及熱代謝特點,體溫上升期 (Effervescence period) 產(chǎn)熱、散熱

15、、產(chǎn)熱散熱、體溫上升,體溫上升期,癥狀：發(fā)冷惡寒、雞皮、寒戰(zhàn)和皮膚蒼白 關(guān)系：體溫調(diào)定點上移，中心溫度散熱，體溫上升,Fever,發(fā)熱的時相及熱代謝特點,高熱持續(xù)期 (Persistent febrile period) 產(chǎn)熱和散熱在較高水平上保持相對平衡,高峰期,癥狀：皮膚發(fā)紅、干燥，自覺酷熱 關(guān)系：中心體溫與上升的調(diào)定點水平相適應(yīng) 特點：產(chǎn)熱與散熱在較高水平保持相對平衡,Fever,發(fā)熱的時相及熱代謝特點,體溫下降期 (Defervescence period) 散熱、產(chǎn)熱、產(chǎn)熱散熱，體溫回降,退熱期,癥狀：皮膚血管舒張、出汗 關(guān)系：體溫調(diào)定點回降，中心溫度調(diào)定點 特點：散熱產(chǎn)熱，體溫下降

16、,Fever,Fever,發(fā)熱的分類,1.根據(jù)體溫升高的程度不同 低熱：38 中等程度發(fā)熱：38.139 高熱：39.141 過高熱：41,Fever,Fever,發(fā)熱的分類,2.根據(jù)熱型（體溫曲線） 稽留熱：持續(xù)3940， 24h內(nèi)體溫波動1 大葉性肺炎、傷寒等 弛張熱：持續(xù)高熱，24h內(nèi) 體溫波動大于1，可達23 風(fēng)濕熱、敗血癥、化膿性炎癥、 細菌性心內(nèi)膜炎等,Fever,Fever,發(fā)熱的分類,2.根據(jù)熱型（體溫曲線） 間歇熱：體溫升高到39以上，持續(xù)數(shù)小時迅速降低至正常水平 瘧疾、急性腎盂腎炎等 回歸熱：波浪熱，體溫39以上，數(shù)天后降至正常水平，數(shù)天后有逐漸升高 回歸熱、霍奇金病等 不

17、規(guī)則熱： 結(jié)核、小葉性肺炎、支氣管肺炎、滲出性胸膜炎等,Fever,Fever,代謝變化 體溫每升高1C，基礎(chǔ)代謝率升高13% 分解代謝增強！ 1.糖代謝增強 發(fā)熱時產(chǎn)熱糖分解代謝糖原儲備 寒戰(zhàn)時肌肉活動量大，需氧量大糖酵解乳酸 2.脂肪分解代謝加強 發(fā)熱時，糖原儲備不足 動員脂肪 營養(yǎng)攝入不足 交感神經(jīng)興奮脂解激素分泌,第三節(jié) 代謝與功能變化,Fever,Fever,代謝變化 3.蛋白質(zhì)分解加強 出現(xiàn)負氮平衡 4.水、鹽及維生素代謝 體溫上升期：腎血流量尿量Na+Cl-排泄 高溫持續(xù)期：皮膚，呼吸道水分蒸發(fā) 脫水 退熱期： 尿量恢復(fù)、大量出汗 Na+Cl-排泄 長期發(fā)熱病人，由于糖、蛋白質(zhì)、

18、脂肪分解代謝增強，也可使維生素消耗增多。,第三節(jié) 代謝與功能變化,Fever,Fever,第三節(jié) 代謝與功能變化,功能變化 主要是交感神經(jīng)興奮及血液溫度升高的影響！ 心血管：心率加快；增加心輸出量；可誘發(fā)心衰。 呼吸：加深加快；更多熱量從呼吸道散發(fā)。 消化：消化液分泌減少、腸壁蠕動減慢；食欲減退。 CNS：輕度發(fā)熱頭疼、頭暈； 高熱-煩躁、譫語、幻覺、驚厥、抽搐、昏迷。,小兒高熱引起高熱驚厥：全身或局部的肌肉抽搐，反復(fù)驚厥引起腦損傷，注意保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。,Fever,Fever,功能代謝變化-防御功能,抗感染能力的改變 一定高溫能滅活對熱敏感的微生物 發(fā)熱時，免疫細胞功能加強 發(fā)熱也可以

19、降低NK細胞的活性 對腫瘤細胞的影響-抑制或者殺滅腫瘤細胞 內(nèi)生致熱原 （IL-1，TNF，IFN）：可殺滅抑制腫瘤細胞 腫瘤細胞對熱的耐受性差 急性期反應(yīng) 急性期反應(yīng)蛋白的合成 白細胞，特別是中性粒細胞,Fever,Fever,第四節(jié) 發(fā)熱的生物學(xué)意義,中、低度發(fā)熱有利于提高機體防御功能 (一) 急性期反應(yīng)蛋白合成增加，機體非特異性防御能力增強。 (二) 細胞因子水平增加，激活并加強免疫細胞清除發(fā)熱激活物的能力。 (三) 高溫條件抑制細菌生長。 (四) 葡萄糖利用降低，有利于抑菌。 (五) 血清鐵水平降低，不利于細菌生長。,Fever,Fever,第四節(jié) 發(fā)熱的生物學(xué)意義,高熱對機體產(chǎn)生不良

20、影響 (一) 機體分解代謝增強，導(dǎo)致能量過度消耗。 (二) 氧自由基增加等因素導(dǎo)致細胞損傷。 (三) 促炎細胞因子進入循環(huán)，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷、低血壓、多器官衰竭。 (四) 機體內(nèi)環(huán)境發(fā)生紊亂。 (五) 對生長發(fā)育存在不利影響。,Fever,Fever,發(fā)熱,（一）積極治療原發(fā)病,（二）一般性發(fā)熱的處理,（三）以下情況必須及時解熱 1.體溫400C 2.心臟病患者、妊娠婦女 (四)解熱措施,1.體溫 400C不急于解熱 2.補充水、維生素及營養(yǎng)物質(zhì),藥物（中、西）物理方法,1.體內(nèi)物質(zhì)過度消耗，器官負荷過重 2.代謝旺盛細胞出現(xiàn)顆粒變性 3.發(fā)熱是重要的致畸因子,致畸 誘發(fā)心衰,發(fā)熱的防治原則,

21、Fever,Fever,在上世紀(jì)之初，居利士瓦格納焦內(nèi)格（Julius Wagner Jauregg）的工作取得了人類發(fā)熱價值最重要的證據(jù)。他注意 有些梅毒患者在患瘧疾之后病情好轉(zhuǎn)，根據(jù)梅毒在瘧疾高發(fā) 地區(qū)比較少見的事實，作為一種治療手段，便有意使上千名梅毒患者感染瘧疾。在那個年代里，梅毒的自然緩解率不到百分之一，他的這 種發(fā)熱治療達到了百分之三十的緩解率。這一重大成果，使他獲得了 1927年的生理醫(yī)學(xué)諾貝爾獎。,Fever,Fever,總 結(jié),發(fā)熱是指在致熱原的作用下，體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點上移而引起調(diào)節(jié)性體溫升高，并超過正常值0.5。,Fever,調(diào)節(jié)性,被動性,體溫升高,有 (低于41 C),無 (通常超過42 C),熱限,有效,無效,中樞解熱,調(diào)定點上移,調(diào)定點正常 體溫調(diào)節(jié)障礙 散熱障礙 產(chǎn)熱器官功能異常,發(fā)病機制,有,無,致熱原,發(fā)熱,過熱,發(fā)熱與過熱的比較,Fever,Fever,總 結(jié),Fever,Fever,總 結(jié),發(fā)熱過程表現(xiàn)為體溫上升期、高溫持續(xù)期和體溫下降期三個時相。發(fā)熱屬于急