1、主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子,Major histocompatibility complex and human leukocyte antigen,第一節(jié) 概述 第二節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性 第三節(jié) MHC的多態(tài)性 第四節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用 第五節(jié) MHC的生物學(xué)功能 第六節(jié) HLA與臨床醫(yī)學(xué),20世紀(jì)40年代確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥反應(yīng)由分布在不同染色體上的多個基因決定。 起主要作用的連鎖的多個基因稱主要組織相容性復(fù)合體 各種哺乳動物都有主要組織相容性復(fù)合體 （major histocompatibility complex, MHC),概念： MHC：是

2、某一染色體上一組緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)。人類MHC（HLA復(fù)合體）編碼產(chǎn)物稱為HLA（MHC分子）。,MHCHLA基因/HLA復(fù)合體; MHC分子HLA（分子）,第二節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,多基因性：是指個體MHC由一組位置相鄰的基因座位組成，各自的產(chǎn)物具有相同或相似的功能。 包括:經(jīng)典的MHC基因,類 免疫功能相關(guān)基因,一、經(jīng)典MHC I類和II類基因,HLA基因復(fù)合體位于人第六號染色體短臂6p21.31，3600kb。 MHC： 128個功能性基因 224個基因座位 96個假基因,人類MHC基因的結(jié)構(gòu),HLA-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點的一端，包括B、C、A

3、三個經(jīng)典座位，其產(chǎn)物是HLA-I類分 子（重鏈）,而2-m由15號染色體編碼。 HLA-II類基因在復(fù)合體中位于近著絲點一端，由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成。 DP、DQ、DR三個亞區(qū)又包括兩個或兩個以上的功能性基因座位，編碼,鏈。 編碼HLA-II類分子。,肽結(jié)合單位,二、I類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物-HLA分子,I類分子由鏈和2m組成 II類分子由鏈和鏈組成,MHC I類分子：分布于所有有核細(xì)胞表面。MHC II類分子：分布于APC、胸腺細(xì)胞及活 化的T細(xì)胞表面 。,所有等位基因產(chǎn)物的表達(dá)都為顯性,HLA的組織分布,三、免疫功能相關(guān)基因,MHC類基因:編碼補體成分的基因，如C4, C2, B

4、,等。 抗原加工提呈相關(guān)基因（II類區(qū)）：如蛋白酶體亞單位PSMB(舊稱LMP，編碼蛋白酶體）、抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體TAP、HLA-DM、HLA-DO等 非經(jīng)典I類基因，HLA-E,F,G等。 炎癥相關(guān)基因，如TNF,HSP70,I-B等。,back,第三節(jié) MHC的多態(tài)性（遺傳特征）,多態(tài)性(polymorphism)：指一個基因座位上存在多個等位基因（allele）。是一個群體概念，指群體中不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。但一個個體只能擁有其中的兩個基因。,一、多態(tài)性,多基因性：是指個體MHC由一組位置相鄰的基 因座位組成，這些基因的產(chǎn)物具有相同或 相似的功能。,HLA復(fù)合體等位基因數(shù)

5、已達(dá)到2641個，最多是HLA-B（805）和HLA-DRB1（527）,1996年第12屆國際組織相容性會議,報道HLA復(fù)合體包括100多個基因座位共554個等位基因數(shù)； 1999年確認(rèn)的HLA等位基因數(shù)已達(dá)1029個； 2001年初正式命名的等位基因數(shù)達(dá)1340個； 2004年9月完成基因克隆并被命名的HLA基因座位數(shù)達(dá)200個以上,復(fù)等位基因數(shù)達(dá)1821個； 2006年7月確定HLA的等位基因數(shù)已達(dá)2641個; 2012年10月HLA的等位基因數(shù)達(dá)8652個,進(jìn)展,Numbers of HLA Alleles,/nomenclature/stat

6、s.html(2013,01),進(jìn)展,多態(tài)性機(jī)制：復(fù)等位基因共顯性,甲,乙,丙,單個HLA基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn) 如：HLADRB1：15.6 HLADQB1：21.9 理論上兩個基因同時出現(xiàn)：15.621.90.034，但實際檢測的結(jié)果是11.3 定義：分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)于一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。,二、連鎖不平衡（linkage diseguilibrium）,是指MHC不同座位上等位基因的特定組合，這些連鎖在一條染色體上的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換。,三、單元型（haplotype）,2、意義 （1）能誘導(dǎo)個體針對不同抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答

7、 （2）造就免疫應(yīng)答能力不同的個體,三、HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及其意義,1、產(chǎn)生（1）變異：突變、基因重組、基因轉(zhuǎn)換 （2）自然選擇：新的等位基因在提呈抗原有獨到之處，則該個體較易啟動免疫應(yīng)答?？共×?qiáng)，死亡率低，優(yōu)勢基因子代。,第四節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用,MHC分子結(jié)合抗原肽 并提呈供TCR識別,MHC-I類分子凹槽接納810個氨基酸殘基 MHC-II凹槽接納1317個氨基酸殘基,抗原肽和MHC分子相互作用的分子機(jī)制,錨定位：抗原分子上與MHC分子凹槽結(jié)合的特定部位 錨定殘基：錨定位上的aa殘基,共同基序：HLA所接納的有顯示特征的抗原肽aa基序,X-L/M-X-X-X-X-X-X-L

8、/V,MHC分子結(jié)合抗原肽 并提呈給T細(xì)胞的TCR識別,抗原肽和MHC分子相互作用的特點,（一）具有專一性 “受體”（MHC分子）與“配體”（抗原肽） 決定IR強(qiáng)度,不同個體MHC等位基因產(chǎn)物有可能提呈同一抗原分子的不同表位，造成不同個體對同一抗原的應(yīng)答在強(qiáng)度上出現(xiàn)差異。這實際上是MHC以其多態(tài)性參與和調(diào)控免疫應(yīng)答的一種重要機(jī)制。,（二）具有包容性 1. 一種MHC分子可識別多種抗原肽，只要帶有相 同的幾個aa（共同基序）。 2. 不同MHC分子可接納相似的抗原肽，但引發(fā) 的IR強(qiáng)度不同。,X-L/M-X-X-X-X-X-X-L/V,HLA-A*0201,第五節(jié) MHC的生物學(xué)作用,參與適應(yīng)性

9、免疫應(yīng)答的抗原提呈 構(gòu)成MHC限制性 參與T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的選擇和分化 決定個體免疫應(yīng)答強(qiáng)度 參與自身免疫病的發(fā)生 促進(jìn)人類進(jìn)化,作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答 經(jīng)典的III類基因編碼補體 非經(jīng)典I類基因-NK細(xì)胞 炎癥相關(guān)基因-參與炎癥反應(yīng),第六節(jié) HLA與臨床醫(yī)學(xué),一、HLA與器官移植,a.供受者在HLA-A和HLA-B相配的位點數(shù)越多， 移植物存活率越高。 b.HLA-DR的匹配尤其重要，受者的HLA-DR類 型對移植物存活影響較大。,二、HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病,腫瘤細(xì)胞 MHCI類分子表達(dá)障礙；,MHCII類分子異常表達(dá)，誘發(fā)自身免疫病 如1型糖尿病，慢性甲狀腺炎等。,三、HLA與疾病的關(guān)聯(lián),晚期強(qiáng)直性脊椎炎患者,四、HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué),孩子的基因型：HLA-A2;A3；B2；B16 表型：A2,3/ B2,16,是誰的 孩子呢,思考題 何為MHC, HLA？ 人類MHC的遺傳有何特征？ 為何說無關(guān)的人群中找不到HLA完全一致的人？ 試述HLA-I,HLA-II類分子的結(jié)構(gòu)、分布以及功能。,謝謝！,抗原肽和MHC分子相互作用的特點,（一）具有專一性 “受體”（MHC分子）與“配體”（抗原肽） 決定IR強(qiáng)度,每個細(xì)胞表面可以表