1、第18章 自身免疫性疾病,【內(nèi)容提要】 1、自身免疫病概念 2、 自身免疫性疾病的致病相關(guān)因素,1,第一節(jié) 概 述 一、基本概念 (一)自身免疫 (autoimmunity) 自身免疫病(autoimmune disease AID） (二)自身抗體 生理性：頻率與滴度隨年齡增高 病理性：抗血小板、抗AchR 器官特異性自身抗體 非器官特異性自身抗體,2,(三)自身反應(yīng)性T細(xì)胞： 實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（experimental allergic encephalomyelitis, EAE) 自身攻擊性T細(xì)胞的3個(gè)條件：,可分離 可轉(zhuǎn)輸 可于受者病變器官分離,3,二、自身免疫病的分類與特征

2、 (一)自身免疫病的分類 1、 自身抗原分布的范圍分類: 器官特異性 （如橋本甲狀腺炎等） 非器官特異性 （如類風(fēng)關(guān)、SLE）,4,2、臨床分類法 如按疾病累及的系統(tǒng)區(qū)分,5,(二)自身免疫病的共同特征 1、 多數(shù)病因不明 2、 多見(jiàn)女性，隨年齡高發(fā)，有遺傳傾向 3、 外周血可測(cè)到自身抗體或自身反應(yīng)性致敏淋巴細(xì)胞 4、 疾病重疊，血清學(xué)交叉 5、 病程多呈遷延性 6、 免疫抑制有一定療效,6,第二節(jié) 自身免疫病組織損傷機(jī)制及典型病例 大多由II、III、IV型超敏反應(yīng)所致,II型超敏反應(yīng)： 細(xì)胞毒（補(bǔ)體溶解，ADCC，調(diào)理吞噬） 激活補(bǔ)體，破壞細(xì)胞： 血細(xì)胞減少癥 激動(dòng)TSH受體： 甲狀腺功能

3、亢進(jìn) III型超敏反應(yīng)：免疫復(fù)合物沉積補(bǔ)體活化中性粒細(xì)胞浸潤(rùn) 腎小球腎炎,關(guān)節(jié)炎,脈管炎 IV型超敏反應(yīng)：?jiǎn)蝹€(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)為主 器官特異性自身免疫病(IDDM等）,7,一、自身抗體與自身免疫疾病,人類自身免疫病中相關(guān)部分的自身抗體,8,二、自身致敏T細(xì)胞與自身免疫疾病,自身反應(yīng)性T細(xì)胞與自身免疫疾病的關(guān)聯(lián),9,實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE),動(dòng)物模型,10,典型病例 系統(tǒng)性紅斑狼瘡：（Systemic Lupus Erythematosus，SLE) Graves?。?甲狀腺毒癥（甲亢） 橋本甲狀腺炎： 甲狀腺機(jī)能減退 多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS） 重癥肌無(wú)力（

4、Myasthenia Gravis，MG） 胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）： 胰島b細(xì)胞破壞 胰島素非依賴性糖尿?。?胰島素受體病,11,橋本甲狀腺炎,(病理切片),正常標(biāo)本切片,異常標(biāo)本切片,12,胰島素依賴性糖尿病（IDDM）,病理切片,正常標(biāo)本切片,異常標(biāo)本切片,13,Graves病（甲亢）,發(fā)病機(jī)制示意圖,14,重癥肌無(wú)力（MG）,發(fā)病機(jī)制示意圖,15,系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE),16,第三節(jié) 自身免疫性疾病的致病相關(guān)因素,(一)隱蔽抗原的釋放 生理屏障破壞,例 自身免疫性交感性眼炎的發(fā)生,17,(二) 自身抗原的改變 新抗原決定簇產(chǎn)生 抗原被修飾或發(fā)生降解,例 自身免疫性血細(xì)胞減少癥的

5、發(fā)生,18,(三)分子模擬(molecular mimicry) 病原體的組分與宿主細(xì)胞或細(xì)胞外成分有類似的抗原決定基 （發(fā)生交叉免疫反應(yīng)）。 例如： 克薩奇病毒 x 人胰島beta細(xì)胞 鏈球菌胞壁 x 人心肌內(nèi)膜/腎基底膜 微生物HSP x 人HSP/多種組織,19,鏈球菌胞壁 與人心肌內(nèi)膜/腎基底膜等相似表位成分,20,微生物HSP 與人HSP/多種組織的相似度,21,(四)決定基（表位）擴(kuò)展（determinant spreading） 一個(gè)抗原可有兩種決定基組成 優(yōu)勢(shì)決定基：初始接觸時(shí)刺激免疫應(yīng)答 隱蔽決定基：后續(xù)免疫應(yīng)答中起刺激作用 在自身免疫性疾病發(fā)生過(guò)程中，逃避胸腺陰性選擇的針對(duì)

6、自身抗原隱蔽決定基的自身應(yīng)答性淋巴細(xì)胞克隆，會(huì)相繼識(shí)別自身抗原的隱蔽決定基，因此，免疫系統(tǒng)不斷擴(kuò)大所識(shí)別的自身抗原的決定基的范圍。這種現(xiàn)象稱為決定基擴(kuò)展。 例：SLE, RA, MS, IDDM,22,免疫應(yīng)答表位擴(kuò)展示意圖,23,(五) 免疫忽視的打破,免疫忽視(T細(xì)胞活化第一信號(hào)刺激不足） 打破因素（由第二信號(hào)增強(qiáng)補(bǔ)充） 協(xié)同刺激因子，細(xì)胞因子的作用 多克隆激活 ： EB病毒、細(xì)菌產(chǎn)物(如內(nèi)毒素)等多克隆激活劑可繞過(guò)耐受的特異性Th直接非特異性地激活多克隆T、B細(xì)胞,24,T、B細(xì)胞多克隆激活示意圖,25,（六） 生 理 性 因 素 1、年齡 2、性別 女性男性： 類風(fēng)關(guān)(4:1), SL

7、E (10:1) 雌激素（16a-羥基雌酮，雌二醇） 抑制細(xì)胞免疫和循環(huán)免疫復(fù)合物的清除，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體 雄激素（脫氫異雄酮） 加速循環(huán)免疫復(fù)合物的清除，延緩疾病,26,（七）遺傳因素 (一)家族性傾向 (二)MHC與AID易感性關(guān)聯(lián) DR3：重癥肌無(wú)力，SLE，IDDM DR4：類風(fēng)關(guān)，尋常性天皰瘡，IDDM B27：強(qiáng)直性脊柱炎 DR2：肺出血腎綜合征，MS （三）MHC-連鎖基因缺陷：SLE易見(jiàn)于 C1，C4，C2或 Fas/FasL基因缺陷,親和力過(guò)高： 容易提呈和自身多肽相似的病原肽（分子模擬） 如 B27：強(qiáng)直性脊柱炎 的關(guān)聯(lián),親和力過(guò)低：與自身多肽親和力低，T細(xì)胞陰性選擇不充分 如 DR3：IDDM 的關(guān)聯(lián),27,第四節(jié) 自身免疫病的治療原則,（一）抗炎藥物 （二）免疫抑制劑：Cycros