1、他汀類臨床應(yīng)用焦點,他汀臨床應(yīng)用三大焦點：積極、有效、安全,積極：心血管高危險人群降脂治療。 有效：LDL-C達標(biāo)或有顯著幅度降低。 安全：避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。,一,積極用于心血管高危人群,何為心血管高危人群？,近期（10年）內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重急性冠脈事件（急性心肌梗死、冠脈猝死）可能性較大的個體： 已確診的冠心病患者 有多項冠心病主要危險因素者,CHD等危癥,發(fā)生主要冠脈事件的危險性與已患冠心病者同等。 10年內(nèi)患“硬性“（ hard） CHD 20%。 Hard CHD =心肌梗死+ 冠脈死亡,冠心病等危癥（ATP III）,動脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式 (周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和癥狀性頸動

2、脈病) 糖尿病 存在多項危險因素，估計10年內(nèi)患冠心病的危險性20%,高血壓病,進行治療的高血壓病患者 合并有多項危險因素者 嚴(yán)重高血壓者（3級）,為什么強調(diào)高危險人群防治策略？,對高危險人群進行防治效益大。 費效比好。 受干預(yù)者依從性好。 在衛(wèi)生資源有限的情況下，更是如此。,HPS：高危險人群的研究,由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危險性: 心肌梗死或其他冠心病 非冠狀動脈的阻塞性疾病 糖尿病或治療中的高血壓 年齡介于40-80歲 總膽固醇 3.5 mmol/l (135mg/dl) 病人自己的醫(yī)生不認(rèn)為他汀藥物或維生素是明確適用或禁忌于這些患者,HPS的重要意義在于,拓寬了應(yīng)積極進行降脂治

3、療的人群，支持將冠心病的二級預(yù)防從單純針對冠心病患者擴展至心血管高危人群。 對高危人群，總膽固醇在3.5mmol/L以上即應(yīng)給予積極降膽固醇治療。 辛伐他汀40mg/d可獲得良好的臨床療效，且安全性好。,The Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial,盎格魯-斯堪的那維亞 心臟終點試驗（ASCOT）,一級終點,比較標(biāo)準(zhǔn)的-受體阻滯劑方案(阿替洛爾)和鈣拮抗劑方案(氨氯地平)對非致死性心肌梗死和致死性冠心病聯(lián)合終點的作用。 比較在高血壓伴總膽固醇6.5mmol/l (250 mg/dl)的病人中應(yīng)用他汀類(阿托伐他汀10mg/日)和安慰劑對非致死性心肌

4、梗死和致死性冠心病聯(lián)合終點的作用。,研究的重要性,從血脂來看: 第一項由于療效好而提前中止的一級預(yù)防研究。 研究時間僅為 3年。 對膽固醇正?；蜉p度升高(平均212mg/dl)的高血壓患者在降壓治療外堅持降膽固醇治療(10mg阿托伐他汀/日)可帶來額外的心血管益處 (治療兩個 CV危險因子具有更多的益處),抗高血壓和降脂治療預(yù)防心臟事件試驗（ALLHAT-LLT）,研究的目：對于老年、至少有一項冠心病危險因素、伴輕度高膽固醇血癥的高血壓患者，與常規(guī)治療比較，評價普伐他汀治療能否降低總死亡率。,ALLHAT-LLT,北美513個以社區(qū)的臨床中心中進行 隨機、非盲法的設(shè)計方案。 1994年至200

5、2年3月。ALLHAT的一個亞組人群。 受試者共計10 355例，55歲以上，LDL-C3.1 5.0mmol/L，已患冠心病LDL-C2.63.4mmol/L； TG4.0mmol/L（350mg/dL）。 降壓治療的基礎(chǔ)上加用普伐他?。?0mg/d)進行降脂治療。 平均追究追蹤時間為4.8年。,觀察的主要終點,一級終點為：追蹤觀察8年時總死亡率。 二級終點：非致死性心肌梗死或致死性冠心?。ü谛牟∈录┞?lián)合、具體原因的死亡率和癌癥。,結(jié) 果,研究6年期間的死亡率在普伐他汀組為14.9，而常規(guī)治療組為15.3，兩組間的總死亡率類似（相對危險RR為0.99, P0.88）。 研究6年期間的冠心病

6、事件發(fā)生率在普伐他汀組為9.3%, 而常規(guī)治療組為10.4%. 兩組間無差別(相對危險度RR0.91, P=0.16).,ALLHAT降脂試驗陰性結(jié)果原因,組間TC降低幅度差別太少。普伐他汀治療組與常規(guī)治療組間的血TC降低幅度僅差9.6，僅為其他他汀類臨床試驗（平均相差20）的一半。 普伐他汀組僅70.3堅持服用該藥；常規(guī)治療組中有28.5服用降脂藥物，26.1服用他汀類。 該試驗開始后4S結(jié)果發(fā)表，醫(yī)生和大眾都關(guān)注降脂治療的重要性，明顯影響受試者接受試驗設(shè)計的順從性。,二,影響他汀降脂療效的因素,外部因素,在臨床上每一個體對他汀類降脂療效反應(yīng)不一致的主要原因是外部影響因素。 而在外部因素中最

7、為重要的是病人服藥依從性。 部分病人不會按照醫(yī)生的醫(yī)囑堅持按時服藥,Simons 等觀察結(jié)果,盡管服用他汀類藥降脂療效好，也無明顯不良反應(yīng)， 但約有30病人在服用他汀類藥67個月后停止服用此類藥物。 Simons LA, Simons J, McManus P, et al. Discontinuation rates for use of statins are high. Br Med J 2000;321:1084.,飲食的影響,服用他汀類藥物時, 飲食背景也在很大程度上影響其降脂療效。 他汀類藥物與飲食治療之間是否存在協(xié)同作用? 服用他汀類時，若能嚴(yán)格控制飲食，限制脂肪和膽固醇的攝入量

8、，則可有相加的降脂作用。 少數(shù)病人他汀類降脂療效不佳，可能與未堅持食物治療有關(guān)。,服用他汀藥物的時間,可能影響該類藥物的降脂療效。 肝細(xì)胞內(nèi)HMG CoA還原酶活性變化的特點，服用他汀藥物的最佳時間是在晚上。 而在白天服用他汀類藥物時，其降脂作用的強度低于同等劑量的他汀類在晚上服用。,藥物相互作用的結(jié)果,如果他汀類藥物與某能誘導(dǎo)該類酶活性的藥物合用，則會使他汀為類藥物降脂療效減少; 若合并應(yīng)用的藥物抑制酶的活性，則可能使其降脂療效增強，但也同時使他汀類藥物的不良反應(yīng)增加。,內(nèi)在因素：臨床試驗時所觀察,內(nèi)在因素或稱遺傳決定因素是在進行臨床試驗時個體間降脂療效差異的主要因素 ， 因為此時飲食變化和

9、依從性改變已控制在最小的程度。,內(nèi)在因素,很可能是由于HMG CoA還原酶活性代償性增加。 反映HMG CoA還原酶或其表達調(diào)節(jié)物質(zhì)如固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）的遺傳變異？,降低膽固醇從腸道吸收,他汀類藥對這類人的降LDL-C作用也較一般人群差。 由此可見，腸道內(nèi)膽固醇高吸收是原發(fā)性缺陷，而HMG -CoA活性低下是繼發(fā)的。 動物實驗和人體研究均證實，腸道膽固醇吸收者伴隨有肝HMG-CoA還原酶活性下調(diào)。,降低腸道膽固醇吸收的措施,藥物有新霉素，通過誘導(dǎo)小腸腔內(nèi)形成多陰離了混合微球，抑制腸道內(nèi)膽固醇吸收。通過完全阻斷膽固醇吸收，可降低LDLC30以上，盡管可伴隨有代償性肝膽固醇合成增加

10、。,非藥物性膽固醇抑制劑,包括植物固醇和STAOLS。這些物質(zhì)能與膽固醇競爭性摻合到混合性微球中，因而干擾腸道內(nèi)膽固醇吸收。 許多研究表明，每天攝入植物固醇2G，可使LDL-C降低1015。,膽固醇吸收抑制和膽固醇合成抑制聯(lián)合應(yīng)用,數(shù)項研究表明，他汀類藥物與膽固醇吸收抑制劑使用可加強LDL-C降低療效。 與單用他汀類藥物相比，加用抑制劑后，LDL-C進一步降低1020,EZETIMIBE,新一類較安全的膽固醇吸收抑制劑。 如主要作用于腸粘膜，而不作用于吸收的微球期。 該藥在進行臨床試驗，初步結(jié)果表明，該藥10mg/d可降低LDL-C20,三,他汀類的安全性,ACC/AHA/NHLBI,關(guān)于他汀

11、類藥物使用及其安全性的臨床建議 Circulation, 2002年8月發(fā)表,肝轉(zhuǎn)氨酶升高（一）,通常有0.5%至2.0%的病例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，且是劑量依賴性。 目前尚未明確轉(zhuǎn)氨酶升高是否真正代表肝臟毒性。 明確是由他汀引起并進展成肝臟衰竭的情況即使發(fā)生，也是極其罕見的。,肝轉(zhuǎn)氨酶升高（二）,減少他汀劑量可使升高的轉(zhuǎn)氨酶下降； 當(dāng)再次增加劑量或選用另一他汀時，轉(zhuǎn)氨酶常不會再次升高。 膽汁郁積和活動性肝病被列為使用他汀類的禁忌證； 并無確切的證據(jù)表明他汀類會加重肝病,肝轉(zhuǎn)氨酶升高（三）,他汀類對乙型和丙型肝炎引起的慢性轉(zhuǎn)氨酶升高患者的預(yù)后并無影響； 對于脂肪肝患者，經(jīng)他汀治療高脂血癥后，還確

12、實可能使原先升高的轉(zhuǎn)氨酶下降。,肝轉(zhuǎn)氨酶升高（四）,只要患者接受嚴(yán)密監(jiān)測，輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高（少于3倍ULN）并不看作是開始、繼續(xù)或加強他汀治療的禁忌證。,肌病,泛指任何肌肉疾病的一般性術(shù)語；肌病可是先天遺傳或后天獲得的，可發(fā)生于出生時或成年后。,肌痛,肌肉疼痛或無力，不伴肌酸激酶（CK）升高。,肌炎,肌肉癥狀，伴CK升高,橫紋肌溶解,肌肉癥狀，伴CK顯著升高（其特征是確實高于正常上限的10倍）和肌酐升高（常有褐色尿和肌紅蛋白尿）。,肌 ?。ㄒ唬?常見不適為非特異性肌肉疼痛或關(guān)節(jié)痛，通常不伴顯著CK升高。 在安慰劑對照試驗中，這些不適的發(fā)生率通常報告約為5%。 在安慰劑組和藥物治療組之間是相似的

13、，提示這些不適可能與藥物無關(guān)。,肌?。ǘ?另有一些患者可有輕至中度的肌酸激酶升高，而無肌肉不適。 肌酸激酶升高可能不是特異性的，但是也不能排除是他汀類的作用。,嚴(yán)重肌炎,表現(xiàn)為：以肌肉疼痛、觸痛或無力，通常伴肌酸激酶水平高于10倍ULN。 罕見。 不停藥可導(dǎo)致橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿和急性腎壞死,肌炎,最常發(fā)生于合并多種疾病和/或使用多種藥物治療的患者。 單用他汀類治療很少發(fā)生肌炎。 當(dāng)他汀類與其他藥物合用，包括環(huán)孢霉素、貝特類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、某些抗真菌藥和煙酸類，肌炎的發(fā)生率增加 。,他汀和貝特類合用,擔(dān)心聯(lián)合用藥會增加發(fā)生肌病的危險。 以往認(rèn)為這種聯(lián)合用藥是禁忌的，因為它有發(fā)生肌病的危

14、險。 最近，這種聯(lián)合用藥越來越多，并且對大多數(shù)患者也是安全的。 這種聯(lián)合用藥也見于ATP III報告，作為某些類型血脂異常治療的選擇，但需嚴(yán)密監(jiān)測。,FDA審閱不良事件報告系統(tǒng),5種他?。ò⑼蟹ニ?、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀）在致死性并發(fā)癥的比例上無重要的臨床差異。 臨床醫(yī)師應(yīng)認(rèn)識到所有這些獲準(zhǔn)使用的他汀發(fā)生嚴(yán)重肌病的比例是相當(dāng)?shù)?監(jiān)測副反應(yīng)和調(diào)整治療（一）,發(fā)生或高度懷疑肌炎，立即停用他汀。 有可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測CK，并與治療前比較。 甲低患者易發(fā)生肌病，有肌肉癥狀者，應(yīng)檢測TSH。 有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高，應(yīng)排除常見的原因如運動和體力勞動。 對有上述癥狀而又聯(lián)合用藥的患者，建議其適度活動。,監(jiān)測副反應(yīng)和調(diào)整治療（二）,如果患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK高于10倍ULN，應(yīng)停止他汀治療（若患者接受聯(lián)合用藥，則為他汀和煙酸及貝特）。,監(jiān)測副反應(yīng)和調(diào)整治療（三）,如果患者有肌肉觸