1、,常規(guī)口服固體制劑的生產(chǎn)過程,散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等屬于常用的固體制劑 固體制劑的共性： （1）物理、化學(xué)穩(wěn)定性比液體制劑好， 生產(chǎn)制造 成本較低，服用與攜帶方便； （2）藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過生理 膜，被吸收入血。,固體制劑的體內(nèi)吸收途徑,口服給藥,崩解,溶解,生物膜,血液循環(huán),不同劑型在體內(nèi)的吸收路徑,固體劑型的制備工藝流程圖,藥物,粉碎,過篩,混合,造粒,壓片,顆粒劑,散劑,片劑,膠囊劑,改善藥物溶出速度的措施：,（1）增大藥物的溶出面積（粉碎，崩解）（2）增大溶解速度常數(shù)（加強(qiáng)攪拌） （3）提高藥物的溶解度（提高溫度，改變 晶型，制成固體分散物等）,粉碎技術(shù)、

2、藥物的固體分散技術(shù)、藥物的包合技術(shù)等可以有效地提高藥物的溶解度或溶出表面積。,溶液劑 混懸劑 散劑 顆粒劑 膠囊劑 片劑 丸劑,口服制劑吸收的快慢順序：,散 劑,一、概述 散劑（Powders）系指一種或數(shù)種藥物均勻混合而制成的粉末狀制劑，可外用也可內(nèi)服。 其分類有如下三種方法： 按組成藥味多少來分類，可分為單散劑與復(fù)散劑； 按劑量情況來分類，可分為分劑量散與不分劑量散； 按用途來分類，可分為溶液散、煮散、吹散、內(nèi)服散、外用散等。,散劑,粉碎程度大，比表面積大、易于分散、起效快； 外用覆蓋面積大，可以同時(shí)發(fā)揮保護(hù)和收斂等作用； 貯存、運(yùn)輸、攜帶比較方便； 制備工藝簡(jiǎn)單，劑量易于控制，便于嬰幼兒

3、服用。,散劑具有以下一些特點(diǎn)：,飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性,二、散劑的制備,散劑制備的工藝流程,藥物,輔料,粉碎,篩分,混合,分劑量,質(zhì)量檢查,包裝,散劑,散劑的制備,固體藥物的粉碎是將大塊物料借助機(jī)械力破碎成適宜大小的顆?；蚣?xì)粉的操作。,（一）粉碎與過篩,有利于提高難溶性藥物的溶出速度以及生物利用度； 有利于各成分的混合均勻； 有利于提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散度； 有助于從天然藥物中提取有效成分等。,粉碎,粉碎操作的意義：,粉碎機(jī),篩 分,篩分法（sieving method)是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進(jìn)行分離的方法。,篩分的目的是為了獲得較均勻的粒子群,藥篩,沖眼篩,編制篩

4、,工業(yè),振動(dòng)篩,振蕩篩,（二）混合,混合（mixing）將兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合?；旌喜僮饕院康木鶆蛞恢聻槟康模潜ＷC制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一。,混合方式,實(shí)驗(yàn)室的混合方式：攪拌、研磨、過篩。 大批量生產(chǎn)時(shí)的混合方式： 攪拌和容器旋轉(zhuǎn)方式。,分劑量是將混合均勻的物料，按劑量要求分裝的過程。 常用的方法：目測(cè)法、重量法、容量法。,（三）分劑量,（四）包裝貯存,散劑包裝與儲(chǔ)存的重點(diǎn)在于防潮，散劑的吸濕特 性及防止吸濕措施成為控制散劑質(zhì)量的重要內(nèi)容。 包裝材料：紙、塑料袋、玻璃瓶 包裝方法： 儲(chǔ)存：密封儲(chǔ)存,1）均勻度 取供試品適量置光滑紙上平鋪約5cm2，將其表面壓平，在亮

5、處觀察，應(yīng)呈現(xiàn)均勻色澤，無花紋、色斑。 2）水分 取供試品照水分測(cè)定法測(cè)定，除另有規(guī)定外，不得超過9.0。 3）裝量差異 單劑量、一日劑量包裝的散劑，裝量差異限度應(yīng)符合規(guī)定。 此外，還應(yīng)按中國(guó)藥典附錄中的“微生物限度檢查法”作衛(wèi)生學(xué)檢查，并應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定。,三、散劑的質(zhì)量檢查,散劑裝量差異限定要求,4）吸濕性 散劑的比表面積較大，有較大的吸濕性和風(fēng)化性，嚴(yán)重影響散劑的質(zhì)量以及用藥的安全性。因此，散劑的吸濕特性及防止吸濕措施成為控制散劑質(zhì)量的重要內(nèi)容。,散劑的質(zhì)量檢查,臨界相對(duì)濕度（critical relative humidity, CHR) 是水溶性藥物的特征參數(shù)?？諝獾南鄬?duì)濕度高于物料的

6、臨界相對(duì)濕度時(shí)極易吸潮。幾種水溶性藥物混合后，混合物的CRH約等于各組分CRH 的乘積，因此，這類藥物混合或保存必須在低于混合物CRH的環(huán)境下進(jìn)行才能有效地防止吸潮。,四、各種類型散劑的配制,1、普通固體藥物散劑 2、含小劑量藥物的散劑 3、含浸膏的散劑 4、含共熔成分的散劑 5、中藥散劑,痱子粉的制備,痱子粉 處方 麝香草酚0.6g 薄荷腦0.6g 薄荷油0.6ml 樟腦0.6g 水楊酸1.4g 升華硫4g 硼酸8.5g 氧化鋅6g 淀粉10g 滑石粉加至100g,麝香草酚 薄荷腦 樟腦,研磨,低共熔物 + 薄荷油,水楊酸、硼酸、氧化鋅、升華硫、淀粉,分別研細(xì)混合,混合細(xì)粉,吸收,+滑石粉,

7、等量遞增法,過七號(hào)篩,顆粒劑,顆粒劑（Granules）是將藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒狀制劑。一般按其在水中的溶解度分為可溶性顆粒劑、混懸型顆粒劑和泡騰性顆粒劑。 顆粒劑是可以直接吞服，也可以沖入水中飲入，應(yīng)用和攜帶比較方便，溶出和吸收速度較快。,顆粒劑,顆粒劑的特點(diǎn),（1）飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性等均較少； （2）服用方便，可根據(jù)需要制成色、香、味具全的顆粒劑； （3）可對(duì)顆粒劑進(jìn)行包衣，使顆粒劑具有防潮性、緩釋性或腸溶性等，但必須保證包衣的均勻性； （4）多種顆?；旌蠒r(shí)易發(fā)生離析現(xiàn)象，從而導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確。,顆粒劑的制備,顆粒劑的制備工藝與片劑的制備工藝相似，但不需壓成片子，而是

8、將制得的顆粒直接裝入袋中。 制軟材 制濕顆粒（流化制粒） 濕顆粒的干燥 整粒與分級(jí) 包衣、質(zhì)量檢查,顆粒劑的制備技術(shù)工藝流程,主藥,輔料,粉 碎,過 篩,混 合,粘合劑 或潤(rùn)濕劑,制 粒,干 燥,整 粒,質(zhì)量檢查,包 衣,分 劑 量,顆粒劑,制粒常用輔料,填充劑-包括稀釋劑（增加片劑的重量和體積）與吸收劑（主要作用是吸收處方中的液體）,常用填充劑 淀粉 糊精 糖粉 乳糖 甘露醇與山梨醇（咀嚼片） 微晶纖維素（MCC） 預(yù)膠化淀粉（可壓性淀粉） 無機(jī)鹽：硫酸鈣、藥用碳酸鈣等( 吸收劑 ）,制粒常用輔料潤(rùn)濕劑,濕潤(rùn)劑的作用 濕潤(rùn)劑的種類,是一類本身沒粘性的液體，其作用是濕潤(rùn)片劑物料并誘發(fā)物料的粘性

9、,蒸餾水 乙醇,制粒常用輔料粘合劑,粘合劑的作用 粘合劑的種類,是一類本身有粘性的固體或液體物質(zhì)，其作用是增加物料的粘性,淀粉漿、糖粉與糖漿、 糊精、纖維素衍生物、高分子聚合物、膠漿、微晶纖維素,制粒方法,濕法制粒的方法,1、擠壓過篩制粒 流程： 制粒設(shè)備：槽式混合機(jī)、搖擺式顆粒機(jī)、旋轉(zhuǎn)擠壓式制粒機(jī)、螺旋機(jī)壓式制粒機(jī),輕握成團(tuán)、輕壓即散,粘合劑或 濕潤(rùn)劑,制軟材,濕顆粒,干顆粒,原輔料,擠壓過篩,濕法制粒的方法,2、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒 流程： 制粒設(shè)備：圓筒旋轉(zhuǎn)制粒機(jī)、傾斜轉(zhuǎn)動(dòng)制粒、糖衣鍋、離心制粒機(jī)等,攪拌、轉(zhuǎn)動(dòng)、搖動(dòng),原輔料,粘合劑或 濕潤(rùn)劑,濕顆粒,干顆粒,濕法制粒的方法,3、高速制粒 流程： 制

10、粒設(shè)備：高速攪拌制粒機(jī),攪拌漿,切割刀,原輔料,粘合劑或 濕潤(rùn)劑,大顆粒,切成小顆粒,干顆粒,濕法制粒的方法,4、一步制粒：是指混合、制粒、干燥在同一設(shè)備中進(jìn)行 流化沸騰制粒法 流程： 設(shè)備：流化沸騰制粒機(jī),沸騰狀態(tài),原輔料,粘合劑或 濕潤(rùn)劑,濕顆粒,干顆粒,濕法制粒的方法,4、一步制粒：是指混合、制粒、干燥在同一設(shè)備中進(jìn)行 噴霧干燥制粒 流程： 設(shè)備: 噴霧干燥器,原輔料,粘合劑或 濕潤(rùn)劑,混合漿,液滴,干顆粒,霧化器,濕法制粒的方法,5、復(fù)合制粒 目的 設(shè)備,是使混合、捏合、制粒、干燥的多個(gè)單元操作在同一臺(tái)機(jī)器內(nèi)完成,攪拌流化制粒機(jī) 轉(zhuǎn)動(dòng)流化制粒機(jī) 攪拌轉(zhuǎn)動(dòng)流化制粒機(jī),干法制粒,工藝流程

11、物料壓成薄片或大片粉碎成小顆粒 制備方法 滾壓法 重壓法,外觀：顆粒應(yīng)干燥、均勻、色澤一致，無吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。 粒度：除另有規(guī)定外，一般取單劑量包裝的顆粒劑5包或多劑量包裝顆粒劑1包，稱重，置藥篩內(nèi)輕輕篩動(dòng)3分鐘，不能通過1號(hào)篩和能通過5號(hào)篩的顆粒和粉末總和不得過15。 干燥失重：取供試品照藥典法測(cè)定，除另有規(guī)定外，不得超過2.0。,顆粒劑的質(zhì)量檢查,顆粒劑的質(zhì)量檢查,溶化性：取供試顆粒劑10g，加熱水200ml，攪拌5分鐘，可溶性顆粒應(yīng)全部溶化或可允許有輕微混濁，但不得有焦屑等異物?；鞈倚皖w粒劑應(yīng)能混懸均勻，泡騰性顆粒劑應(yīng)立即產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，并呈泡騰狀。 裝量差異：?jiǎn)蝿┝堪b

12、的顆粒劑，其裝量差異限度應(yīng)符合下表的規(guī)定。,顆粒劑的質(zhì)量檢查,片劑,定義：將藥材提取物、藥材提取物加藥材細(xì)粉或藥材細(xì)粉與適宜輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的制劑。,片劑,種類：普通壓制片、包衣片、糖衣片、薄膜衣片、腸溶衣片、泡騰片、咀嚼片、多層片、分散片、舌下片、口含片、植入片、溶液片、緩釋片 中藥片劑系指藥材細(xì)粉或藥材提取物加藥材細(xì)粉或輔料壓制而成的片狀或異形片狀的制劑。分為藥材原粉片和浸膏（半浸膏）片等。,片劑,片劑的生產(chǎn)方法,粉末壓片法 顆粒壓片法,制粒,干法制粒 濕法制粒 一步制粒,包衣,糖衣 薄膜包衣,包裝,瓶裝（主要是塑料瓶） 雙鋁 鋁塑,片劑生產(chǎn)工藝及設(shè)備,片劑生產(chǎn)工藝各工序

13、設(shè)備,粉碎機(jī),制粒機(jī),烘干機(jī),壓片機(jī),高效包衣機(jī),鋁塑 包裝機(jī),制粒工序,壓片工序,包衣工序,內(nèi)包工序,塑瓶 包裝機(jī),篩粉機(jī),稱配工序,混合機(jī),整粒機(jī),總混機(jī),糖衣鍋,壓片機(jī),單沖壓片機(jī) 花籃式壓片機(jī),單向壓片、僅上沖加壓、下沖不動(dòng),旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī) 高速旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī) 異形壓片機(jī),多沖雙向壓片,上沖,下沖,壓片機(jī)基本結(jié)構(gòu),由沖模、加料、填充、壓制、出片 等裝置組成。,（1）沖模,1上沖；2中模； 3顆粒；4下沖,由上、下沖頭和中模等組成,沖頭和?？仔螤羁梢允菆D形，也可以是三角形等異形形狀。,（2）加料,靴形加料器：,1上沖； 2 .加料器 3中模； 4.下沖； 5.顆粒； 6撥桿；,用于單沖或花籃

14、式壓片機(jī)中，加料器作填充和刮料運(yùn)動(dòng)，而模孔靜止待料。,（3）填充,通過調(diào)節(jié)下沖頭的位置改變模孔的容積來控制填入顆粒的量。,單沖壓片機(jī)： 直接調(diào)節(jié)螺母使沖桿升上或降下改變模孔的容積。,（4）加壓,單沖壓片機(jī)加壓機(jī)構(gòu),1偏心輪；2旋轉(zhuǎn)軸；3外套； 4連接銷；5.調(diào)節(jié)螺桿；6.緊固螺母； 7上沖芯子；8螺母； 9上沖； 10中模； 11下沖,利用上下沖相對(duì)位置機(jī)壓于定量顆粒，使其受壓成一定厚度和硬度的片狀形態(tài)。 分為曲柄沖擊式和定位壓輪式兩種。,旋松緊固螺旋調(diào)節(jié)上沖芯子，,右旋壓力減小、片子硬度減小,左旋壓力加大、片子硬度增加,(5)出片,出片機(jī)構(gòu)的主要作用是將中?？變?nèi)壓制成型的片劑推出。 這一機(jī)構(gòu)

15、無論是何種壓片機(jī)，其方法都是使下沖升高并能將片劑頂出中模為止。,在單沖壓片機(jī)中可調(diào)節(jié)螺母9， 使下沖端口上升最高時(shí)與中模對(duì)平為至。,質(zhì)量檢查,質(zhì)量應(yīng)符合：硬度適中；色澤均勻，外觀光潔；符合重量差異的要求，含量準(zhǔn)確；符合崩解度或溶出度的要求；小劑量 的藥物或作用比較劇烈的藥物，應(yīng)符合含量均勻度的要求；符合有關(guān)衛(wèi)生學(xué)的要求。 不合質(zhì)量的廢片應(yīng)除去。,丸劑,定義：將藥材細(xì)粉或藥材提取物加適宜的黏合劑或其他輔料制成球形或類球形制劑的統(tǒng)稱。分蜜丸、水丸、水蜜丸、糊丸、濃縮丸、蠟丸和微丸等。 輔料：潤(rùn)濕劑、黏合劑和吸收劑。,丸劑,滴丸 糖丸 小丸,丸劑：藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球

16、狀固體制劑。,固體或液體藥物與適宜的基質(zhì)加熱熔融后溶解、乳化或混懸于基質(zhì)中，再滴入不相混溶、互不作用的冷凝液中，由于表面張力的作用使液滴收縮成球狀而制成的制劑。,塑制法的工藝流程： 藥材粉末+輔料制丸塊（和藥）制丸條分割及搓圓質(zhì)量檢查包裝,中藥丸劑的制備,泛制法的工藝流程： 藥材粉末+輔料起模成型蓋面干燥選丸包衣質(zhì)量檢查包裝,中藥自動(dòng)制丸機(jī)示意圖,中藥丸劑的質(zhì)量檢查,水分 重量差異 溶散時(shí)限,常用基質(zhì) 水溶性基質(zhì)：聚乙二醇類、聚氧乙烯單硬脂酸酯、硬脂酸鈉、泊洛沙姆等； 非水溶性基質(zhì)：硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、十八醇等。,一、概述,滴丸,冷凝液 水溶性冷凝液：水及不同濃度乙醇，適用于非

17、水溶性基質(zhì)滴丸； 非水溶性冷凝液：液狀石蠟、二甲基硅油、植物油、汽油或其混合物等，適用于水溶性基質(zhì)滴丸。,二、滴丸劑的制備方法,基質(zhì),藥物,均勻分散,滴制,冷卻,洗丸,干燥,選丸,質(zhì)量檢查,包裝,滴丸,滴丸機(jī)示意圖,三、滴丸的質(zhì)量檢查,外觀 要求大小均勻，色澤一致，無黏連現(xiàn)象，表面無黏附的冷凝液。 重量差異 溶散時(shí)限,膠囊劑,一、概述 1、定義 膠囊劑(capsules)系指藥物裝于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成的固體制劑。,膠囊劑,（1）能掩蓋藥物的不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性； （2）藥物在體內(nèi)起效快； （3）液體藥物的固體劑型化； （4）可延緩藥物的釋放和定位釋藥。,2.膠囊劑的

18、特點(diǎn)：,膠囊劑的分類,膠囊劑,硬膠囊劑,軟膠囊劑,(hard capsules),(soft capsules， 亦稱膠丸),(1)硬膠囊劑：系將一定量藥物及適當(dāng)?shù)妮o料（也可不加輔料）制成均勻的粉末或顆粒，填裝于空心硬膠囊中制成。硬膠囊呈圓筒形，由上下配套的兩節(jié)緊密套合而成，其大小用號(hào)碼表示，可根據(jù)藥物劑量的大小而選用。 (2)軟膠囊劑：系將一定量的藥物（或藥材提取物）溶于適當(dāng)液體輔料中，然后封閉于軟膠囊中而成的一種圓形或橢圓形制劑。 但因制備方法不同，軟膠囊劑又可分兩種：用壓制法制成的，中間往往有壓縫，故稱有縫膠丸；用滴制法制成的，呈圓球形而無縫，則稱無縫膠丸。,膠囊劑分類：,另外，還有根據(jù)

19、用途命名：例如腸溶膠囊劑 (enteric capsules)、結(jié)腸靶向膠囊劑(colon-targeted capsules)等。 膠囊劑主要供口服，但近年來也有用于直腸等腔道給藥的，用法類似于栓劑。,膠囊劑分類：,二、硬膠囊劑的制備,硬膠囊劑的制備一般分空膠囊的制備和填充物料的制備、填充、封口等工藝過程。 1.空膠囊的制備 (1)空膠囊的組成 明膠是空膠囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的。 由酸水解制得的明膠稱為A型明膠，等電點(diǎn)pH79； 由堿水解制得的明膠稱為B型明膠， 等電點(diǎn)pH4.75.2。,空膠囊制備時(shí)常需加入的輔料：,增塑劑（增加韌性與可塑性） 增稠劑（減少流動(dòng)性） 遮光劑

20、（適用于光敏感性藥物） 著色劑（為了美觀和便于識(shí)別） 防腐劑（為了防止霉變）,以上組分并不是任一種空膠囊都必須具備，而應(yīng)根據(jù)具體情況加以選擇。,空膠囊制備工藝,溶膠蘸膠(制胚)干燥拔殼切割整理 生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)達(dá)10000級(jí)，溫度1025，RH35%45%。,（3）空膠囊的規(guī)格與質(zhì)量,空膠囊的規(guī)格由大到小分為000、00、0、1、2、3、4、5號(hào)共8種，一般常用的是05號(hào)。,空膠囊的號(hào)數(shù)與容積,（二）藥物料填充與封口,1、 膠囊規(guī)格的選擇 空膠囊的選用 空膠囊分普通膠囊和鎖口膠囊(分單鎖口和雙鎖口兩種)，目前多使用鎖口式膠囊密閉性好，不必封口。,2.藥物的填充,若純藥物粉碎至適宜粒度就能滿足硬膠囊劑

21、的填充要求，即可直接填充。 若由于藥物流動(dòng)性差等方面原因，則需加一定的稀釋劑、潤(rùn)滑劑用等輔料,3.封口,三、軟膠囊的制備,軟膠囊的囊殼是由明膠、增塑劑、水三者所構(gòu)成的，其重量比例通常是，干明膠：干增塑劑：水=1：0.40.6：1（常用的增塑劑有甘油、山梨醇或二者的混合物）。 軟膠囊的囊壁具有可塑性與彈性是軟膠囊劑的特點(diǎn)，也是該劑型成立的基礎(chǔ),所包藥物與附加劑對(duì)軟膠囊劑質(zhì)量的影響,由于軟質(zhì)囊材以明膠為主，因此對(duì)蛋白質(zhì)性質(zhì)無影響的藥物和附加劑均可填充，如各種油類和液體藥物、藥物溶液、混懸液和固體物。 注意：液體藥物若含水5%或?yàn)樗苄?、揮發(fā)性、小分子有機(jī)物，如乙醇、酮、酸、酯等，能使囊材軟化或溶解；醛可使明膠變性，因此，均不宜制成軟膠囊。 液態(tài)藥物pH以2.57.5為宜，否則易使明膠水解或變性，導(dǎo)致泄漏或影響崩解和溶出，可選用磷酸鹽、乳酸鹽等緩沖液調(diào)整。,軟膠囊