1、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂） 第九章 生產(chǎn)管理 二一三年三月,GMP的中心指導(dǎo)思想：任何藥品質(zhì)量的形成是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗(yàn)出來的。 當(dāng)一種藥品完成產(chǎn)品注冊(cè)，也就是設(shè)計(jì)階段，這個(gè)藥品的質(zhì)量屬性就確定了。 生產(chǎn)管理的嚴(yán)密程度就決定了一個(gè)藥品質(zhì)量的好與壞。質(zhì)量是生產(chǎn)過程的積累，只有生產(chǎn)過程中做到層層把關(guān)，點(diǎn)點(diǎn)控制，所生產(chǎn)的藥品才有可能保證質(zhì)量。,內(nèi)容,一、生產(chǎn)管理的基本要求 二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)、批包裝記錄有關(guān)要求 三、用風(fēng)險(xiǎn)管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵點(diǎn) 四、無菌藥品生產(chǎn)管理 五、原料藥生產(chǎn)管理 六、中藥制劑的生產(chǎn)管理 七、防止污染和交叉污染 八、注重生產(chǎn)管理的科學(xué)性、系統(tǒng)性,一

2、、生產(chǎn)管理的基本要求,藥品生產(chǎn)是產(chǎn)品的實(shí)現(xiàn)過程，為貫徹藥品設(shè)計(jì)的安全、有效和質(zhì)量可控，必須嚴(yán)格執(zhí)行藥品注冊(cè)批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 為確保藥品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定，并最大限度減少生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。 對(duì)藥品生產(chǎn)全過程控制，能夠?qū)崿F(xiàn)藥品制造過程的有效和適宜的的確認(rèn)、執(zhí)行和控制。 在藥品執(zhí)行和監(jiān)控過程中應(yīng)設(shè)定關(guān)鍵的控制參數(shù)和可接受的控制范圍，實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀態(tài)可重現(xiàn)。,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄有關(guān)要求,（一）工藝規(guī)程的文件化要求： 1每種藥品的每個(gè)生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。 2工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注

3、冊(cè)批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄有關(guān)要求,（一）工藝規(guī)程的文件化要求： 3工藝規(guī)程不得任意更改。如需要更改，應(yīng)按制定的書面規(guī)程修訂、審核和批準(zhǔn)。 4制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括三個(gè)部分的文件內(nèi)容： 生產(chǎn)處方 生產(chǎn)操作要求 包裝操作要求,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄有關(guān)要求,（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求： 1原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核和批準(zhǔn)。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。 2批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)

4、當(dāng)避免填寫差錯(cuò)。批生產(chǎn)記錄的每一頁(yè)應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號(hào)。,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄有關(guān)要求,（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求： 3.每批產(chǎn)品或每批中部分產(chǎn)品的包裝，都應(yīng)用批包裝記錄，以便追溯該批產(chǎn)品包裝操作以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。 4批包裝記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)工藝規(guī)程中與包裝相關(guān)的內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)注意避免填寫差錯(cuò)。批包裝記錄的每一頁(yè)均應(yīng)當(dāng)標(biāo)注所包裝產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、包裝形式和批號(hào)。,三、用風(fēng)險(xiǎn)管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵點(diǎn),危害的定義：對(duì)健康造成的損害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有效性、質(zhì)量）損失或可用性問題所導(dǎo)致的危害。 風(fēng)險(xiǎn)是危害發(fā)生的可能性及危害的嚴(yán)重性的集合體。

5、 可能性：危害的可能性/頻率。 嚴(yán)重性：危害的后果的嚴(yán)重程度。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。,可能性,高,中,低,風(fēng)險(xiǎn),嚴(yán)重性,風(fēng)險(xiǎn)要素：,三、用風(fēng)險(xiǎn)管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵點(diǎn),風(fēng)險(xiǎn)及可測(cè)性的相關(guān)性,High risk Low detectability,Low risk High detectability,低可測(cè)性 高風(fēng)險(xiǎn),高可測(cè)性 低風(fēng)險(xiǎn),三、用風(fēng)險(xiǎn)管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵點(diǎn),三、用風(fēng)險(xiǎn)管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵點(diǎn),從以下三個(gè)方面控制藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)： 關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ CQA ） 關(guān)鍵工藝參數(shù)（ CPP ） 關(guān)

6、鍵控制區(qū)域（ CCA ）,三、用風(fēng)險(xiǎn)管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵控制點(diǎn),確定關(guān)鍵控制點(diǎn)的基本思路：,三、用風(fēng)險(xiǎn)管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵控制點(diǎn),研發(fā)過程的CQA研究-以某片劑為例,三、用風(fēng)險(xiǎn)管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵控制點(diǎn),通過CQA尋找潛在的關(guān)鍵參數(shù)和關(guān)鍵區(qū)域-以某片劑為例,關(guān)注關(guān)鍵屬性的風(fēng)險(xiǎn)管理方法,控制策略,處方和工藝,已有知識(shí),質(zhì)量屬性,三、用風(fēng)險(xiǎn)管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵控制點(diǎn),四、無菌藥品生產(chǎn)管理,2010版藥品GMP定義 無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。 無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序

7、采用無菌生產(chǎn)工藝的非最終滅菌產(chǎn)品。,四、無菌藥品生產(chǎn)管理,無菌藥品特性： 無菌 無熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素 無不溶性微粒 高純度,四、無菌藥品生產(chǎn)管理,無菌藥品生產(chǎn)管理原則： 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無菌檢查）。,四、無菌藥品生產(chǎn)管理,（一）最終滅菌產(chǎn)品 常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑 產(chǎn)品通常是耐熱的，能通過熱處理的方式去除產(chǎn)品中可能

8、存在的微生物； 保證產(chǎn)品無菌性的主要措施是完成內(nèi)包裝后的產(chǎn)品在工藝過程的最終有一個(gè)可靠的滅菌措施，通常采用濕熱滅菌。,（一）最終滅菌產(chǎn)品大容量注射劑,起始物料,制造,工藝/設(shè)備,注射用水 微生物控制,API及輔料 受控的生物負(fù)荷、 內(nèi)毒素,溶液制備： 加入并攪拌至溶解,為降低生物負(fù)荷 進(jìn)行過濾,灌裝及加塞,直接接觸藥品 包裝材料 無菌無熱原,放置時(shí)間,放置時(shí)間,經(jīng)確認(rèn)的C或D級(jí)環(huán)境， 微生物監(jiān)測(cè)， 設(shè)備清潔及消毒（滅菌）,過濾完成前后的 過濾器測(cè)試,經(jīng)確認(rèn)的C級(jí)環(huán)境， 微生物監(jiān)測(cè),四、無菌藥品生產(chǎn)管理,（一）最終滅菌產(chǎn)品大容量注射劑,起始物料,制造,工藝/設(shè)備,軋蓋,滅菌,目檢,放置時(shí)間,滅菌

9、前微生物水平監(jiān)測(cè)， 設(shè)備及滅菌工藝的確認(rèn)， 過程監(jiān)測(cè),包裝,經(jīng)確認(rèn)的D級(jí)環(huán)境， 微生物監(jiān)測(cè),檢漏,四、無菌藥品生產(chǎn)管理,大容量注射劑無菌控制思路,大容量 注射劑 無菌保證,滅菌前微生物污染控制,人員,物料,空氣,設(shè)備,滅菌工藝,驗(yàn)證,過程控制,驗(yàn)證狀態(tài)保持,滅菌過程和滅菌后混淆、污染,控制方法,二次污染,無菌檢查,取樣,培養(yǎng)基,異常狀況處理,滅菌前微生物監(jiān)測(cè),滅菌設(shè)備,菌種,OOS,四、無菌藥品生產(chǎn)管理,滅菌前微生物污染控制：,有調(diào)查表明，在大容量注射劑生產(chǎn)中，有70%的污染是來自于人！,人體攜帶很多的微生物 在沒有消毒的情況下，手部大約有1000-6000個(gè)微生物/cm2 一個(gè)噴嚏可以射出1

10、00,000-1,000,000個(gè)微生物 健康人群也向環(huán)境中散布顆粒（例如人體的脫落物：） 站著不動(dòng)也可以每分鐘散布100,000個(gè)顆粒，移動(dòng)時(shí)數(shù)量會(huì)猛增,四、無菌藥品生產(chǎn)管理,滅菌前微生物污染控制：,注射用水是大容量注射劑主要的原材料,水中主要為革蘭氏陰性菌，其細(xì)胞壁上的脂多糖，是細(xì)菌類毒素的主要來源,注射用水,在線,離線,溫度,電導(dǎo)率,TOC,取樣點(diǎn),取樣頻率,取樣方法,四、無菌藥品生產(chǎn)管理,滅菌前微生物污染控制：,監(jiān)測(cè),驗(yàn)證,大容量注射劑在灌裝過程是暴露在空氣中的，有些配制過程也不是在密閉容器中進(jìn)行的。,空氣中大多為革蘭氏陽(yáng)性菌，這種菌容易形成孢子，孢子一旦和塵埃結(jié)合，其耐熱程度就會(huì)增加

11、。,四、無菌藥品生產(chǎn)管理,空氣,（二）非最終滅菌藥品,常見的有：凍干粉針劑、部分小容量注射劑 制品通常是不耐熱的，不能通過最終熱處理的方式去除制品中可能存在的微生物； 保證產(chǎn)品無菌性主要是通過對(duì)生產(chǎn)的每個(gè)階段微生物污染的控制。,四、無菌藥品生產(chǎn)管理,（二）非最終滅菌產(chǎn)品凍干制劑,起始物料,制造,工藝/設(shè)備,注射用水 微生物控制,API及輔料 受控的生物負(fù)荷、 內(nèi)毒素,溶液制備： 加入并攪拌至溶解,無菌過濾（2級(jí)柱式 過濾器，0.2m）,灌裝及加塞,直接接觸藥品 包裝材料 無菌無熱原,放置時(shí)間,放置時(shí)間,經(jīng)確認(rèn)的C級(jí)環(huán)境， 微生物監(jiān)測(cè)， 設(shè)備清潔及消毒（滅菌）,經(jīng)驗(yàn)證的無菌過濾； 過濾器試驗(yàn)：

12、無菌過濾器在濾前濾后 預(yù)過濾器在過濾后,經(jīng)確認(rèn)的B級(jí)背景下的A級(jí) 微生物監(jiān)測(cè),放置時(shí)間,四、無菌藥品生產(chǎn)管理,（二）非最終滅菌產(chǎn)品凍干制劑,起始物料,制造,工藝/設(shè)備,使用滅菌的蓋子,凍干,加蓋及軋蓋,目檢,放置時(shí)間,在經(jīng)確認(rèn)的A級(jí)環(huán)境中 運(yùn)送，裝載及卸載， 對(duì)微生物進(jìn)行檢測(cè),加蓋及軋蓋需在A級(jí) 環(huán)境下或A級(jí)送風(fēng) 環(huán)境中進(jìn)行,包裝,檢漏,四、無菌藥品生產(chǎn)管理,培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是評(píng)價(jià)一個(gè)無菌工藝操作能力的最有用方法之一。 通過模擬灌裝試驗(yàn)，可以證明： 1.采用無菌工藝生產(chǎn)無菌藥品的能力 2.無菌工藝人員的資格 3.符合現(xiàn)行的GMP要求,（三）培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn),四、無菌藥品生產(chǎn)管理,培養(yǎng)基模擬

13、灌裝試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對(duì)無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。 模擬灌裝試驗(yàn)設(shè)計(jì)重點(diǎn)要關(guān)注以下內(nèi)容： 是否能體現(xiàn)生產(chǎn)線上產(chǎn)生的污染危險(xiǎn)因子 是否能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)生產(chǎn)過程控制狀況 是否采用“最差條件”，有目的地對(duì)工藝、系統(tǒng)、設(shè)備在更高條件下進(jìn)行挑戰(zhàn)。,四、無菌藥品生產(chǎn)管理,（三）培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn),培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次，每次至少一批。,驗(yàn)證頻率 首次驗(yàn)證 變更后驗(yàn)證 周期性

14、驗(yàn)證,四、無菌藥品生產(chǎn)管理,（三）培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn),灌裝數(shù)量及試驗(yàn)可接受標(biāo)準(zhǔn)： 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)價(jià)的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求： 1.灌裝數(shù)量少于5000支時(shí)，不得檢出污染品。 2.灌裝數(shù)量在5000至10000支時(shí)： a.當(dāng)有1支污染時(shí)，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗(yàn)； b.當(dāng)有2支污染是，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。 3.灌裝數(shù)量超過10000支時(shí)： a.有1支污染，需調(diào)查； b.有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗(yàn)證。 4.發(fā)生任何微生物污染時(shí)，均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。,四、無菌藥品生產(chǎn)管理,（三）培養(yǎng)基模擬

15、灌裝試驗(yàn),五、原料藥生產(chǎn)管理,原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)： 往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和/或生物變化過程 具有較為復(fù)雜的中間控制過程 生產(chǎn)過程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程 不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同 同一反應(yīng)設(shè)備有時(shí)會(huì)于不同的反應(yīng) 自動(dòng)化程度越來越高，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技術(shù)的應(yīng)用越來越多 有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了 污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會(huì)隨著工藝帶到別的設(shè)備中,（一）原料藥的工藝流程和生產(chǎn)特點(diǎn),圖6-4 典型的合成工藝路線,化學(xué)原料藥的典型工藝流程,五、原料藥生產(chǎn)管理,（二）中間控制和取樣,1.必要的中間控制： 中間控制數(shù)據(jù)有助于對(duì)工藝過程進(jìn)行

16、監(jiān)控 pH控制、反應(yīng)終點(diǎn)、結(jié)晶，水分、殘留溶媒等干燥檢查 應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴(yán)格。,五、原料藥生產(chǎn)管理,（二）中間控制和取樣,1.必要的中間控制： 有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進(jìn)行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對(duì)生產(chǎn)操作進(jìn)行必要的調(diào)整。在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。,五、原料藥生產(chǎn)管理,（二）中間控制和取樣,2.取樣 有應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行取

17、樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。 取樣工具應(yīng)當(dāng)具有一套清洗規(guī)程來進(jìn)行控制，且在不使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)被恰當(dāng)?shù)貎?chǔ)存以避免污染。 在取樣過程中，應(yīng)當(dāng)將外部污染風(fēng)險(xiǎn)降到最低。 - 當(dāng)對(duì)中間產(chǎn)品取樣時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護(hù)性遮蓋物來對(duì)有生產(chǎn)設(shè)備打開的區(qū)域進(jìn)行保護(hù)。至少在取樣點(diǎn)的周圍區(qū)域應(yīng)當(dāng)進(jìn)行很好的維護(hù)，以證明不存在剝落的油漆、鐵銹、灰塵或其他可能的污染源。,五、原料藥生產(chǎn)管理,39,（二）中間控制和取樣,2.取樣 取樣應(yīng)科學(xué)合理，考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素如下： 物料的關(guān)鍵程度（與關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)） 包裝控制 歷史數(shù)據(jù) 均勻性 不同性質(zhì)物料的取樣 -固體 -漿體 -均勻的

18、液體 -托盤干燥產(chǎn)品,五、原料藥生產(chǎn)管理,（三）混合,1.定義： 將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。 將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）在生產(chǎn)中進(jìn)行合并，或?qū)讉€(gè)批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。,五、原料藥生產(chǎn)管理,（三）混合,2.要求： 擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 不得將不合格批次與其它合格批次混合。 物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性（如粒徑

19、分布、松密度和堆密度）的檢測(cè)。 混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。,五、原料藥生產(chǎn)管理,42,（三）混合,3.情形 將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量； 將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。,五、原料藥生產(chǎn)管理,（四）不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理,1.返工和重新加工 不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進(jìn)行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。 多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。 除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對(duì)

20、將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評(píng)估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響。 經(jīng)中間控制檢測(cè)表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。,五、原料藥生產(chǎn)管理,（四）不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理,2.物料和溶劑的回收 回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或?yàn)V液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對(duì)回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)

21、量有不利影響。 未使用過和回收的溶劑混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對(duì)生產(chǎn)工藝的適用性。 回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測(cè)雜質(zhì)。,五、原料藥生產(chǎn)管理,六、中藥制劑的生產(chǎn)管理,（一）中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查 應(yīng)當(dāng)對(duì)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運(yùn)輸過程中，應(yīng)當(dāng)采取措施控制微生物污染，防止變質(zhì)。 中藥材來源應(yīng)當(dāng)相對(duì)穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)申報(bào)資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材。 鮮用中藥材采收后應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的期限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應(yīng)當(dāng)采取適

22、當(dāng)?shù)拇胧┵A存，貯存的條件和期限應(yīng)當(dāng)有規(guī)定并經(jīng)驗(yàn)證，不得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和預(yù)定用途有不利影響。,六、中藥制劑的生產(chǎn)管理,（二）在生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取防止微生物污染的措施 處理后的中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥； 應(yīng)當(dāng)使用流動(dòng)的工藝用水洗滌揀選后的中藥材，用過的水不得用于洗滌其它藥材，不同的中藥材不得同時(shí)在同一容器中洗滌。 毒性中藥材和中藥飲片的操作應(yīng)當(dāng)有防止污染和交叉污染的措施。 中藥材洗滌、浸潤(rùn)、提取用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)，無菌制劑的提取用水應(yīng)當(dāng)采用純化水。 中藥提取用溶劑需回收使用的，應(yīng)當(dāng)制定回收操作規(guī)程。回收后溶劑的再使用不得對(duì)產(chǎn)品造成交叉污染，不得對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有不利影響。

23、,七、防止污染和交叉污染,污染的分類： -物理的 -化學(xué)的 -生物或微生物的 -對(duì)環(huán)境和人員的 GMP中列舉了多種防止污染和交叉污染的措施：,第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（二）采用階段性生產(chǎn)方式；（三）設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級(jí)別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；（四）應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)；（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服；（六）采用經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)

24、行檢測(cè)；（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；（八）干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置；（九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成；（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。,七、防止污染和交叉污染,1.可根據(jù)實(shí)際情況采用一種或數(shù)種防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。 應(yīng)注意： 1. 企業(yè)管理體系是否正常有效運(yùn)行 2. 是否根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別選擇了不同方式。,七、防止污染和交叉污染,七、防止污染和交叉污染,2. 確定風(fēng)險(xiǎn)的程度 -不同產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)? 顆粒物污染（如. 來自于設(shè)備、環(huán)境的顆粒） 微生物污染（如. 物料易于微生物生長(zhǎng)） 交叉污染（ 如. 清潔不徹底和（或） 物料,空調(diào)系統(tǒng), 使用密閉系統(tǒng)