1、第13章 藥物流行病學(xué),主要內(nèi)容,1.藥物流行病學(xué)的定義、誕生與發(fā)展。 2.藥物流行病學(xué)研究方法：描述性研 究、分析性研究、隨機(jī)臨床試驗(yàn)等。 3.藥物流行病學(xué)研究內(nèi)容：藥物不良 反應(yīng)監(jiān)測、藥物療效研究、藥物利用 研究、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究等。 4.藥物流行病學(xué)特殊問題與發(fā)展前景。,藥物流行病學(xué)定義,藥物流行病學(xué)是應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的一門應(yīng)用學(xué)科。,藥物流行病學(xué)的誕生和發(fā)展，主要基于以下原因,1.藥物不良反應(yīng)盛行。 2.上市前藥物臨床試驗(yàn)的局限性。3.不同人種對某些藥物反應(yīng)性的差 異明顯。 4.衛(wèi)生資源有限與醫(yī)藥費(fèi)用迅速增 大的矛盾日益突出。 5.重大藥害事件的不斷

2、出現(xiàn)。,第一節(jié) 藥物流行病學(xué)研究方法,常用研究方法,描述性研究（descriptive study）,通過對疾病和健康狀況在時間、地點(diǎn)、人群方面的基本分布特征的描述，獲得病因假設(shè)的啟發(fā)，進(jìn)而建立病因假設(shè)，為開展分析性研究提供線索。 用于藥物流行病學(xué)的常用方法包括病例報告、系列病例綜合分析、長期趨勢分析等。,病例報告 （anecdotal reporting）,病例報告是臨床工作者對所觀察到的單個病例進(jìn)行的簡要報告。 藥物上市后引起罕見的不良反應(yīng)，甚至藥源性疾病的初次報道多來自醫(yī)生的病例報告。,病例報告存在局限性 病例報告很少作為因果關(guān)系判斷的直接證據(jù),1.臨床病例報告是以臨床醫(yī)師個人臨床觀察中

3、的發(fā)現(xiàn)、見解為依據(jù)，往往帶有隨意性，有時偏于過分肯定。 2.臨床觀察有時可能失于粗疏、視而不見，或低估藥物的不良反應(yīng)，易于漏報。 3.病例報告只能提供不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)即只能提供分子，不能提供分母，不能計算該不良反應(yīng)的發(fā)生率。,系列病例綜合分析,把不同時期、不同地域所報道的個例綜合起來，加以分析，以期總結(jié)某個藥物不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律，起到預(yù)警作用。 藥物上市后，病例系列研究有兩個目的：一是定量研究某種不良反應(yīng)的發(fā)生率；再是發(fā)現(xiàn)某種特殊不良反應(yīng)，以期發(fā)現(xiàn)某種特殊的不良反應(yīng)。 病例系列研究在確定關(guān)聯(lián)方面不太有用，但可提供患者接受某種暴露后的疾病情況或患者狀況的詳細(xì)臨床描述。,長期趨勢分析,長期趨勢分析

4、有時亦稱“生態(tài)學(xué)研究”，是對某個假定病因（暴露）趨勢進(jìn)行研究，同時也對某項(xiàng)假定結(jié)果（疾?。┻M(jìn)行觀察，進(jìn)而考察趨勢的一致性。 長期趨勢研究能較快地為確定或否定某個假說提供依據(jù)。然而，這類研究使用的僅為群體數(shù)據(jù)（如分析某一特定區(qū)域年銷售量與該地區(qū)某特定病因年病死率之間的聯(lián)系），缺乏對具體個體的描述。,溫州醫(yī)學(xué)院例子,溫州醫(yī)學(xué)院鄭榮遠(yuǎn)教授的“腦炎研究組”進(jìn)行了咪唑類驅(qū)蟲藥與“腦炎”關(guān)系研究，通過20余年的觀察與研究，發(fā)現(xiàn)溫州地區(qū)“腦炎”散發(fā)流行的演變規(guī)律，完全受市場上咪唑類驅(qū)蟲藥的應(yīng)用消長所制約，從而證明了該類驅(qū)蟲藥是“腦炎”流行的主要病因。,分析性研究（analytic study）,包括兩類，一

5、類是觀察性研究中的病例對照研究、隊列研究等，另一類是實(shí)驗(yàn)性研究如隨機(jī)臨床試驗(yàn)。,病例對照研究 （case-control study）,研究ADR時，將研究對象按ADR的有無分成病例和對照兩組，調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應(yīng)有無關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小。,母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌,隊列研究 (cohort study),將固定人群按假說因素的有無或多少分開，以觀察所研究疾病的新發(fā)生狀況，就藥物流行病學(xué)而言，就是將固定人群分為所要研究的藥物組和對照組，以觀察藥物引起的事件。,隊列研究優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)：可收集到所有的資料；患者的隨訪可持續(xù)進(jìn)行；相對和絕對危險度可以估價；假設(shè)可

6、產(chǎn)生，亦可得到檢驗(yàn)。 缺點(diǎn)： 資料可能偏性；容易漏查；假若不良反應(yīng)發(fā)生率低，為了得到經(jīng)得起統(tǒng)計學(xué)上檢驗(yàn)的病例數(shù)，就要擴(kuò)大對象人群或延長觀察時間，但有時不易做到；費(fèi)用較高。,隨機(jī)臨床試驗(yàn) (randomised clinical trials，RCT),研究者隨機(jī)在組間或組內(nèi)分配受試對象 。 隨機(jī)臨床試驗(yàn)所確定的因果關(guān)聯(lián)可信度更高。 隨機(jī)臨床試驗(yàn)亦存在其自身的問題 ：有時研究很難開展；隨機(jī)臨床試驗(yàn)花費(fèi)較高且人為因素多。,Meta分析在藥物流行病學(xué)中的應(yīng)用,Meta分析很適用以下幾個方面：在了解療法的罕見不良結(jié)局時可避免非實(shí)驗(yàn)性研究中固有的混雜和偏倚；探索先前研究結(jié)果不一致的原因；對亞組患者療效的

7、更有效或無效的不一致結(jié)果作原因探索；新療法認(rèn)證過程中合并研究結(jié)果；療法的陽性效應(yīng)的研究；已有療法的新適應(yīng)證調(diào)查，尤其用在研究結(jié)局不常見或過去的研究樣本比較小的時候。,第二節(jié),藥物流行病學(xué)研究內(nèi)容 主要研究內(nèi)容： 1.藥物不良反應(yīng)監(jiān)測。 2.藥物療效研究。 3.藥物利用研究。 4.藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。,藥物不良反應(yīng)監(jiān)測,正式自發(fā)呈報系統(tǒng),指國家或地區(qū)設(shè)有專門的藥物不良反應(yīng)登記處，成立有關(guān)藥物不良反應(yīng)的專門委員會或監(jiān)測中心，以收集、整理分析自發(fā)呈報的藥物不良反應(yīng)資料，并負(fù)責(zé)反饋。 正式自發(fā)呈報的優(yōu)點(diǎn)是監(jiān)測范圍廣，時間長。藥物上市后就自然而然地加入被監(jiān)測行例，且沒有時間限制?？梢约霸缧纬杉僬f，使藥物不良

8、反應(yīng)得到早期警告。報告者得到反饋后可以改善處方以合理用藥。缺點(diǎn)是資料偏差和漏報。據(jù)估計，自發(fā)呈報的藥物不良反應(yīng)占藥物不良反應(yīng)發(fā)生的1 10。,“黃卡系統(tǒng)”（yellow card system）：英國1964年由藥物安全委員會負(fù)責(zé)成立不良反應(yīng)登記處，印統(tǒng)一表格發(fā)給醫(yī)生，如發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應(yīng)就填寫呈報，此即“黃卡系統(tǒng)” 。 “藍(lán)卡系統(tǒng)”（blue card system）：澳大利亞藥物評價委員會于1963 年成立，對藥物的安全性和有效性進(jìn)行評價，1964年要求醫(yī)生報告可疑的藥物不良反應(yīng)，其統(tǒng)一表格為藍(lán)色即“藍(lán)卡系統(tǒng)” 。,世界衛(wèi)生組織,世界衛(wèi)生組織于1963年號召各國建立藥物不良反應(yīng)監(jiān)測報告

9、制度，設(shè)立相應(yīng)機(jī)構(gòu)并開展國際間交流。到1968年，世界上已有10個國家建立了這樣的制度，設(shè)立了國家一級的監(jiān)測中心。1970年世界性大會正式?jīng)Q定設(shè)立國際藥品監(jiān)測協(xié)作中心。各成員國每年定期把本國發(fā)生的藥物不良反應(yīng)病例，用WHO統(tǒng)一制定印發(fā)的藥物不良反應(yīng)報告表或磁盤報告給中心，該中心及時地把各國的資料進(jìn)行存儲、分析整理，并反饋給成員國。這些資料在加強(qiáng)藥品管理、指導(dǎo)臨床合理用藥方面發(fā)揮重要作用。,我國不良反應(yīng)監(jiān)測,我國不良反應(yīng)監(jiān)測工作于1988年在北京和上海試點(diǎn)，1989年成立藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心。年我國加入WHO國際藥品監(jiān)測合作組織，年原國家藥監(jiān)局與衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法（試行），經(jīng)

10、重新修訂，年月正式發(fā)布藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法。截至2007年底，全國已經(jīng)建立國家級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心1個；省級藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心34個。目前由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心負(fù)責(zé)。,非正式自發(fā)呈報監(jiān)測,我國過去有關(guān)藥物不良反應(yīng)的資料來源主要是通過醫(yī)、藥學(xué)雜志期刊的報道。國外一些著名雜志（如美國醫(yī)學(xué)協(xié)會雜志、英國醫(yī)學(xué)雜志等）對藥物不良反應(yīng)都較重視。為了提高刊登標(biāo)準(zhǔn)，有些雜志要求形式統(tǒng)一并編寫了指導(dǎo)手冊。文獻(xiàn)報道主要是由醫(yī)生在臨床實(shí)踐中把觀察到的現(xiàn)象綜合起來。加以整理，基本上能排除其他原因，得出的結(jié)論較可靠。這是其優(yōu)點(diǎn)，缺點(diǎn)是延誤時間較長。,藥物流行病學(xué)雜志是藥物流行病學(xué)這一新興邊緣

11、學(xué)科在我國乃至整個亞洲最早公開發(fā)行的專業(yè)期刊。由中國藥學(xué)會與武漢醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司共同主辦，雙月刊,大16開，56頁。主要報道藥物在人群中的作用和利用情況的研究成果及方法，通過對藥物有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、適用性的評價，為醫(yī)藥的科研、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和管理等方面提供全面的信息。,集中監(jiān)測系統(tǒng),在一定時間（如數(shù)月、數(shù)年）、一定范圍（某一地區(qū)、幾個醫(yī)院或幾個病房）內(nèi)根據(jù)研究的目的詳細(xì)記錄藥物和藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，即集中監(jiān)測。根據(jù)監(jiān)測對象不同可分為住院患者和門診患者監(jiān)測。根據(jù)研究的目的又可分為患者源性（patient-oriented）和藥物源性（drug-oriented）監(jiān)測。,集中監(jiān)

12、測優(yōu)缺點(diǎn),集中監(jiān)測的優(yōu)點(diǎn)是記錄可靠、病例數(shù)多、隨訪方便、可以計算藥物不良反應(yīng)發(fā)生率以及進(jìn)行流行病學(xué)研究。缺點(diǎn)是費(fèi)用高，由于監(jiān)測范圍受到局限，所以代表性不強(qiáng)。,波斯頓藥物監(jiān)測協(xié)作計劃,最成功的醫(yī)院集中監(jiān)測是波斯頓藥物監(jiān)測協(xié)作計劃（Boston Collaborative Drug Surveillance Programme，BCDSP） BCDSP的成果顯著，確定了住院患者中藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。以BCDSP資料為基礎(chǔ)，對靜脈注射依他尼酸引起胃腸道出血的假說進(jìn)行了回顧性病例對照研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)依他尼酸的使用和胃腸道出血有明顯的相關(guān)性。通過監(jiān)測發(fā)現(xiàn)了苯妥英鈉可使血尿素氮增高，水合氯醛增加華法林的活性

13、，肝素在婦女特別是老年婦女更易引起出血等。,上海醫(yī)院藥物不良反應(yīng)監(jiān)測,記錄聯(lián)結(jié),人的一生中，發(fā)生于個人的事件都有檔案并儲存于許多地方。如出生、死亡、婚姻、住院情況、處方等。通過一種獨(dú)特方式把各種信息聯(lián)結(jié)起來，可能會發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件，即記錄聯(lián)結(jié)。記錄聯(lián)結(jié)是藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的一種較好方法。計算機(jī)的應(yīng)用將有利于記錄聯(lián)結(jié)的實(shí)施。,藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷,判斷藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系的原則主要根據(jù)以下5個條件：開始用藥時間與可疑ADR出現(xiàn)有無合理的先后關(guān)系；可疑ADR是否符合該藥品已知的ADR類型；可疑ADR能否用并用藥物的作用、患者的臨床狀況或其他治療方法的影響來解釋；停藥或減量后可疑ADR是否消失

14、或減輕（撤藥反應(yīng)）；再次使用同一藥品后，同樣反應(yīng)是否重新出現(xiàn)（激發(fā)試驗(yàn)）。,ADR因果關(guān)系評定的五級標(biāo)準(zhǔn)(Karch和Lasagna評定方法),國內(nèi)藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷,判定條件 1.用藥與不良反應(yīng)/事件的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系？ 2.反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型？ 3.停藥或減量后，反應(yīng)/事件是否消失或減輕？ 4.再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)/事件？ 5.反應(yīng)/事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋？ 判定結(jié)果 為6級： 肯定；很可能；可能；可能無關(guān)；待評價；無法評價。,藥物療效研究,藥物上市后繼續(xù)開展藥物監(jiān)察和藥物流行病學(xué)研究十分必要； 阿司匹林

15、降低患者心肌梗死發(fā)生率； 噻嗪類利尿劑治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松，減少骨折發(fā)生 。,藥物利用研究studies of drug utilization,藥物利用研究對全社會的藥物市場、供給、處方及其使用的研究，重點(diǎn)是藥物使用所引起的醫(yī)藥的、社會的和經(jīng)濟(jì)的后果以及各種藥物和非藥物因素對藥物使用的影響。,藥物利用研究的重要參數(shù),1.每日限定劑量（defined daily dose, DDD）是指某一特定藥物為治療主要適應(yīng)證而設(shè)定的平均日劑量。 2.處方日劑量（prescribed daily dose, PDD）是用于論證DDD合理性的另一種衡量單位，是從有代表性的處方樣本中得出的日平均處方劑量。 3.藥物利用指數(shù)（drug utilization index， DUI）指用DDD數(shù)除以患者用藥天數(shù)來測量醫(yī)生使用某藥的日處方量。DUI總DDD數(shù)/總用藥天數(shù)?？侱DD數(shù)可通過藥物的總劑量除以相應(yīng)DDD值求得。,藥物利用研究的應(yīng)用,1.藥物市場研究 2.醫(yī)院用藥調(diào)查 3.處方用藥研究 4.患者用藥研究,第三節(jié),藥物流行病學(xué)特殊問題與發(fā)展前景,藥物流行病學(xué)研究的特殊性,近年來大量開展的藥物流行病學(xué)研究，尤其是關(guān)于藥物不良反應(yīng)或效益的調(diào)查研究經(jīng)常出現(xiàn)一些矛盾的研究結(jié)果，加之傳媒不夠充分和全面的