1、第五章 獲得性免疫系統(tǒng)的組織與細胞,第一節(jié) 免疫器官與組織 按其功能不同分為： 中樞免疫器官 - 免疫細胞發(fā)生、分化 和成熟的場所。 包括：胸腺和骨髓(人和哺乳動物)； 法式囊(禽類)。 外周免疫器官及組織 - 1.B細胞成熟的場所； 2.免疫應答的發(fā)生部位。 包括：淋巴結(jié) 脾臟 粘膜伴隨淋巴組織等。,一.中樞免疫器官 (一) 骨髓 - 造血組織，各類免疫細胞的發(fā)生場所。 A.造血干細胞（hematopietic stem cells）： 骨髓中的原始細胞，具有多種分化潛能，可 分化成為各種血細胞。 B.骨髓基質(zhì)細胞（stromal cell）： 分泌多種細胞因子(如: IL-3、IL-4、I

2、L-6、 IL-7、GM-CSF等)，促造血干細胞分化發(fā)育 (骨髓微環(huán)境)。,1.免疫細胞來源于骨髓 造血干細胞 （1）髓樣前體細胞(myeloid progenitor) 粒細胞（多形核白細胞）、巨噬細胞、 樹突狀細胞、肥大細胞、紅細胞、血小板; （2）淋巴樣前體細胞(lymphoid progenitor) 淋巴細胞：T淋巴細胞（T細胞）、 B淋巴細胞（B細胞）、NK細胞。,2.B細胞在骨髓內(nèi)的發(fā)育 發(fā)育過程:（從鄰近骨內(nèi)表面的骨髓膜下區(qū) 向骨髓腔中心移行并逐漸發(fā)育）。 淋巴樣前體細胞 祖B細胞（pro-B ） 前B細胞(pre-B) 未成熟B細胞 成熟B 細胞(在外周免疫器官)。,骨髓基

3、質(zhì)細胞在B細胞發(fā)育中的作用： A.粘附性接觸 - 粘附分子：如VLA-4(前體細胞與 VCAM-1(基質(zhì)細胞）； B.提供生長因子 - SCF和IL-7等。 B細胞不同發(fā)育階段區(qū)別: A.免疫球蛋白的輕、重鏈基因重排及表達； B.各階段發(fā)育特征性蛋白分子的表達 - CD19、Ig(CD79a)、Ig(CD79b)等。,未成熟B細胞自身耐受性的四種命運選擇： （1）導致B細胞克隆程序死亡， 即克隆消除（clonal deletion）； （2）通過受體編輯(receptor-editing) 產(chǎn)生新受體； （3）誘導永久性的對抗原無反應狀態(tài) 和克隆忽視（clonal ignorance）； （4

4、）進入外周淋巴組織發(fā)育為成熟B細胞。,（二）胸腺 1.胸腺為T細胞分化提供微環(huán)境 - 影響胸腺內(nèi)T細胞的分化、增殖和選擇性發(fā) 育。 微環(huán)境構(gòu)成： （1）胸腺上皮細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞； （2）細胞外基質(zhì)成分。,胸腺上皮細胞-影響胸腺細胞分化的兩種方式： 細胞-細胞間相互接觸： 如：MHC-類或類分子 - TCR； 分泌細胞因子： 如：IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、TNF-和GM- CSF 等細胞因子，與胸腺細胞上的相應受體結(jié)合。 樹突狀細胞 -較集中存在于皮質(zhì)-髓質(zhì)交界處，表達 高水平的MHC-類分子。 巨噬細胞 - 散在表達低水平的MHC-類分子。,細胞外基質(zhì)（extracel

5、lular matrix）： 組成：多種膠原蛋白、網(wǎng)狀蛋白纖維、 葡萄糖胺聚糖和糖蛋白（含昆 布胺酸和纖維粘連蛋白）等。 功能： a.維持胸腺內(nèi)細胞的正常生理功能； b.促進細胞-細胞間的相互接觸； c.胸腺細胞移行成熟。,2.T細胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育 發(fā)育過程： 胸腺細胞（來自骨髓的淋巴樣干細胞） 被膜下區(qū) 皮質(zhì)區(qū) 髓質(zhì)的移行成熟過程。 （1）細胞表面分子的變化 “雙陰性”(CD4- CD8-）胸腺細胞 - 胸腺被膜下區(qū)和皮質(zhì)邊緣區(qū)； “雙陽性”（CD4+ CD8+）胸腺細胞 - 主要存在于皮質(zhì)深區(qū)； “單陽性”(CD4+或CD8+ )TCR T細胞 - 皮質(zhì)和髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū)。,（3）陽性選

6、擇與陰性選擇 陽性選擇（positive selection）： 指發(fā)育中的雙陽性胸腺細胞表達的TCR同胸腺上皮細胞表達的自身MHC分子相互作用，導致大部分胸腺細胞死亡，少部分胸腺細胞存活繼續(xù)發(fā)育成熟的過程。 陽性選擇的生物學意義： 決定T細胞對抗原應答的MHC限制性。,發(fā)生機制（尚不完全清楚）： - 實驗指出： A.胸腺皮質(zhì)的上皮細胞在介導陽性選擇中 起重要作用； B.僅少數(shù)表達同自身MHC分子結(jié)合的TCR 的胸腺細胞存活、發(fā)育成熟； C.陽性選擇決定細胞表面CD4或CD8的表達 和成熟T細胞的潛在效應功能； D.陽性選擇決定自身MHC遺傳特異性的受 體庫(receptor repterio

7、us)。, 陰性選擇： 經(jīng)過陽性選擇的T細胞與樹突狀細胞和巨噬細胞表面的自身抗原肽-MHC或I類分子復合物結(jié)合，導致自身反應性T細胞克隆清除或形成克隆不應答狀態(tài)。反之，繼續(xù)分化發(fā)育為具有識別非己抗原能力的單陽性細胞的過程。 陰性選擇的生物學意義： 決定T細胞自身耐受性。 誘導自身耐受性的主要機制： A.對自身抗原反應性的T細胞于胸腺內(nèi)凋亡。 B.骨髓來源的樹突狀細胞和巨噬細胞是驅(qū)動 陰性選擇的最重要的細胞。,發(fā)育部位 表面標志 細胞類型 被膜下區(qū) CD4- CD8- “雙陰性” 皮質(zhì)區(qū) CD4+ CD8+ “雙陽性” 皮質(zhì)、髓質(zhì) CD4+或CD8+ “單陽性” 交界處 髓質(zhì)區(qū) 成熟T細胞,T細

8、胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育,細胞主要表面 標志的變化,陽性選擇 陰性選擇,細胞程序死亡（programmed cell death）， 即細胞凋亡（apoptosis）： - 一種自身調(diào)節(jié)死亡 細胞表面分子受到誘導因子刺激并將 信號傳入細胞內(nèi)部，觸發(fā)細胞內(nèi)部某 些酶類的活化及相關(guān)基因的表達，導 致細胞死亡。,二.外周免疫器官與組織 （一）淋巴結(jié) T細胞約占75%，B細胞約占25%。 1.淋巴結(jié)的基本結(jié)構(gòu)： 被膜 皮質(zhì)：淺皮質(zhì)區(qū)- 主要由淋巴濾泡構(gòu)成，B細胞區(qū)； 深皮質(zhì)區(qū)(副皮質(zhì)區(qū))- 主要含T細胞和樹突狀細胞,T細胞區(qū)。 髓質(zhì)：主要由髓索構(gòu)成。,實質(zhì),2.特異性免疫應答發(fā)生： A.病原體 樹突狀細胞攝取

9、 輸入 淋巴管 淋巴結(jié) * 游離抗原 淋巴液 淋巴結(jié) 巨 噬細胞吞噬 * * (樹突狀細胞和巨噬細胞)處理、遞呈 抗原 T淋巴細胞 T 細胞活化、 分化成效應T細胞。 B.B細胞 識別特異性抗原 活化、 分化成漿細胞 特異性抗體。,（二）脾 T細胞：占45%； B細胞：占55%。 被膜 白髓：T細胞分布：動脈周圍淋巴鞘（PALS ) - 白髓內(nèi)靠近中央動脈； B細胞分布：PALS的外周構(gòu)成的濾泡。 紅髓 功 能：a.收集來自血液的抗原誘導免疫應答 的發(fā)生； b.破壞衰老紅細胞的場所。,（三）粘膜伴隨淋巴組織 (mucosal- associated lymphoid tissue ，MALT)

10、： 指存在于呼吸道、腸道和泌尿生殖道粘膜 上皮下的散在淋巴組織和一些帶有淋巴濾 泡的器官化的淋巴組織。 腸伴隨淋巴組織 （gut-associated lymphoid tissue, GALT）： 包括：扁桃體、增殖腺、闌尾和派氏集合 淋巴結(jié)（Peyer patches）。,（三）淋巴細胞再循環(huán) 初始T、B淋巴細胞(未接觸抗原，骨髓和胸腺) 血液循環(huán)經(jīng)毛細血管 外周淋巴組織 淋巴管 血液。,第二節(jié) 免疫細胞 一.T淋巴細胞（T細胞） 胸腺依賴性淋巴細胞 （thymus- dependent lymphocyte）： 外周血：約占淋巴細胞總數(shù)的65%75%； 胸導管：高達95%以上。,（一）T

11、CR-CD3復合物 組成：TCR、CD3分子和鏈。 T細胞抗原受體(T- cell antigen receptor, TCR ） - T細胞表面特異性識別抗原的結(jié)構(gòu)。 兩類： TCR：由鏈和鏈組成； TCR：由鏈和鏈組成。 肽鏈構(gòu)成：膜外區(qū)-V區(qū)和C區(qū) 跨膜區(qū) 胞漿區(qū),TCR基因構(gòu)成： 鏈基因位點：V(約50)、J(約70)、C（1） 鏈基因位點：V(約75)、D（2）、J（2）、 C（2） 鏈基因位點：V(8)、J（5）、C（2） 鏈基因位點：V(4)、D（3）、J（3）、 C（1）,CD3分子： 組成：鏈(1條)、鏈(1條)、鏈(2條) 均含Ig樣功能區(qū)和免疫受體酪氨酸激活基序 (imm

12、unoreceptor tyrosine-based activation motifs， ITAM) 。 功能:(1) 參與T細胞發(fā)育過程中的 TCR的膜表面表達； (2) 介導TCR與抗原接觸后產(chǎn) 生的活化信號的傳遞； (3) 成熟T細胞表面的表面標志， 用于成熟T細胞的檢測。,鏈： 同質(zhì)二聚體 組成特點： 每條鏈含有三個ITAM序列； 胞外區(qū)較短（9個氨基酸殘基）， 胞漿區(qū)較長（113氨基酸殘基）。 功 能： 有助于TCR-CD3復合體啟動的信號的最大轉(zhuǎn)導。,(二)T細胞其它主要表面膜分子 1.CD4分子和CD8分子 外周血：CD4T細胞約占65%，CD8T細胞約占35%。 組成：CD4

13、分子：單體肽鏈 (55Kd)- 胞外部分含有4個Ig樣的功能區(qū)。 CD8分子：- 兩種 CD8：鏈(32Kd)和鏈(34Kd)； CD8：鏈和鏈。 每條鏈的胞外部分均含有一個IgV 區(qū)樣的功能區(qū)。,CD4分子功能： （1）協(xié)同受體： A.CD4分子和TCR結(jié)合于同一MHC-抗原肽 復合物 - CD4分子與MHC-類分子結(jié) 合，TCR與抗原肽結(jié)合； B.CD4分子增加TCR對MHC-類分子遞呈的 抗原的敏感性； C.促進TCR識別抗原后的TCR-CD3復合物介導 的信號轉(zhuǎn)導作用。 （2）人類免疫缺陷病毒（HIV）的受體。 （3）鑒定T細胞亞群（CD4）的標志。,CD8分子功能： （1）協(xié)同受體：

14、 A.CD8分子與MHC-類分子的2功能 區(qū)結(jié)合，可增加TCR 對 MHC- 類分子遞呈的抗原的敏感性； B.促進TCR識別抗原后的TCR-CD3復合體 介導的信號轉(zhuǎn)導作用。 （2）鑒定T細胞亞群（CD8）的標志。,2.CD2分子： 又稱LFA-2 (lymphocyte function associated antigen-2, 淋巴細胞功能相關(guān)抗原-2)和E受體 (綿羊紅細胞受體)。 組成：單一肽鏈 分布：成熟T細胞、雙陽性胸腺細胞、部分雙 陰性胸腺細胞及NK細胞?；罨疶細胞表 達水平升高。 配體：LFA-3(CD58分子) 功能：(1)介導T細胞與抗原遞呈細胞間的 粘附作用，刺激T細胞

15、非特異性活化； (2)介導胸腺細胞的發(fā)育成熟。,3.LFA-1(淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1)： - 整合素家族成員 組成：鏈(L,1條) 鏈(2,1條) 分布：全部白細胞，活化T細胞增加表達。 配體：ICAM-1 (intercellular adhesion molecule, 細胞間粘附分子，CD54)； 功能：（1）介導T細胞的移行； （2）在T細胞同APC或靶細胞間起 粘附作用。,4.CD28分子和CTLA-4 (cytotoxic lymphocyte antigen-4, CD152)： 組成：同質(zhì)二聚體，每條鏈含一個IgV樣功能區(qū)(兩者 同)。 配體：B7分子(兩者同)。 分布：C

16、D28分子 - 主要表達于人外周T細胞； CTLA-4分子 - 表達于活化T細胞。 功能：CD28分子與表達在APC上的B7分子結(jié)合，為初 始T細胞提供協(xié)同刺激信號，促使T細胞活化和 增殖。 CTLA-4分子同B7分子結(jié)合提供抑制信號給活化T 細胞，阻止T細胞的增殖，限制T細胞分泌IL-2。,5.CD40L(CD40 ligand，又稱gp39分子)： 分布：活化T細胞表面的糖蛋白。 功能：（1）CD40L同APC表面的CD40結(jié)合， 信號給活化T細胞； （2）活化APC表達B7分子； （3）T細胞表面的CD40L與B細胞表面的 CD40相互作用,產(chǎn)生Ig類轉(zhuǎn)換。,（三）T細胞亞群及其功能 T

17、細胞亞群： A.按表達TCR類型不同：T和T細胞； B.按CD分子不同：CD4T和CD8T細胞； C.按功能不同：輔助性T細胞(Th)、細胞毒 性T細胞(CTL或Tc)和抑制性T細胞(Ts)； D.按對抗原應答所處狀態(tài)不同：初始T細胞、 活化T細胞和記憶性T細胞； E.NK1.1T細胞。,1.TCRT細胞和TCRT細胞 (1)T細胞：主要是經(jīng)胸腺發(fā)育成熟的T細 胞。 CD4T細胞： CD表型：CD3+CD4+CD8-，主要為Th細胞亞群。 作用特點： A.識別抗原時受MHC-類分子限制； B.通過分泌細胞因子發(fā)揮效應功能； C.CD4T細胞(部分)也具有細胞殺傷 功能。,Th細胞功能性亞群：

18、- 依據(jù)產(chǎn)生細胞因子的不同區(qū)分為Th1和Th2 Th1細胞 - 主要分泌IL-2、IFN-和INF- (又稱淋巴毒素，LT)； 功能： .主要輔助細胞免疫效應： a.活化巨噬細胞； b.誘導 B細胞活化,分泌調(diào)理性抗體； c.抗胞內(nèi)寄生微生物。 .免疫調(diào)節(jié)作用，如IFN- 可促進Th0細胞向Th1細胞分化。,Th2細胞 - 主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10。 功能：.主要輔助體液免疫效應： a.誘導B細胞活化、分泌中和性抗體； b.抗胞外寄生微生物； c.中和毒素。 .免疫調(diào)節(jié)作用，如IL-4可促進Th0細胞向 Th2細胞分化。 CD4+CTL： .主要通過自身表達的FasL介

19、導殺傷表達 Fas分子的靶細胞； .清除分泌自身抗體的B細胞。, CD8+T細胞： 表型：CD3+CD4-CD8+,主要為CTL細胞亞群。 功能：a.具有細胞殺傷作用; b.免疫調(diào)節(jié)作用, 如釋放IFN-、TNF- 和TNF-等細胞因子。 作用特點： a.具有MHC-類限制性; b.殺傷靶細胞有抗原特異性。 殺傷機制： a.釋放細胞毒性蛋白質(zhì)，使靶細胞裂解； b.誘導靶細胞程序死亡。, Ts細胞（supperesser T cell）： 又可稱為調(diào)節(jié)性T細胞(regularory T cell, Tr細胞)。 - 按其功能命名的亞群 功能：具有特異性抑制免疫應答作用。 Ts細胞亞群被包含于CD

20、4+T細胞和CD8+T細胞， 如:Th1細胞和CD8CTL。 IFN- 可抑制Th2細胞功能; TNF 可抑制B細胞的活化增殖。 Th2細胞 IL-4、IL-10和TGF 抑制Th1細胞的功能。,(2)T細胞： 分布：大部分分布于粘膜伴隨淋巴組織； 腸粘膜伴隨淋巴組織：約占T細胞的40%。 生物學功能： 細胞毒作用： -介導粘膜局部細胞性免疫應答； 免疫調(diào)節(jié)作用： - 釋放細胞因子（IL-2、IL-3、IL-4、 INF-、GM-CSF和TNF等） 促B細胞 分化、產(chǎn)生抗體；活化單核-巨噬細胞； 損傷粘膜的修復作用： NKG2D與MIC-A和MIC-B（損傷粘膜細胞）結(jié) 合受損粘膜細胞凋亡，被

21、正常細胞代替。,識別抗原特點： a.識別抗原無MHC限制性，不與APC 遞呈 的MHC-肽復合物結(jié)合。 b.直接與其識別的抗原配體（游離的或表 達在細胞表面的）結(jié)合。 配體： 熱休克蛋白(heat shock protein)、 MHC IB分子和細菌脂類抗原等。,2.NK1.1+ T細胞 表達NKR.PIC(NK1.1)的一個T細胞亞群 (多數(shù):TCRCD4T細胞；少數(shù):TCRCD8T細胞)。 分布：淋巴組織 識別抗原特點：識別由CD1分子遞呈的脂類和糖脂類抗原。 生物學功能： （1）免疫調(diào)節(jié)作用-NK1.1+T細胞+DC+M決定免 疫的類型； a.病毒和某些細菌DC+MIL-12活化NK1

22、.1+T 細胞IFN-+IL-12Th0Th1細胞分化增殖； b.寄生蟲激活NK1.1+T細胞IL-4Th0Th2分 化IgE和IgG1； （2）細胞毒作用-殺傷腫瘤細胞。,3.記憶T細胞 抗原（初次） 機體 初始T細胞活化 效應T細胞(大部分,短壽命)； 記憶T細胞（小部分,長壽命），參與增強 性的再次免疫應答。 表面標志： 記憶T細胞 - CD45RO分子； 初始T細胞 - CD45RA分子。,二.B淋巴細胞（B細胞） 骨髓依賴性淋巴細胞 （bone marrow- dependent lymphocyte）： 外周血約占淋巴細胞總數(shù)的5%15%；胸導管1%。 （一）BCR復合體 組成：B

23、CR (mIg) Ig(CD79a) Ig(CD79b) BCR：- B特異識別抗原的結(jié)構(gòu)。 功能：識別抗原； B細胞的主要標志。 成熟B細胞:主要表達mIgM和mIgD。,Ig和Ig分子： 結(jié)構(gòu)特點：各含一個ITAM結(jié)構(gòu)。 功能： a.傳導BCR同抗原結(jié)合產(chǎn)生的活化信號 （為主要信號傳導分子）； b.參與mIg合成后的轉(zhuǎn)運和表達。,（二）B細胞其它主要表面膜分子 1.CD19和CD21分子： CD19 CD21（CR2） CD81(TAPA-1) 功能： （1）增強BCR識別抗原產(chǎn)生的信號補體系統(tǒng)活化 C3d片段 與Ag結(jié)合 同CD21和BCR結(jié)合 協(xié)同受體與BCR交叉連接 增強BCR識別抗

24、原產(chǎn)生的信號。 （2）B細胞重要標志，表達于前B細胞到成熟B細胞各發(fā)育階段。,復合體-B細胞協(xié)同受體,2.CD40分子-TNF受體家族成員 分布：B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等。 生物學功能： （1）同CD40L(活化T細胞)結(jié)合 促B細胞對 TD-Ag應答； （2）誘導Ig同種型的類別轉(zhuǎn)換； （3）同BCR交叉連接，再通過與T細胞直接接 觸維持生發(fā)中心B細胞的存活。,3.Fc受體： 主要為FcR-B1分子，含一個ITIM (immuno-receptor tyrosine-based inhibitory motifs) 基序。 FcR（CD32）：FcR-A、FcR-B1 和FcR-B2

25、功能：FcR-B1+IgG抗體（可溶性的）結(jié)合， 抑制初始B細胞對抗原應答的活化。,4.補體受體： 表達：CR1(CD35)和CR2(CD21) 功能： (1) CR1+C3b(或C4b、iC3b) 調(diào)節(jié)B細胞 的活化增殖。 (2) CR2: a.B細胞協(xié)同受體組成分子; b.與iC3b、C3d和C3dg結(jié)合 促進B細胞活化； c.EB病毒的受體。,5.B7分子 - 協(xié)同刺激分子 至少兩種：B7.1（CD80） B7.2（CD86） 分布：成熟B細胞 - 初始B細胞低表達; 活化B細胞高表達。 功能：高水平表達B7分子的B細胞 - 有效抗原遞呈細胞。,（二）B細胞亞群及其功能 根據(jù)對抗原的刺激

26、狀態(tài)： 初始B細胞 活化B細胞 記憶B細胞 依據(jù)CD5分子表達： B1細胞（CD5 B細胞）- CD5+ ； B2細胞 - CD5- 。,表4-2 B1和B2細胞特性的比較,三.抗原遞呈細胞(antigen presenting cell, APC) 概念：指能攝取處理抗原，將蛋白質(zhì)降解成肽片段，并同MHC分子結(jié)合，一同表達在細胞膜表面，提供給T 細胞識別活化的一類高度專門化的細胞。 主要包括：樹突狀細胞、巨噬細胞和B細胞。,(一)樹突狀細胞(dendritic cells，DC) 來源：來自于骨髓內(nèi)的髓樣前體細胞未成熟DC（骨髓內(nèi)） 血液 外周非淋巴組織，受到病原體感染或攝取抗原 外周淋巴組織，發(fā)育為成熟的DC。 功能：遞呈抗原給T細胞。,未成熟DC與成熟DC區(qū)別： 未成熟DC： a.低水平表達MHC分子； b.缺乏B7表達； c.無刺激T細胞活化的能力； d.表達DEC205分子，具有對抗原異物的吞噬功 能。 成熟DC： a.表達高水平MHC I類和II類分子； b.表達高水平