1、內(nèi)科學(xué)各論疾病部分 家族性混合型高脂血癥 內(nèi)容課件模板,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,別名：,多發(fā)型高脂血癥,復(fù)合脂蛋白型高脂血癥,家族性復(fù)合高脂血癥,家族性高脂蛋白血癥b型,家族性高脂蛋白血癥型,家族性高脂蛋白血癥型,家族性混合性高脂血癥,家族性聯(lián)合高脂血癥。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,身體部位：,全身。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,科室：,心血管內(nèi)科。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,簡(jiǎn)介：,家族性混合型高脂血癥(familial combined hyperlipidemia，F(xiàn)CH)是于1973年首次被認(rèn)識(shí)的一個(gè)獨(dú)立的病癥。在60歲以下患有冠心病者中

2、，這種類(lèi)型的血脂異常最常見(jiàn)。另有研究表明，在40歲以上原因不明的缺血性腦卒中患者中，F(xiàn)CH為最多見(jiàn)的血脂異常類(lèi)型。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,家族性混合型高脂血癥原因_由什么原因引起家族性混合型高脂血癥 (一)發(fā)病原因 由于目前有關(guān)FCH的代謝異常和遺傳缺陷的基因尚不清楚，也未發(fā)現(xiàn)具有診斷意義的遺傳標(biāo)記，故對(duì)其發(fā)病的病因不清?？赡芘c以下因素有關(guān)：FCH患者多伴有Apo B合成過(guò)多，因而體內(nèi)VLDL的合成增加,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,;脂蛋白的結(jié)構(gòu)異常，表現(xiàn)在LDL顆粒中含Apo B相對(duì)較多，因而產(chǎn)生小顆粒致密的LDL。體內(nèi)脂酶活性異常和脂質(zhì)交換障礙;載

3、脂脂蛋白AI-CIII-AIV基因異常;脂肪細(xì)胞中脂解障礙等，參見(jiàn)發(fā)病機(jī)制。 (二)發(fā)病機(jī)制 FCH的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，目前認(rèn)為可能與以下,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,幾方面有關(guān)： 1.載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)B產(chǎn)生過(guò)多 多數(shù)學(xué)者發(fā)現(xiàn)FCH患者伴有Apo B合成過(guò)多，因而VLDL的合成是增加的。這可能是FCH的主要發(fā)病機(jī)制之一。但是，目前對(duì)于FCH患者體內(nèi)Apo B過(guò)多產(chǎn)生的確切分子基礎(chǔ)尚不清楚。 了解Apo B,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,合成和分泌的細(xì)胞內(nèi)過(guò)程，可能有助于弄清Apo B過(guò)多產(chǎn)生的基礎(chǔ)。Apo B蛋白質(zhì)有兩種形式

4、：一種Apo B48(分子量為250kD)，它是乳糜微粒的結(jié)構(gòu)蛋白;另一種是B100(分子量為512kD)，是VLDL、IDL和LDL的結(jié)構(gòu)蛋白，主要是由肝臟合成。兩種Apo B是同一基因產(chǎn),內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,物。 Apo B分泌調(diào)節(jié)機(jī)制尚未完全闡明。在HepG-2細(xì)胞中，Apo B是與膽固醇一起同在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成。富含膽固醇的新生VLDL被轉(zhuǎn)運(yùn)到粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。三酰甘油也是在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成。在這里三酰甘油與VLDL組合成為成熟的VLDL。然后經(jīng)高爾基體分泌出來(lái)。細(xì)胞內(nèi)Apo B存在,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,于兩種功能不同的池：一個(gè)位于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

5、的膜上，屬于退化通道;另一個(gè)位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的腔內(nèi)，參與VLDL的合成。Apo B的分泌受蛋白質(zhì)修飾的影響。有人認(rèn)為，在FCH時(shí)Apo B過(guò)多產(chǎn)生由于肝細(xì)胞內(nèi)的Apo B調(diào)節(jié)機(jī)制障礙所致，引起含Apo B顆粒過(guò)多地分泌。此外，小腸合成Apo B的速,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,率在FCH的發(fā)病中也起重要作用。 但是，也有人認(rèn)為，血漿中Apo B水平升高可能與其基因異常有關(guān)。已知Apo B基因具有多態(tài)性，了解Apo B基因多態(tài)性與血漿Apo B水平升高之間的關(guān)系，對(duì)認(rèn)識(shí)FCH的發(fā)病可能有幫助。Rauh等研究了FCH病人和正常血脂對(duì)照者的3種Apo B,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂

6、血癥,病因：,基因限制片段多態(tài)性(XbaI、MspI、EcoRI)，結(jié)果顯示受試者間這3種等位的頻率無(wú)差別。所以，認(rèn)為Apo B突變既不是FCH的原發(fā)病因，也不會(huì)引起血漿Apo B水平改變。 2.小顆粒致密LDL增加 FCH除Apo B過(guò)多產(chǎn)生外，其另一特征是脂蛋白的結(jié)構(gòu)異常。主要表現(xiàn)在L,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,DL，即LDL顆粒中含Apo B相對(duì)較多，因而產(chǎn)生小顆粒致密的LDL。這種LDL顆粒的大小是與空腹血漿三酰甘油濃度呈負(fù)相關(guān)，而與HDL-C水平呈正相關(guān)。Sniderman等最早觀察到在高載脂蛋白脂蛋白血癥(hyperapobeta lipoproteinemia

7、)患者血漿中以小,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,顆粒致密LDL占優(yōu)勢(shì)。這種情況常伴有明顯的餐后高脂血癥，乳糜微粒殘粒清除延遲。有研究表明，小顆粒致密LDL具有很強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用。 3.脂酶活性異常和脂質(zhì)交換障礙 脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)是脂蛋白代謝過(guò)程中一個(gè)關(guān)鍵酶，它在FCH的發(fā)病過(guò),內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,程中所起的作用已逐漸被人們所認(rèn)識(shí)。正常情況下，經(jīng)過(guò)LPL作用，富含三酰甘油的脂蛋白顆粒如乳糜微粒和VLDL中三酰甘油被水解，并生成乳糜微粒殘粒和VLDL殘粒。這些殘粒中膽固醇和Apo E的含量相對(duì)增多，因而與肝臟

8、中的Apo E受體和LDL受體的親和力也增加。在這一過(guò)程中，HDL中,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,的膽固醇與富含三酰甘油的脂蛋白顆粒中的三酰甘油進(jìn)行交換。而且這種交換過(guò)程是通過(guò)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)起作用。已證實(shí)，在正常情況下，LPL是體內(nèi)富含三酰甘油脂蛋白顆粒清除的決定因素。有研究表明，1/3的FC,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,H患者中，血漿LPL活性降低，提示LPL的基因異常可能與FCH發(fā)病有關(guān)。然而，單純LPL缺陷，并不能解釋所有FCH患者的高三酰甘油血癥。此外，對(duì)FCH病人進(jìn)

9、行有關(guān)基因突變的普查，并沒(méi)有觀察到LPL基因突變與FCH患者的血漿脂蛋白異常表型間有直接的聯(lián)系。由于Apo C是LPL的激,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,活劑，幾種Apo C的遺傳變異亦伴有高脂血癥。 絕大多數(shù)FCH患者都有高三酰甘油血癥，一般認(rèn)為這是由于血漿VLDL清除延遲所致。脂肪餐后，食物中脂肪轉(zhuǎn)移至由小腸合成的乳糜微粒，后者在LPL的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槿槊游⒘埩?，再?jīng)肝脂酶(HL)、Apo E、殘粒受體和LPL的共同作用,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,而從血液循環(huán)中被清除。而VLDL殘粒也參加這一過(guò)程的競(jìng)爭(zhēng)。在FCH患者常表現(xiàn)有餐后高脂血癥，這種餐后血脂水平

10、升高持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)可能是由于肝源性VLDL和腸源性乳糜微粒在同一分解代謝途徑上相互競(jìng)爭(zhēng)的結(jié)果。 FCH患者出現(xiàn)高三酰甘油血癥時(shí)常伴有胰島素抵抗的特征：空腹高胰島素血癥，體,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,重指數(shù)中度增加，收縮期高血壓，游離脂肪酸代謝障礙和血脂異常。 4.載脂蛋白A-C-A基因異常 有人對(duì)存在X2等位基因的7個(gè)家系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Apo A基因的XmnI標(biāo)記和Apo C基因的高可變區(qū)與FCH的血脂異常表型之間具有高度的相關(guān)性。此外，也有報(bào)道認(rèn)為FCH病人,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,中XmnI和SstI頻率增加。所以，推測(cè)Apo A-C-A基因簇異?？?/p>

11、能是FCH的發(fā)病因素之一。 雖然，已有不少研究報(bào)道提示FCH的發(fā)病與某些基因缺陷有關(guān)，但尚無(wú)一致的結(jié)論。目前觀察到多種基因異常都有可能參與了FCH的發(fā)病，也提示FCH是一類(lèi)在遺傳上并非均一的疾病。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,5.脂肪細(xì)胞中脂解障礙 有人對(duì)10例FCH病人和22例正常人進(jìn)行有關(guān)兒茶酚胺促進(jìn)脂解的研究，發(fā)現(xiàn)FCH病人的脂肪細(xì)胞中對(duì)于兒茶酚胺所引起的脂解反應(yīng)明顯減弱。并認(rèn)為這種異常是發(fā)生在脂解連鎖反應(yīng)的最后步驟。同時(shí)直接測(cè)定FCH患者體內(nèi)的脂肪組織中的激素敏感脂酶(hormonesens,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,病因：,itive lipase，HS

12、L)活性，亦顯示降低40%。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,癥狀及病史：,家族性混合型高脂血癥癥狀_家族性混合型高脂血癥有什么癥狀 1.男性患者早發(fā)性冠心病者相當(dāng)常見(jiàn)。冠心病、心肌梗死的平均年齡為40歲，吸煙對(duì)促進(jìn)其成為“臨床心臟病”起顯著作用。 2.本病患者中肥胖和高血壓較多見(jiàn)，一般無(wú)黃色瘤，偶可見(jiàn)非特異性瞼黃色瘤。 3.FCH的血脂異,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,癥狀及病史：,常特點(diǎn)是血漿膽固醇和三酰甘油均有升高，其生化異常類(lèi)似于b型高脂蛋白血癥。 曾有人將FCH與b型高脂蛋白血癥相提并論。此外，許多疾病或原因如糖尿病、肝病、甲狀腺功能減退癥、腎臟疾病、吸收不良、肥胖、酒

13、精中毒或某些影響因素(如糖皮質(zhì)激素、雄性激素等)也可能引起b型高脂蛋白血,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,癥狀及病史：,癥。所以，在作出FCH的診斷時(shí)，首先要注意排除繼發(fā)性高脂血癥。 4.FCH最突出的特征是，在同一家族中，發(fā)現(xiàn)有各種不同類(lèi)型的高脂蛋白血癥患者，并有60歲以下發(fā)生心肌梗死者的陽(yáng)性家族史。 FCH最突出的特征是，在同一家族中，發(fā)現(xiàn)有各種不同類(lèi)型的高脂蛋白血癥患者，并有60歲以,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,癥狀及病史：,下發(fā)生心肌梗死的陽(yáng)性家族史。由于目前有關(guān)FCH的代謝異常和遺傳缺陷的基因尚不清楚，也未發(fā)現(xiàn)具有診斷意義的遺傳標(biāo)志，所以要建立FCH的診斷，了解家族史

14、是必不可少的。現(xiàn)將FCH的臨床和生化特征以及提示診斷的要點(diǎn)列出如下： 1.第一代親屬中有多種類(lèi)型高脂蛋白癥的患者。 2.早發(fā),內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,癥狀及病史：,性冠心病的陽(yáng)性家族史。 3.血漿Apo B水平增高。 4.第一代親屬中無(wú)黃色瘤檢出。 5.家族成員中20歲以下者無(wú)高脂血癥患者。 6.表現(xiàn)為a、b、或V型高脂血癥。 7.LDL-膽固醇/Apo B比例降低。 8.HDL2-膽固醇水平降低。 一般認(rèn),內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,癥狀及病史：,為，只要存在第1、2和3點(diǎn)就足以診斷FCH。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,診斷：,家族性混合型高脂血癥鑒別診斷_

15、如何診斷家族性混合型高脂血癥 由于迄今尚無(wú)確切的實(shí)驗(yàn)室方法來(lái)確診FCH，所以FCH的鑒別診斷很重要。在排除繼發(fā)性高脂血癥后,需要考慮的鑒別診斷有：家族性高三酰甘油血癥、家族性異常-脂蛋白血癥和家族性高膽固醇血癥。他們之間的鑒別診斷見(jiàn)表1。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,診斷：,1.家族性三酰甘油血癥(familial hypertriglyceridemia，F(xiàn)HTG) 在FCH時(shí),過(guò)多產(chǎn)生的是正?；蛐☆w粒的VLDL,而FHTG是過(guò)多產(chǎn)生大顆粒的富含三酰甘油的VLDL,表現(xiàn)為單純性血漿三酰甘油升高,分類(lèi)為,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,診斷：,型或型高脂血癥。此外,家庭成員中早

16、發(fā)性冠心病的危險(xiǎn)性并無(wú)明顯增加。 2.家族性異常脂蛋白血癥(familial dysbetalipoproteinemia,FD) 表現(xiàn)為血漿膽固醇和三酰甘油水平同時(shí)升高,主要是由于VLDL濃度增加所致。所以,FD與FCH的鑒別有時(shí)是非常,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,診斷：,困難的。但是,FD患者常伴隨肘關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)處結(jié)節(jié)性黃色瘤或掌黃色瘤，并有特征性的生化改變。此外，Apo E基因變異對(duì)診斷FD很有幫助。 3.家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H) 雖然主要是表現(xiàn)為血漿膽固醇濃度明顯增加，但有時(shí)亦,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥

17、,診斷：,可伴有輕度的高三酰甘油血癥，表現(xiàn)為b型高脂蛋白血癥。FH患者常有各種黃色瘤，尤其是出現(xiàn)于跟腱、伸肌腱、膝和肘關(guān)節(jié)等部位的黃色瘤，具有診斷價(jià)值。而FCH者則多無(wú)黃色瘤，LDL受體的功能是正常的。此外，F(xiàn)CH者發(fā)生高脂血癥的年齡較晚，而FH者則較早，曾有報(bào)道FH在1歲前就發(fā)生高膽固醇血癥者。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,并發(fā)癥：,家族性混合型高脂血癥并發(fā)癥_家族性混合型高脂血癥有哪些并發(fā)癥 可出現(xiàn)早發(fā)冠心病、心肌梗死、缺血性腦卒中等并發(fā)癥。,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,治療：,家族性混合型高脂血癥治療方法_如何治療家族性混合型高脂血癥 (一)治療 FCH患者并發(fā)冠心病

18、的危險(xiǎn)性明顯性增加，所以糾正高脂血癥是很有必要的。治療的第1步是采用飲食療法。不過(guò)，許多FCH患者單用飲食療法難達(dá)到理想的降低血脂的效果，常需要考慮應(yīng)用藥物治療。 已報(bào)道用于,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,治療：,治療FCH的藥物有：煙酸、纖維酸類(lèi)、三羥基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑和魚(yú)油。 1.煙酸類(lèi)藥物 能抑制VLDL合成，并使LDL生成減少，所以適應(yīng)于治療FCH，但該類(lèi)藥物的副作用較多。 2.纖維酸類(lèi)衍生物 是治療FCH較為適合的藥物。該類(lèi)藥物可顯著地降低,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,治療：,VLDL濃度，但降低LDL水平效果并不很明顯。 3.HMG-CoA還原酶抑制劑 對(duì)FCH具有良好的降脂作用，這類(lèi)藥物不但能顯著降低血漿膽固醇水平，也能使血漿三酰甘油濃度明顯下降。 4.魚(yú)油 能抑制VLDL的合成,對(duì)治療FCH有一定的作用。此外，魚(yú)油還能改善餐后高三酰甘油血,內(nèi)科學(xué)疾病部分：家族性混合型高脂血癥,治療：,癥。不過(guò)魚(yú)油的治療劑量要求較大，才能獲得有效作用。小劑量魚(yú)油(5g/d=一般無(wú)明顯降血脂作用。 5.膽汁酸螯