1、穩(wěn)心顆粒治療心律失常專家共識(shí)解讀,共識(shí)的發(fā)展歷程,中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)心律分會(huì) 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腦心同治專業(yè)委員會(huì) 起草專家（排名不分先后，依據(jù)姓氏筆畫排列）： 丁燕生（北京大學(xué)第一醫(yī)院） Antzelevitch （美國紐約尤蒂卡共濟(jì)會(huì)醫(yī)學(xué)研究院） 邢雁偉（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院） 劉紅旭（北京中醫(yī)醫(yī)院） 嚴(yán)干新（Thomas Jefferson大學(xué)醫(yī)院教授 ） 楊杰孚（衛(wèi)生部北京醫(yī)院） 楊新春（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院） 吳 林（北京大學(xué)第一醫(yī)院） 張海澄（北京大學(xué)人民醫(yī)院） 張 萍（北京清華長庚醫(yī)院） 昃 峰（北京大學(xué)人民醫(yī)院） 周玉萍（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院） 顧復(fù)生（首都醫(yī)

2、科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院） 郭繼鴻(北京大學(xué)人民醫(yī)院) 郭靜萱（國家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審專家） 魯衛(wèi)星（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院）,共識(shí)學(xué)術(shù)專家（排名不分先后，依據(jù)姓氏筆畫排列）： 于海初 王書清 王軍奎 王麗岳 王楊淦 王天松 云美玲 孔洪 毛 華牛 春峰 鄧金龍 鄧玨琳 石蓓 付華 叢洪良 邢雁偉 光雪峰 曲 鵬 朱文青 劉豐 劉同寶 劉紅旭 劉建平 劉新燦 劉興德 劉先霞 劉希超 安毅 呂德 祁述善 孫健 孫建輝 嚴(yán)激 蘇偉 李廣平 李京波 李星濤 李毅剛 李公信 李新華 李臣文 吳林 吳斌 吳同果 吳 忠 何爭 沈建平 張海澄 張萍 張超英 張樹龍 張飛龍 張明 張愛元 楊杰孚 楊新春

3、 楊承健 楊延宗 陸士娟 陳漠水 陳志堅(jiān) 陳守強(qiáng) 陳伯鈞 林朝貴 歐知宏 范西真 昃峰 羅素新 金志剛 周勇 周玉萍 周曉芳 屈百鳴 胡申江 鐘國強(qiáng) 鄭亞西 趙笑東 周國寶 洪江 鐘敬泉 姜麗紅 顧復(fù)生 顧寧 顧衛(wèi)霞 耿乃志 夏岳 夏云龍 栗印軍 徐 偉 徐桂東 徐耕 賈敏 殷泉忠 郭濤 郭繼鴻 郭靜萱 唐安麗 梅 霞 黃兆銓 黃俊山 黃久榮 龔濤 韓明華 葛志明 彭景添 董宇祥 程曉曙 魯衛(wèi)星 楚英杰 蔡洪斌 廖德寧 潘迪光 薛小臨 戴小華,共識(shí)的發(fā)展歷程,共識(shí)的主要內(nèi)容,1987年- 1996年,1997年-2007年,2007年-現(xiàn)在,穩(wěn)心顆粒研發(fā)三部曲,一、研 究 發(fā) 展 史,二、組

4、方 特 點(diǎn),補(bǔ)中益氣,補(bǔ)脾氣而潤心肺， 輔助黨參益氣以生血。,甘松開郁散滯、疏理肝脾之氣 ； 琥珀活血化瘀，兼平肝安神之效； 三七行瘀止血定痛，兼有補(bǔ)益之力。,安神定悸,氣陰兩虛兼心脈瘀阻所致的心悸不寧、氣短乏力、頭暈心煩、夜寐不安、胸悶胸痛等癥。,研究結(jié)果顯示: 穩(wěn)心顆粒對(duì)藥物所致大鼠心律失常有明顯的作用。能明顯延遲烏頭堿所致的心律失常的出現(xiàn)時(shí)間；能推遲氯化鋇誘發(fā)的心律失常的出現(xiàn)和持續(xù)時(shí)間；顯著降低缺血再灌注性心律失常ST段抬高的程度和心律失常MEST評(píng)分。,中國中醫(yī)研究院廣安門醫(yī)院 王彥云 任德麟 鄭 君,穩(wěn)心顆?？箤?shí)驗(yàn)性心律失常作用研究,研究一：穩(wěn)心顆粒對(duì)烏頭堿、氯化鋇、心肌缺血再灌注誘

5、發(fā)的心律失常的作用,研究二：穩(wěn)心顆粒對(duì)異丙腎上腺素引起大鼠心律失常的改善作用,三、穩(wěn)心顆粒的藥效作用及毒理學(xué),三、藥 效 及 毒 理 學(xué),毒理學(xué)研究 急性毒性試驗(yàn) 一次性穩(wěn)心顆粒灌胃,給藥容積0.04ml/g,劑量80g/kg。給藥后觀察7天,小鼠安靜,飲食、大小便正常,毛色光滑,無一例死亡。 最大給藥量試驗(yàn) 24小時(shí)內(nèi)灌胃給藥3次,首次給藥容積0.04ml/g小鼠,劑量為80g/kg(相當(dāng)于成人患者服 用劑量的88.9倍),第二、三次給藥量分別為第一次的80%。連續(xù)觀察7天,服藥小鼠活動(dòng)減少、安靜,個(gè)別動(dòng)物出現(xiàn)腹瀉并于24小時(shí)后恢復(fù),無一例小鼠死亡,無其他明顯異常表現(xiàn) 。 慢性毒性試驗(yàn) 穩(wěn)心

6、顆粒灌胃容積為13.3ml/kg/日,給藥劑量分別相當(dāng)于成人臨床用藥量的40、25和10 倍,對(duì)照組給予同容積的自來水。連續(xù)給藥90天,與對(duì)照組相比,穩(wěn)心顆粒組未見明顯異常 。,心肌細(xì)胞動(dòng)作電位與離子流,對(duì)兔心室肌細(xì)胞鈉電流的阻滯作用,對(duì)兔心室肌細(xì)胞鈣電流的影響,對(duì)心室肌細(xì)胞延遲整流鉀電流Ik的影響,對(duì)心室肌細(xì)胞瞬間外向鉀電流Ito的影響,四、穩(wěn)心顆粒的作用機(jī)制,鈉通道阻滯作用 抑制快鈉電流 抑制晚鈉電流 鈣通道阻滯作用 鉀通道阻滯作用 抑制延遲整流鉀Iks電流 抑制瞬間外向鉀Ito電流,對(duì)心肌電生理特性的影響 增加心房肌細(xì)胞復(fù)極后不應(yīng)期，阻斷折返抑制房顫發(fā)生，輕度減弱心室肌快鈉電流，對(duì)心室有

7、效不應(yīng)期幾無影響 高濃度WW阻滯快鈉電流可使心室肌除極后QRS波時(shí)程輕度增加，但不增加使用依賴性。表明WW可快速從鈉通道蛋白解離。 WW對(duì)心房的作用明顯高于心室，具有心房選擇性。,對(duì)心肌細(xì)胞離子通道作用,對(duì)心肌收縮力的作用 穩(wěn)心顆粒具有正性肌力作用，其作用可引起交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺。 臨床研究顯示單用或聯(lián)用WW可提高心衰患者所示射血分?jǐn)?shù)。,對(duì)鈉、鈣、鉀通道具有濃度依賴性阻滯作用，證實(shí)穩(wěn)心顆粒具有I類、 III類、IV類多種抗心律失常藥物作用。,小結(jié),穩(wěn)心顆粒調(diào)節(jié)多離子通道,發(fā)表文章,北京大學(xué)人民醫(yī)院 郭繼鴻 穩(wěn)心顆粒甘松提取物對(duì)大鼠心室肌細(xì)胞離子通道激活動(dòng)力學(xué)的影響 武漢大學(xué)人民醫(yī)院 唐其

8、柱 穩(wěn)心顆粒甘松提取物對(duì)家兔心室肌細(xì)胞鈉、鈣通道的影響 Xing Y, Gao Y, Chen J, et al. Wenxin-Keli Regulates the Calcium/Calmodulin-Dependent Protein Kinase II Signal Transduction Pathway and Inhibits Cardiac Arrhythmia in Rats with Myocardial InfarctionJ. 第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院 黃嵐、晉軍 穩(wěn)心顆粒對(duì)房顫患者心房肌細(xì)胞膜鉀、鈣離子通道改變的影響 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 崔長琮、王東琦 穩(wěn)心顆粒對(duì)家

9、兔左心室內(nèi)、外膜電生理特性的影響 Burashnikov A, Petroski A, Hu D, et al. Atrial-selective inhibition of sodium-channel current by Wenxin Keli is effective in suppressing atrial fibrillationJ. Heart Rhythm, 2012,9(1):125-131. 世界著名心臟病機(jī)電生理學(xué)家 嚴(yán)干新 穩(wěn)心顆?？剐穆墒С５挠行院桶踩匝芯?國際機(jī)制1：房性心律失常，穩(wěn)心顆粒選擇性抑制鈉通道,Heart Rhythm（心律） 2012,9(1):

10、 125-131 IF（影響因子）：4.246,Alexander Burashnikov, Dan Hu,Charles Antzelevitch, et al. Atrial-selective inhibition of sodium-channel current by Wenxin Keli is effective in suppressing atrial fibrillation. Heart Rhythm,2012,9(1):125-131.,國際機(jī)制1：穩(wěn)心顆粒100終止持續(xù)性房顫,圖1. 穩(wěn)心顆粒(5克/升)可有效終止乙酰膽堿（Ach）介導(dǎo)的持續(xù)性房顫，并預(yù)防其被再次誘發(fā)

11、。圖中所示為心電圖和動(dòng)作電位記錄圖。 （1）上圖：單用乙酰膽堿時(shí)誘導(dǎo)的持續(xù)性心房顫動(dòng)（AF）； （2）左下圖：穩(wěn)心顆粒終止乙酰膽堿（Ach）介導(dǎo)的持續(xù)性房顫； （3）右下圖：共同灌注乙酰膽堿和穩(wěn)心顆粒時(shí)，快速起搏不能誘發(fā)房顫。,Alexander Burashnikov, Dan Hu,Charles Antzelevitch, et al. Atrial-selective inhibition of sodium-channel current by Wenxin Keli is effective in suppressing atrial fibrillation. Heart Rhy

12、thm,2012,9(1):125-131.,國際機(jī)制1：與其他心房選擇性制阻滯劑相比，穩(wěn)心顆粒終止和預(yù)防房顫效果顯著,Alexander Burashnikov, Dan Hu,Charles Antzelevitch, et al. Atrial-selective inhibition of sodium-channel current by Wenxin Keli is effective in suppressing atrial fibrillation. Heart Rhythm,2012,9(1):125-131.,國際機(jī)制1：穩(wěn)心顆粒心房獨(dú)特機(jī)制代表世界藥物研發(fā)方向,研究單位

13、：美國密歇根州安阿伯密歇根大學(xué)心律失常研究中心和心血管病研究中心 負(fù) 責(zé) 人：Jrme Kalifa, MD, PhD, Uma Mahesh R. Avula, MD,美國國立心肺血液研究所基金支持 Heart Rhythm（心律）評(píng)論 （J.K. RO1-HL087055）,節(jié)選：穩(wěn)心顆粒是一種新型的心房選擇性鈉通道阻斷劑：大幅縮短動(dòng)作電位時(shí)程（APD90）同時(shí)延長復(fù)極后不應(yīng)期，可能是抗心律失常藥物另一個(gè)范式。,Jrme Kalifa, Uma Mahesh R. The Chinese herb extract Wenxin Keli: Atrial selectivity from t

14、he Far East. Heart Rhythm,2012,9(1):132-133.,穩(wěn)心顆粒心房選擇性鈉通道阻滯作用的機(jī)制：實(shí)驗(yàn)與理論分析,穩(wěn)心顆粒的心房選擇性鈉通道阻滯的機(jī)理是：在快頻率刺激下，與心室細(xì)胞相比，心房肌細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失活的電壓和靜息膜電位更負(fù)、心臟舒張間隔更短。,International Journal of Cardiology 207 (2016) 326334; IF（影響因子）：4.036,國際機(jī)制2：穩(wěn)心顆粒通過選擇性阻滯晚鈉電 流有效抑制室性心律失常,PACE- Pacing And Clinical Electrophysiology 臨床起搏與電生理 2013

15、,36(6): 732-740 IF（影響因子）：1.746,XIAOLIN XUE, DONGLIN GUO, GAN-XIN YAN , et al .Wenxin Keli Suppresses Ventricular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of Late Sodium Current. PACE,2013,36(6):732-740.,國際機(jī)制2：穩(wěn)心顆粒對(duì)快鈉和晚鈉電流均有抑制作用，但是優(yōu)先選擇性抑制晚鈉電流,圖2. 穩(wěn)心顆粒對(duì)兔心室肌細(xì)胞快鈉和晚鈉電流的影響 （A）對(duì)照組和穩(wěn)心顆粒組（5mg/ml）的快鈉電流軌

16、跡圖。記錄的固定電壓為-80mV，除極電壓從-70mV 到+20mV，先記錄對(duì)照組快鈉電流，然后灌流5mg/ml穩(wěn)心顆粒。3 分鐘后記錄此時(shí)的快鈉電流。 （B）穩(wěn)心顆粒對(duì)快鈉電流影響的劑量-反應(yīng)曲線。半數(shù)抑制濃度10.60.9mg/ml。 （C）圖中為所記錄的晚鈉電流，分別為對(duì)照組和穩(wěn)心顆粒組（3mg/ml 和5mg/ml）。記錄的固定電壓為-140mV，除極電壓從-140mV 到-20mV。 （D）穩(wěn)心顆粒對(duì)晚鈉電流影響的劑量-反應(yīng)曲線。,XIAOLIN XUE, DONGLIN GUO, GAN-XIN YAN , et al .Wenxin Keli Suppresses Ventric

17、ular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of Late Sodium Current. PACE,2013,36(6):732-740.,國際機(jī)制2：穩(wěn)心顆?？赏耆喾抢卣T發(fā)的EAD,圖3.穩(wěn)心顆粒對(duì)Ikr 阻滯劑多非利特誘導(dǎo)的早后除極（EAD）的影響 （A）對(duì)照組的心內(nèi)膜動(dòng)作電位和心電圖。 （B）在0.5Hz 的起搏頻率條件下，多非利特(0.03M)誘導(dǎo)4個(gè)兔左心室楔形肌均產(chǎn)生了EAD。 （C）穩(wěn)心顆粒在1mg/ml 時(shí)降低了EAD 的幅度。 （D）穩(wěn)心顆粒在3mg/ml 時(shí)消除了全部多非利特誘發(fā)的EAD。,XIAOLIN

18、 XUE, DONGLIN GUO, GAN-XIN YAN , et al .Wenxin Keli Suppresses Ventricular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of Late Sodium Current. PACE,2013,36(6):732-740.,國際機(jī)制2：穩(wěn)心顆粒明顯抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載所誘發(fā)的DAD,圖4.穩(wěn)心顆粒對(duì)Na+-K+ -ATP酶抑制劑地高辛誘導(dǎo)的晚后除極（DAD）的影響 （A）對(duì)照組的心內(nèi)膜動(dòng)作電位和心電圖。 （B）在1Hz 的起搏頻率條件下，地高辛(3 M)誘導(dǎo)了所有4 個(gè)兔左心

19、室楔形肌產(chǎn)生DAD。 （C）穩(wěn)心顆粒在1mg/ml 時(shí)降低了EAD 的幅度。 （D）穩(wěn)心顆粒在3mg/ml 時(shí)消除了全部地高辛誘發(fā)的DAD。,XIAOLIN XUE, DONGLIN GUO, GAN-XIN YAN , et al .Wenxin Keli Suppresses Ventricular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of Late Sodium Current. PACE,2013,36(6):732-740.,國際機(jī)制3：穩(wěn)心顆粒在心臟浦肯野細(xì)胞中的抗心律失常作用及潛在機(jī)制,穩(wěn)心顆粒（1g/L，5g/L）能夠呈

20、濃度依賴性和頻率依賴性的縮短浦肯野細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程。穩(wěn)心顆粒能夠顯著抑制2nM ATX-II引起的浦肯野細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程延長和EADs。,Heart Rhythm2016;0:-111; IF（影響因子）：4.246,穩(wěn)心顆粒能夠有效的減弱ATX-II和ISO引起的早后除極、晚后除極和觸發(fā)活動(dòng)；能夠抑制L型鈣電流、晚鈉電流、峰鈉電流，但是有著較小的頻率依賴性抑制作用； 穩(wěn)心顆粒對(duì)晚鈉電流的半數(shù)抑制濃度為4.3 0.5 g/L，其藥物選擇性是峰鈉電流(13.3 0.9 g/L)和L型鈣電流(17.61.4 g/L)的34倍。因此穩(wěn)心顆粒在心臟浦肯野細(xì)胞中主要通過選擇性抑制晚鈉電流而發(fā)揮著強(qiáng)大的抗

21、心律失常作用； 穩(wěn)心顆粒對(duì)浦肯野細(xì)胞峰鈉電流的抑制作用較弱，沒有明顯的使用依賴性作用，這說明穩(wěn)心顆粒有著較低的致心律失常作用及較高的藥物安全性。,國際機(jī)制4：遺傳性心律失常，穩(wěn)心顆粒抑制瞬時(shí)外向K電流(Ito)和擬交感神經(jīng),Heart Rhythm（心律） 2013,10(7): 1054-1062 IF（影響因子）：4.246,Yoshino Minoura, Dan Hu,Charles Antzelevitch, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmogenesis in an experiment

22、al model of Brugada syndrome. Heart Rhythm,2013,10(7):1054-1062.,國際機(jī)制4：穩(wěn)心顆粒10g/L 可 100%抑制模型標(biāo)本的2 相折返（P2R）和多型性室速（pVT）,圖5.穩(wěn)心顆粒（10g/L）抑制 NS5806 引起的 BrS 綜合征表型 該圖同步記錄了冠狀動(dòng)脈灌注右心室外膜側(cè)二個(gè)位點(diǎn)、內(nèi)膜側(cè)一個(gè)位點(diǎn)的跨膜動(dòng)作電位，下圖為跨壁心電圖記錄。 A：對(duì)照。 B：瞬間外向 K 通道激 動(dòng)劑 NS5806（15 M）加大外膜側(cè)動(dòng)作電位切跡和心電圖 J 波，引起外膜側(cè)位點(diǎn) 2 動(dòng)作電位穹隆消失，而 位點(diǎn) 1 穹隆仍存在。不均勻的穹隆消失可

23、引起 P2R 并引起 pVT。 C：穩(wěn)心顆粒（10g/L）消除 NS5806 引起 的 P2R 和多形性室速/室顫，并恢復(fù)動(dòng)作電位穹隆和一致性，并終止所有心律失?；顒?dòng)。,Yoshino Minoura, Dan Hu, Charles Antzelevitch, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmogenesis in an experimental model of Brugada syndrome. Heart Rhythm,2013,10(7):1054-1062.,國際機(jī)制4：穩(wěn)心顆粒（5g/L

24、）可抑制 60% P2R 以及 50% pVT 的發(fā)生；合用低濃度奎尼?。?M）則可 100%的抑制 P2R 和 pVT,圖6.穩(wěn)心顆粒(5g/L) 和奎尼丁(5M)抑制 NS5806 引起的 BrS 綜合征表型 該圖同步記錄了冠狀動(dòng)脈灌注右心室外膜側(cè)二個(gè)位點(diǎn)、內(nèi)膜側(cè)一個(gè)位點(diǎn)的跨膜動(dòng)作電位，下圖為跨壁心電圖記 錄。 A：對(duì)照。 B：瞬時(shí)外向K通道激動(dòng)劑 NS5806（15M）加大外膜側(cè)動(dòng)作電位切跡和心電圖J波，引起外膜側(cè)位點(diǎn)2動(dòng)作電位穹隆消失，而位點(diǎn)1穹隆仍存在。非均一性穹窿丟失引起短聯(lián)律間期P2R異位激動(dòng)和多形性室速。 C：穩(wěn)心顆粒（5g/L）可抑制室顫但不能抑制P2R的發(fā)生。 D：穩(wěn)心顆粒

25、(5g/L) 和奎尼丁(5M)恢復(fù)穹窿均一性，并終止所有心律失常活動(dòng)。,Yoshino Minoura, Dan Hu, Charles Antzelevitch, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmogenesis in an experimental model of Brugada syndrome. Heart Rhythm,2013,10(7):1054-1062.,適應(yīng)癥 穩(wěn)心顆粒主要用于有癥狀的非器質(zhì)性心臟病和器質(zhì)性心臟病患者合并的房早和室早的治療；對(duì)陣發(fā)性房顫有一定的預(yù)防與治療作用。,五

26、、適應(yīng)癥及臨床應(yīng)用,臨 床 應(yīng) 用,房性早搏、室性早搏（循證醫(yī)學(xué)）：穩(wěn)心顆粒明顯減少室性早搏和房性早搏的發(fā)生，有效率分別為83.00% 和83.60%。 房顫：加服穩(wěn)心顆粒能夠提高其它藥物（如：胺碘酮、普羅帕酮、乙嗎噻嗪等）治療陣發(fā)性房顫的療效 對(duì)慢性房顫患者，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合地高辛或美托洛爾治療可使心室率進(jìn)一步下降、癥狀改善、運(yùn)動(dòng)耐受量提高。,改善中醫(yī)證候群：可改善氣陰兩虛兼心脈瘀阻所致的心悸不寧、氣短乏力、頭暈心悸、胸悶胸痛，不寐；主治功效是益氣養(yǎng)陰、活血化瘀。 其他：對(duì)老年人 、高血壓 、心衰 、肺心病、急性冠脈綜合征、甲亢、心絞痛、更年期綜合征和焦慮癥等患者合并的早搏，穩(wěn)心顆粒都有一定的療

27、效，且安全性較高。,臨 床 應(yīng) 用,循證證據(jù)1：穩(wěn)心顆粒循證醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)-防治早搏首選,國際研究注冊(cè)號(hào)：ChiCRT-TRC-12002159 組長單位：國家心血管病中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院 統(tǒng)計(jì)單位：衛(wèi)生部心血管病防治研究中心生物統(tǒng)計(jì)部 監(jiān)察單位（CRO)：北京國信澤鼎國際醫(yī)藥科技有限公司,圖1 穩(wěn)心顆粒防治早搏24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖（Holter）有效率（PPS） 注：FAS分析和PPS分析的結(jié)果均表明：經(jīng)Wilcoxon檢驗(yàn)，室性早搏次數(shù)療效分布，穩(wěn)心顆粒組和安慰劑組組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。,循證證據(jù)1：穩(wěn)心顆粒防治房早和室早總有效率分別為83.6%和83%,循證證據(jù)1：穩(wěn)心顆粒顯著改善房早和室早自覺癥狀，尤其是心悸、胸悶、失眠、乏力,圖2 穩(wěn)心顆粒對(duì)早搏癥狀改善情況,注：穩(wěn)心顆粒組與安慰劑組用藥后的評(píng)分均比用藥前降低，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)，用藥后及前后差值組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05