1、免疫學(xué)：研究機(jī)體免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的學(xué)科,免 疫,主要組織相容性抗原,主要組織相容性抗原,for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions.,George Davis Snell (1903-1996),Jean Dausset (1916-2009),Baruj Benacerraf (1920-2011),1980,Histocompatibility-2,Hunan leukocyte an

2、tigen,Immune response gene,異體動(dòng)物組織器官移植一般均發(fā)生排斥反應(yīng)，即不相容，其本質(zhì)是異體組織所表達(dá)的抗原不同誘發(fā)的免疫應(yīng)答?！跋嗳荨钡某潭扔山M織細(xì)胞所表達(dá)的抗原來(lái)決定。 誘導(dǎo)強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原稱(chēng)為主要組織相容性抗原(major histocompatibility antigen)或主要移植抗原 誘導(dǎo)弱而發(fā)生緩慢排斥反應(yīng)的抗原稱(chēng)為次要組織相容性抗原(minor histocompatibility antigen, mH抗原)或次要移植抗原。,主要組織相容性抗原,Benacerraf, Dausset, and Snell,主要組織相容性復(fù)合體 (major h

3、istocompatibility complex, MHC) 即編碼主要組織相容性抗原的基因復(fù)合體，是一組彼此獨(dú)立又緊密連鎖的基因群, 呈高度多態(tài)性。 MHC的編碼產(chǎn)物被稱(chēng)為MHC分子或MHC抗原, 表達(dá)于不同細(xì)胞的表面, 主要功能：參與免疫細(xì)胞發(fā)育、抗原遞呈、免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子；在免疫應(yīng)答遺傳調(diào)控中起重要作用。 臨床意義：與移植免疫、疾病相關(guān)，在法醫(yī)學(xué)及人類(lèi)學(xué)研究等也有重要意義。,概 述,小鼠MHC為Histocompatibility-2(H-2)，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的MHC，其編碼產(chǎn)物為H-2分子或抗原。 Peter Gorer, George Snell 人的MHC通常稱(chēng)為HLA復(fù)合體(

4、HLA complex), 其編碼產(chǎn)物為人類(lèi)白細(xì)胞抗原(hunan leukocyte antigen,HLA)，通常稱(chēng)為HLA分子或抗原。 Jean Dausset, Jan van Rood,概 述,不同動(dòng)物的MHC 名稱(chēng) 人 猴 小鼠 大鼠 狗 豬 豚鼠 家兔 雞 HLA RhHLA H-2 RT DLA SLA GPLA RLA B locu,多基因性（polygeny） MHC I、II、III類(lèi)基因 經(jīng)典的MHC I、II類(lèi)基因 小鼠：K、D、L ( MHC I ) IA、IE (MHC II ) 人：HLA-A、-B、-C (MHC I ) HLA Ia HLA-DR、-DQ、-

5、DP (MHC II ) 免疫應(yīng)答相關(guān)基因 HLA-III類(lèi)基因: 補(bǔ)體、炎癥相關(guān)基因 非經(jīng)典HLA-I類(lèi)基因：免疫調(diào)控 非經(jīng)典HLA-II類(lèi)基因：抗原加工提呈相關(guān)基因,MHC的基因組成,免疫應(yīng)答相關(guān)基因,MHC的基因組成,（一）高度多態(tài)性 多態(tài)性：同一基因座位存在兩個(gè)以上等位基因(不同亞型)-群體概念 *復(fù)等位基因 同一基因座位上可能出現(xiàn)的基因系列 *共顯性表達(dá) 同源染色體對(duì)應(yīng)等位基因均為顯性基因,HLA復(fù)合體的遺傳特征,MHC基因是最為復(fù)雜的多態(tài)性基因，其產(chǎn)物最大程度地代表了同一種屬不同個(gè)體間的抗原性差別,HLA復(fù)合體的遺傳特征,（一）高度多態(tài)性 產(chǎn)生機(jī)制：基因突變、基因重組、基因轉(zhuǎn)換 生

6、物學(xué)意義 *賦于種群適應(yīng)多變環(huán)境的能力； *在群體水平實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制； *不同個(gè)體的終身遺傳標(biāo)志。,HLA復(fù)合體的遺傳特征,HLA-B53抗瘧疾；HLA-A11抗EB,（二）單元型遺傳（單倍體型）,HLA復(fù)合體的遺傳特征,同胞之間的單元型遺傳可出現(xiàn)三種可能性: 兩個(gè)單元型都相同的機(jī)率為25%; 兩個(gè)單倍體型都不相同的機(jī)率亦為25%;有一個(gè)單倍體型相同的機(jī)率為50%,出現(xiàn)機(jī)率,25%,25%,25%,25%,單元型,基因型,HLA單元型遺傳示意圖,（三）連鎖不平衡 MHC各基因并非完全隨機(jī)組成單元型.某些基因比其它基因更多或更少地連鎖在一起。 eg.高加索人中HLA-A8的基因頻率為9

7、%，而HLA-DRB1*0301為12%，因此兩者同時(shí)出現(xiàn)于同一個(gè)體中的理論頻率為(0.09*0.12)，而實(shí)際值卻為7%，高于理論值的7倍，故認(rèn)為兩者連鎖緊密。 基因頻率：個(gè)體攜帶某一復(fù)等位基因者占群體總數(shù)的比率,HLA復(fù)合體的遺傳特征,一、HLA分子的分布 （一）HLA-類(lèi)分子的分布 1.有核細(xì)胞(包括血小板和網(wǎng)織紅細(xì)胞) 表面 2. 密度：淋巴細(xì)胞 腎、肝臟、心臟 神經(jīng)組織 （二）HLA-類(lèi)分子的分布 1. 抗原提呈細(xì)胞(APC)：B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞； 2. 其他：激活的T細(xì)胞，胸腺上皮細(xì)胞,HLA生物學(xué)作用的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),二、HLA分子的結(jié)構(gòu) （一）HLA-類(lèi)分子的結(jié)構(gòu)

8、 1.鏈：重鏈 1、2：抗原肽結(jié)合區(qū) 3：CD8分子結(jié)合部位 2.2-微球蛋白(2m )：輕鏈 （二）HLA-類(lèi)分子的結(jié)構(gòu) 1.鏈：1、2功能區(qū) 2.鏈：1、2功能區(qū) 3.1和1：抗原肽結(jié)合區(qū)； 2：CD4分子結(jié)合部位,HLA生物學(xué)作用的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),HLA-,HLA-,1,2m,2,3,Ag,Ag,2,1,1,2,HLA生物學(xué)作用的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),HLA-分子,HLA-分子,HLA-分子抗原結(jié)合槽兩端封閉，可容納短肽(8-11aa),HLA-分子抗原結(jié)合槽兩端開(kāi)放，可容納較長(zhǎng)肽(10-30aa),多態(tài)性,紅點(diǎn)：抗原結(jié)合槽的“口袋”,不同亞型MHC分子“口袋”的特性決定了其所能結(jié)合的抗原肽的特性

9、；即MHC分子的多態(tài)性決定了其所能呈遞抗原肽的多樣性。,抗原肽與MHC分子抗原結(jié)合槽結(jié)合,MHC分子與抗原肽的結(jié)合是選擇性的、低特異性的,（一）參與抗原提呈與MHC限制性識(shí)別,HLA分子的生物學(xué)功能,MHC限制性識(shí)別: T細(xì)胞必須識(shí)別自身MHC提呈的抗原肽; CD4+T細(xì)胞識(shí)別MHC-II類(lèi)分子結(jié)合并提呈的抗原肽; CD8+T細(xì)胞識(shí)別MHC-I類(lèi)分子結(jié)合并提呈的抗原肽.,R. M. Zinkernagel and P. C.Doherty,1996 Nobel Prize,MHC限制性識(shí)別,（二）參與免疫細(xì)胞分化 1. MHC抗原參與早期T細(xì)胞在胸腺的分化 2. 建立T細(xì)胞對(duì)自身抗原的中樞性耐

10、受 （三）參與調(diào)節(jié)NK細(xì)胞活性 1. 表達(dá)自身MHC分子 抑制殺傷 2. 不表達(dá)自身MHC分子 啟動(dòng)殺傷 （四）參與對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制 不同個(gè)體對(duì)抗原的應(yīng)答能力存在差別,HLA分子的生物學(xué)功能,一、HLA與器官移植 同種器官移植的成敗主要取決于供、受者間的HLA型別的匹配程度，即組織相容性； 可通過(guò)HLA分型(typing)和交叉配型(cross-matching)確定HLA型別的匹配程度； 測(cè)定血清中可溶性HLA分子的含量，有助于監(jiān)測(cè)移植排斥的發(fā)生。,HLA與臨床醫(yī)學(xué),HLA分型法原理及應(yīng)用,二、HLA與疾病的關(guān)聯(lián) 攜帶特定HLA基因的個(gè)體易感或不易感某種疾病 （一）RR (relative risk，相對(duì)危險(xiǎn)率) P: 患者；C: 正常人對(duì)照；+/-: 攜帶/不攜帶特定HLA基因人數(shù) RR1，正關(guān)聯(lián)；RR1，負(fù)關(guān)聯(lián)；數(shù)值越大關(guān)聯(lián)越強(qiáng) （二）舉例 1. 強(qiáng)直性脊柱炎與HLA-B27 正關(guān)聯(lián) 2. II型糖尿病與HLA-DQ6 負(fù)關(guān)聯(lián),P+C-,P-C+,HLA與臨床醫(yī)學(xué),四、HLA表達(dá)異常與疾病發(fā)生關(guān)系 表達(dá)降低：病毒感染、腫瘤 表達(dá)升高：自身免疫病 可溶性HLA分子：免疫調(diào)節(jié)；腫瘤、感染、 移植排斥 五、HLA與輸血反應(yīng) 受者血液中存在針對(duì)供者白細(xì)胞和血小板表面的同種異型HLA的抗體 六、HLA與法醫(yī) 親子鑒定 身份確認(rèn),HLA與臨床醫(yī)學(xué),MHC即主要組織相容性復(fù)合體；人