1、制藥工藝用水的設計、驗證、運行和維護,洛陽伊龍藥業(yè)有限公司,2,培訓內(nèi)容,一 伊龍藥業(yè)生產(chǎn)用水簡介 二 生產(chǎn)工藝用水基本常識 三 純化水制備與操作 1 .純化水質(zhì)量標準 2 .純化水制備工藝流程及示意圖 3 .對于新安裝的制水（純化水）系統(tǒng)操作程序 4 .純化水操作過程中的注意事項 5 .異常情況處理 6 .日常運行及檢驗 四 純化水系統(tǒng)驗證 五 純化水系統(tǒng)的設備、設施維護和保養(yǎng),3,一、伊龍藥業(yè)生產(chǎn)用水簡介,目前我們公司生產(chǎn)用水主要有： 1，自備水井三口：一口是生活區(qū)，并備有一臺無塔供水器，與生產(chǎn)區(qū)上水管連接，當夜間用水量減少時，全廠只啟動這一口井。另一口是餐廳自備單獨使用。第三口井是水泵房

2、深水井，備有一臺型號QS15-52/22.4深水泵一臺，單級雙吸離心泵四臺，立式消防泵三臺，二次水泵一臺（備用）。 2，五個車間各自配備一套純化水制備系統(tǒng)；鍋爐房使用經(jīng)過除垢劑處理的軟化水。,4,各車間純化水設備型號規(guī)格如下：,5,二，生產(chǎn)用水基本常識,如其它原料一樣，水必須符合GMP的相關要求,6,為什么要純化源水 水雖然看起來很純凈，它依然存在著很多可變因素 季節(jié)的變化會對水產(chǎn)生影響 一些地區(qū)的水質(zhì)非常差 必須除去水中的雜質(zhì)以防止產(chǎn)品污染 控制微生物以避免污染產(chǎn)品,7,自然界中沒有純凈水，它含有高達90種有害污染物 污染物類型： 1.無機物 2.有機物 3.固體顆粒物 4.氣體 5.微生物

3、,8,水中的雜質(zhì)包括： 1）電解質(zhì) 2）溶解氣體 水中的溶解氣體包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等 3）有機物 如有機酸，有機金屬化合物，在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大；通常用總有機碳（TOC）和化學耗氧量度（COD）來反映這類物質(zhì)在水中的相對含量。 4）懸浮顆粒物 如泥沙，塵埃，微生物，膠化顆粒，有機物 5）微生物 包括細菌，浮游生物，藻類，病毒，熱原,9,1.制藥用水分類： 飲用水：符合生活飲用水標準國家GB5749-85。 純化水：為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的 方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。 注射用水： 為純化水經(jīng)蒸餾所得的水

4、。 無菌注射用水：為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。,10,注射用水與純化水的主要區(qū)別,11,2.工藝用水的用途,飲用水: 可用于中藥材、中藥飲片的清洗、浸潤和提取工藝 藥材凈制時的漂洗，制藥用具的粗洗用水。也可作為藥材的提取溶劑,12,工藝用水的用途,純化水： 非無菌制劑：配料 直接接觸非無菌產(chǎn)品的設備、器具、包裝材料的最后一次洗滌。 非無菌原料藥的精制工藝用水 純化水： 配置普通藥物制劑的容器或試驗用水 可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用藥材的提供溶劑 口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑 非滅菌制劑用器具的精洗用水 也用作非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑 純化水不得用于注射劑和配制與稀釋,

5、13,工藝用水的用途,注射用水： 無菌原料藥：精制工藝用水 直接接觸無菌原料藥包裝材料的最后洗滌用水 無菌制劑（注射劑、洗劑）的配料 直接接觸無菌制劑的包裝材料的最后精洗用水 注射用水 配制注射劑的溶劑或稀釋劑 注射用容器的精洗 也可作為滴眼劑配置的溶劑,14,3.GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求,制藥用水應當適合其用途，并符合中華人民共和國藥典的質(zhì)量標準及相關要求。制藥用水至少應當采用飲用水。 純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染； 儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕； 管道的設計和安裝應避免死角、盲管； 儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期； 注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落

6、纖維的疏水性除菌濾器。 注射用水的儲存可采用80oC以上保溫、70oC以上保溫循環(huán)或4oC以下存放。,15,GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求,根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水 工藝用水應符合質(zhì)量標準，并定期檢驗，檢驗有記錄 應根據(jù)驗證結果，規(guī)定檢驗周期 水處理及其配套系統(tǒng)的設計、安裝和維護應能確保供水達到設定的質(zhì)量標準。 藥品生產(chǎn)過程的驗證必須包括工藝用水系統(tǒng),16,GMP對工藝用水系統(tǒng)的要求,應當對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測，并有相應的記錄。 應當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規(guī)程處理。 新安裝的制水系統(tǒng)，

7、為了保證輸送管道內(nèi)和儲罐內(nèi)是潔凈的，是化學惰性的，應當對其進行鈍化，清洗，消毒。 應當對其設備性能，運行，安裝進行確認或驗證，只有符合預定的設計技術指標和工藝用水質(zhì)量標準，方可用于生產(chǎn)。,17,三，純化水制備與操作,以下著重介紹工藝用水中的純化水 純化水的制備以原水（飲用水）為原料，經(jīng)逐級提純水質(zhì)，經(jīng)適當?shù)馁A存和分配使用水點出水，符合藥典純化水的要求； 目的：去除水中的溶解離子，有機物，微粒，細菌，溶解氧（溶解氣體）和二氧化硅等六類雜質(zhì)。,18,GMP對制藥用水制備裝置的要求,1、結構簡單、可靠、拆裝簡便。采用標準化、通用化零部件。 2、設備內(nèi)外表面光滑平整、無死角，易清洗、滅菌。零件表面應做

8、表面處理以耐腐蝕，防止生銹。 3、采用低碳不銹鋼或其他經(jīng)驗證不污染水質(zhì)的材料。設備應定期清洗，并對清洗效果驗證。 5、注射用水材料須是優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼（如316L）或其他不產(chǎn)生污染的材料。設備應定期清洗，并對清洗效果驗證。 6、純化水儲存24小時，儲罐采用不銹鋼或無毒，耐腐蝕，不滲出污染離子材料制作。通氣口安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。內(nèi)壁光滑，接管和焊縫無死角和沙眼。采用無滯水污染的傳感器。儲罐定期清洗、消毒滅菌，并對清洗、滅菌效果驗證。,19,GMP對制藥用水制備裝置的要求,7、制藥用水的輸送 1）采用易拆卸清洗、消毒的不銹鋼泵輸送。壓送純化水和注射用水的壓縮空氣和氮氣須凈化處理。 2）采

9、用循環(huán)管路輸送。管路設計簡潔，避免盲管和死角。采用不銹鋼管或經(jīng)驗證無毒、耐腐蝕、不滲出污染離子其他管材。閥門采用無死角的衛(wèi)生級閥門，輸送純化水應標明流向。 3）輸送管道、泵應定期清洗、消毒滅菌，驗證合格后方可投入使用。 8、壓力容器須符合鋼制壓力容器（GB150-80）及“壓力容器安全技術監(jiān)察規(guī)程”的有關規(guī)定。,20,純水/注射用水貯存及分配系統(tǒng)設計的重要原則 盡量使用新鮮制備的水:貯罐與用水量相匹配 流水不腐：保持循環(huán) 儲罐和運輸管道無死角和盲管： 無盲管 無球閥 無玻璃液位計 管壁光滑-貯罐/管道宜用不銹鋼材，最好用316L。 一個輸送泵 進入儲罐的空氣經(jīng)過過濾：貯罐須安裝0.2疏水性呼吸

10、器 設有消毒/滅菌裝置：貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應設置足夠的疏水器,21,2. 制 備 工 藝,飲 用 水,原 水 泵,石 英 砂 過 濾 器,活 性 碳 過 濾 器,5um 保 安 過 濾,一 級 RO,二 級 RO,高 壓 泵,中 間 水 箱,純 化 水 箱,紫 外 殺 菌,除 菌 過 濾,使用點1,使用點2,使用點3,絮 凝 劑,阻 詬 劑,22,預 處 理 制 備,1) 原水符合飲用水標準。 2) 多介質(zhì)過濾器及軟水器能反沖、再生、排放。 3) 活性碳過濾器為有機物集中地，為防污染除要求能反沖外，還可用蒸汽消毒。 4) 紫外線用 316L 不銹鋼材料，石英燈罩可拆

11、卸。 5) 混合床能去除陰、陽離子，對去除熱源無用。6) 預處理:混凝,沉淀和沉清,過濾,消毒和氧化,吸附等.,23,反滲透（RO）,1）亦稱逆滲透。用足夠壓力使溶液中溶劑通過反滲透膜分離出來。和自然滲透方向相反，故稱反滲透。作用原理是擴散和篩分. 2）根據(jù)各物料不同滲透壓，就可使大于滲透壓的反滲透法達到分離、提取、純化和濃縮目的。 3）反滲透始于 60 年代,孔徑很小，大都 10 10 10 （ 10埃 ），能去除濾液中的離子范圍和分子量很小的有機物，如細菌、病毒、熱源等。 4）廣泛用于海水或苦咸水淡化；電子、醫(yī)藥用純水、蒸餾水、鍋爐補給水、太空水的生產(chǎn)，及生物、醫(yī)學工程；化工工藝的濃縮、分

12、離、提純及配水制備；酒類制造及降度用水；造紙、電鍍、印染等行業(yè)用水及廢水處理 。,24,消毒技術,1）飲用水處理歷史兩項成果：過濾技術與加氯消毒（漂白粉即次氯酸鈣） 2）化學消毒：如氯，次氯酸鈉，大蒜等。 3）物理消毒： 紫外線消毒：紫外線光譜的能量為細菌重要組成部分核酸吸收，使核酸結構受到破壞。波長254nm紫外線殺傷力最強。波長185nm紫外線將水中微量有機物氧化分解。 臭氧消毒：臭氧分解時釋放出新生態(tài)氧O，具有極強氧化能力，對微生物如病毒，芽孢有很強殺傷力；臭氧滲入細胞壁破壞細菌有鏈狀結構致細胞死亡。,25,滅菌方法,通常有下列滅菌方法 1）熱力消毒-巴氏消毒，800C保溫循環(huán)，1小時以

13、上 純化水系統(tǒng)采用 2）熱力滅菌-1210C以上，30分鐘以上， 注射用水貯存分配系統(tǒng)采用 3）化學消毒，如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉，多用于前處理階段 4） 臭氧消毒 5）紫外線消毒 熱力滅菌時，要求系統(tǒng)的各個角落均要達到蒸汽的設定溫度并保持一定時間，若疏水器造用不當，冷凝水不能排出，管網(wǎng)中出現(xiàn)多處冷點，該處不能有效滅菌，系統(tǒng)運轉(zhuǎn)后，可能污染整個系統(tǒng)或使滅菌周期縮短。 活性炭可采用巴氏消毒,26,管道的清洗、鈍化、消毒,1)純水預沖洗堿液清洗純化水沖洗鈍化8 硝酸溶液循環(huán)純化水沖洗排放2)清洗對象:水垢,腐蝕產(chǎn)物,微生物粘泥.3)鈍化:金屬表面經(jīng)化學清洗后通常沒保護而處于活化狀態(tài),鈍化劑在中和后

14、金屬表面形成薄薄鈍化膜.此活動稱之。循環(huán)預沖洗：貯罐中注入常溫純化水，循環(huán)15 min后邊循環(huán)邊排放。 堿洗：配制1 的NaOH （溫度 70 ）溶液，循環(huán)不少于30min 后排放。 沖洗：將純化水加入貯液罐，啟動水泵，打開排水閥排放，直到各出口點水的電阻率與貯罐中一致，排放至少 30mm 。 鈍化：用純化水及純的硝酸配制 8 的酸液，在 49 52 溫度下循環(huán) 60min 后排放。 初始清洗：用常溫純化水沖洗，時間不少于 5min 。 最后沖洗：再次沖洗，直到進、出口純化水的電阻率一致。 純蒸汽消毒：將純蒸汽通入管道系統(tǒng)，每個使用點至少沖洗 15min 。,27,3.對于新安裝的制水（純化水

15、）系統(tǒng)操作程序,（1）設備安裝的確認 （2）系統(tǒng)性清洗 （3）系統(tǒng)性管道純化處理 （4）制水 SOP08-006 （5）系統(tǒng)性反清洗 （6）系統(tǒng)性管道消毒,28,4. 操作注意事項,（1）每班做好設備清潔衛(wèi)生，掛好已清潔狀態(tài)標示卡 （2）定期取樣請驗水質(zhì)，發(fā)現(xiàn)異常應據(jù)情況采取相應處理措施 （3）PH.氯離子隨班檢測，電導率超出范圍時應立即查明原因及時糾正 （4）按SOP要求正確操作和反清洗，每日一次，主要是RO的清洗先二級后一級。 （5）發(fā)現(xiàn)過濾器前后比差超出范圍0.1MPa，需要更換濾芯 （6）如果發(fā)現(xiàn)細菌大于100個/ML，可用臭氧消毒，但必須將管道沖洗干凈再制水，消毒前也需將管道內(nèi)余水放

16、凈，保持暢通，才能消毒徹底。,29,操作注意事項,（7）正確配置加藥量 （8）做好運行記錄 （9）發(fā)現(xiàn)設備異常應及時檢修，平時做好維護，保養(yǎng)工作并做記錄 （10）RO膜短停機小于3天，應每天保持運行0.5小時，并保證組件中充滿水 （11）RO膜停機大于3天，應用1%甲醛溶液充滿膜組件，關閉所有閥門，每月檢查一次 小于40夏天環(huán)境，要防霉變，大于5冬天加10-20%甘油防凍,30,操作注意事項,（12）啟動均應緩慢，關或開高壓濃水閥門，嚴禁突然升或降壓，以免損壞膜管 （13）一般循環(huán)泵不能停止，若停止30天以上，在正式生產(chǎn)一周前開啟水處理系統(tǒng)并做7天監(jiān)控，進行風險評估，偏差處理。,31,5.異常

17、情況處理,（1）電導率超標（要求小于50s/cm，二級小于5s/cm），處理方法有： 適量加大二級氫氧化鈉的用量（一般在20-30ML，40-50ML）但應注意加量也不能太大，否則適得其反，慢慢調(diào)節(jié)合適為止。 制水運行時間延長，最好連續(xù)運行 檢查電導率檢測系統(tǒng)是否正常 是否按正常順序操作 檢查一，二級加藥箱藥液濃度配制及使用情況 延長砂炭柱反清洗時間，尤其是RO膜的反清洗，一般使用純化水反沖洗，此時可在清洗箱中加檸檬酸至PH3.0，按照先二級后一級順序反洗，然后用純化水反洗30-60分鐘,32,異常情況處理,（2） 當微生物限度檢查超標，可采用臭氧發(fā)生器對管道，儲罐進行消毒，60到90分鐘，用

18、臭氧檢查器檢查出口臭氧含量大于5PPM。 （3） 運行中，出水量小或流量計沒有水，應首先檢查一級或二 級 高壓泵出水閥是否關閉（平時應在開啟狀態(tài)）。,33,6、純化水用水系統(tǒng)的日常維護,34,純化水用水系統(tǒng)的日常檢查,35,四、純化水系統(tǒng)的驗證,1 、系統(tǒng)安裝確認 1.1 文件準備-流程圖、設計參數(shù)、調(diào)試記錄、儀表鑒定記錄、操作SOP 1.2 裝置確認-對照圖紙、規(guī)范檢查裝置及水電汽氣、儀表等安裝、連接情況 1.3 管道確認-焊接質(zhì)量、清洗（純化水、堿液、沖洗）、鈍化、消毒 1.4 儀器儀表確認-準確度、靈敏度 2、 系統(tǒng)運行確認 2.1 檢查設備運行-按設備逐個檢查 2.2 操作參數(shù)檢測-按設計和操作手冊檢測 2.3 檢查管路管件-管道、閥門、密封圈,36,純化水用水系統(tǒng)的驗證,3.系統(tǒng)性能確認 正常運行后日常操作參數(shù) 對新裝或改變后的純化水系統(tǒng)這些檢測應持續(xù)3周 儲罐，出水口，進水口，每天取樣 整個水質(zhì)檢測分三個驗證周期，每個周期7天，各使用點每個驗證周期取水一次，共3次