1、肺結(jié)核合并其他感染的 處理原則,何禮賢 復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院,肺結(jié)核合并其他感染的臨床類型,1 肺結(jié)核致肺結(jié)構(gòu)破壞繼發(fā)感染 空洞或支擴張繼發(fā)細菌、曲霉感染 2 肺結(jié)核患者醫(yī)院獲得性肺炎 3 免疫抑制宿主并發(fā)結(jié)核和其他病原體混合感染 4 肺結(jié)核合并COPD急性加重,肺結(jié)核合并其他感染的處理原則,確立診斷 臨床表現(xiàn) 影像學 病原學：最難，有時需要侵襲性技術(shù) 抗結(jié)核與抗其他微生物治療聯(lián)合： 取決于結(jié)核病的活動性 經(jīng)驗性治療與靶向性治療的結(jié)合與統(tǒng)一 參考指南和當?shù)氐哪退幈O(jiān)測資料 應(yīng)用PK/PD理論指導臨床治療方案的制定與實施,抗感染經(jīng)驗性治療與靶向治療的結(jié)合與統(tǒng)一,什么是經(jīng)驗性治療（empiric t

2、herapy）,某類（種）感染病原譜及其流行病學分布規(guī)律 臨床病情 嚴重程度 免疫狀態(tài) 用藥限制因素（肝、腎功能） 抗生素知識 當?shù)啬退幥闆r 循征醫(yī)學證據(jù),經(jīng)驗性治療雖屬無奈，但絕對是必須的,臨床微生物診斷技術(shù)發(fā)展滯后 某些部位的感染非創(chuàng)傷性手段難以獲得無污染診斷標本 臨床感染本身的復(fù)雜性和某些不確定性 為改善預(yù)后，任何感染特別中重癥感染都必須及早抗菌治療,經(jīng)驗性抗菌治療的不足,抗生素選擇盲目性較大，增加選擇性壓力，也造成資源浪費 臨床判斷與決策難度大，受個人因素影響 給不規(guī)范行為留下空隙,當前病原學診斷中存在的問題,不重視，送檢率低 標本采集不規(guī)范 實驗室設(shè)備和技術(shù)落后，觀念陳舊 臨床與實驗

3、室缺少溝通 臨床醫(yī)師不會分析細菌培養(yǎng)和藥敏報告,強調(diào)幾點,抗生素使用前留取基本的和必要的標本 細菌培養(yǎng)要求定量或半定量，不要僅作定性 肺部感染患者侵襲性診斷技術(shù)的應(yīng)用 藥敏試驗標準化,經(jīng)驗性治療要求廣譜覆蓋不等于“大萬能”,根據(jù)不同類型感染病原譜的流行病學分布： 晚發(fā) VAPMDR-GNB、MRS、Lp BSI葡萄球菌、念珠菌、GNB 結(jié)合當?shù)啬退庂Y料 參考先期用藥情況 宿主狀況和藥物不良反應(yīng),經(jīng)驗性治療向靶向治療轉(zhuǎn)換的意義,及時經(jīng)驗性治療以改善預(yù)后與靶向治療避免選擇性耐藥之間找到的結(jié)合點和平衡點 一個目標兩步走！同一治療兩步實施！ 是對傳統(tǒng)處方原則與習慣的重大修正 有助于澄清目前抗菌治療的諸

4、多混亂,臨床治療反應(yīng)的評價指標問題,SIRS的診斷指標器官感染的相應(yīng)表現(xiàn) 肺炎的評價還包括：意識水平、痰的性狀、氧合狀況、氣道阻力、肺順應(yīng)性等，影像學改善常常較遲，不能作為主要參考指標 發(fā)熱是重要指標，但不要看成唯一指標 參考病原學檢查,改用窄譜抗菌治療出現(xiàn)病情反復(fù)怎么辦?,原因 1.病原學診斷結(jié)果的特異性和敏感性存在問題 2.存在或新出現(xiàn)其他部位感染 3.其他：藥物反應(yīng) 處理 根據(jù)可能的原因給予相應(yīng)處理,肺部感染的重要國際指南,IDSA/ATS2007 關(guān)于CAP經(jīng)驗抗菌治療的推薦方案,3、大環(huán)內(nèi)酯高水平耐藥(MIC16g/ml)Sp菌株高感染率(25)地區(qū)， 無合并癥CAP考慮采用(2)所

5、列藥物,注意喹諾酮類的合理應(yīng)用,在CAP未排除肺結(jié)核時盡量不應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥物。國際上已有不少報道，由于不確當使用喹諾酮類導致肺結(jié)核診斷延誤。 喹諾酮類治療結(jié)核病必須嚴格掌握適應(yīng)癥，僅適用于復(fù)治（特別是耐藥）結(jié)核病和敏感非結(jié)核分枝桿菌病的治療，不應(yīng)用于所謂“重癥”或“療效不佳”的初治結(jié)核病。,CA-MRSA,ATS/IDSA2005 推薦HAP、VAP的最初經(jīng)驗型治療： 無MDR已知危險因素、早發(fā)性、任何嚴重度,ATS/IDSA2005 推薦HAP/VAP的最初經(jīng)驗性治療： 晚發(fā)、MDR危險因素和所有重癥肺炎,AJRCCM 2005；171：388,2005 ATS 指南MDR引起HAP、H

6、CAP和VAP的危險因素,先前90d內(nèi)接受過抗菌藥物 住院5d 在社區(qū)或特殊醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥 HCAP存在危險因素 最近90d內(nèi)住院2次 居住在護理之家或擴大護理機構(gòu) 家庭靜脈治療（包括抗菌素藥物） 30d內(nèi)慢性透析治療 家庭傷口護理 家庭成員攜帶MDR病原體 免疫抑制性疾病和/或治療,晚發(fā)或MDRHAP,VAP,HCAP最初經(jīng)驗性抗生素 靜脈給藥劑量,23,IDSA2008關(guān)于（肺）曲霉病的推薦治療（1）,24,IDSA2008 推薦(肺)曲霉病的推薦治療（2）,25,動物模型研究AmpB治療曲霉病呈現(xiàn)劑量-效應(yīng)關(guān)系，但臨床研究未能證明，而高劑量組毒副反應(yīng)發(fā)生率增加 卡泊芬凈在常規(guī)治

7、療不能耐受或抵抗的病例有效率可達40%；在侵襲性肺曲菌病較播散性曲菌病療效高（50%對23%），藥物相關(guān)腎、肝毒性發(fā)生率5%,26,侵襲性肺曲菌病的療程未確定，至少612周；在免疫抑制患者應(yīng)在免疫抑制期間持續(xù)始終，直至病灶消失；抗真菌治療成功者其后仍需免疫抑制劑治療時，持續(xù)或恢復(fù)抗真菌治療可預(yù)防殘留病灶（目前影像學技術(shù)可以不被顯示）的復(fù)發(fā) 局限性侵襲性肺曲菌病外科治療指征：病灶緊鄰大血管或心包；來自單個空洞的咯血；侵及胸壁。外科治療決策應(yīng)當個體化,2006年GOLD推薦治療方案,AECOPD抗菌藥物推薦方案,應(yīng)用PK/PD理論指導抗菌治療,定 義,藥動學（Pharmacokinetics,PK

8、） 機體如何處理藥物 濃度時間 藥效學（Pharmacodynamics,PD） 藥物如何作用機體（微生物） 效應(yīng)劑量,定 義,PK/PD指標 藥物體外活性與體內(nèi)過程的整合 藥動學參數(shù)（如AUC、峰濃度）和微生物參數(shù)（如MIC）之間的定量關(guān)系稱之為PK/PD指標。,體外抗菌活性(藥效學參數(shù)之一),抗菌活性 主要參數(shù)：最低抑菌濃度（MICs; Minimal Inhibitory concentrations) 最低殺菌濃度（MBCs; Minimal Bactericidal Concentrations),MIC50、 MIC90 MBC50、MBC90, 優(yōu)點：評定抗菌藥物對感染病原體抗菌

9、活性,不能說明殺菌活性的時間長短 MBC：殺菌活性率，不能表示是否提高濃 度殺菌效率 MIC： 不能提供是否有抗生素接觸后產(chǎn)生 的持續(xù)抑制作用 PAE (抗生素后效應(yīng)) PAE-SME (抗生素后亞MIC效應(yīng)) PALE (抗生素后白細胞增強作用),MIC的缺陷,MIC的缺陷,反映體外的活性，沒有考慮藥動學的因素 是細菌耐藥的表型，不是基因型 敏感性折點大多缺少完善的臨床試驗證據(jù) 僅以血清濃度進行評價，不考慮感染部位，會造成混亂 各國標準不一致，有的差別很大,Time MIC 青霉素 頭孢菌素 單酰胺 碳青霉烯類 大環(huán)內(nèi)酯類 克林霉素 氟胞嘧啶,Peak: MIC 氨基糖甙 喹諾酮 酮內(nèi)酯 兩

10、性霉素B 甲硝唑,AUC: MIC 鏈陽霉素 替考拉寧 萬古霉素 四環(huán)素 阿奇霉素 喹諾酮 氟康唑 惡唑烷酮,PK/PD參數(shù),依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類,濃度依賴性,時間依賴性,與時間有關(guān)、但抗菌活性持續(xù)時間較長,對致病菌的殺菌作用取決與峰濃度,抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān),時間依賴且PAE或T1/2較長,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、 酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、daptomucin、甲硝唑,多數(shù)-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶,鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥,主要參數(shù) AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC,主要參數(shù) TMIC和AUCMIC

11、,主要參數(shù) TMIC、PAE、T1/2 AUC/MIC,抗菌藥物 據(jù)殺菌活性分類,第一大類：時間依賴殺菌作用 （持續(xù)后效應(yīng)-無或輕、中度） -L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)（紅、克）、四環(huán)、鏈陽、萬古、唑類抗真菌藥 在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽合 殺菌范圍主要依賴于接觸時間 TMIC是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù),第二大類 濃度依賴殺菌作用藥物,氨基糖苷類和喹諾酮類，甲硝唑，酮內(nèi)酯，兩性 霉素B 投藥目標達到最大藥物接觸，藥物濃度越高， 殺菌率及殺菌范圍 也越大 24小時AUC/MIC、Cmax/MIC 是療效相關(guān)的主要參數(shù),時間依賴性抗生素,-內(nèi)酰胺類 在肺炎鏈球菌感染的

12、動物模型研究表明：臨床滿意療效必須達到 青霉素 TMIC 40% 頭孢菌素 TMIC 50% 在人急性中耳炎的研究表明，TMIC達到40%時，細菌學清除率達85%-100% 近年研究顯示治療GNB感染，TMIC必須達到60%-100%,喹諾酮類,通常要求 Cmax/MIC10 AUC/MIC（AUIC）：G+球菌 25-30 G-桿菌 100-125 近年研究認為，治療G+球菌感染AUIC 25-30僅是動物模型以達到抑菌作用為評價終點目標而獲得的數(shù)據(jù)，如果以肺炎鏈球菌殺滅達到3log為終點目標，喹諾酮類藥物的AUIC也應(yīng)該100-125,環(huán)丙沙星治療68個革蘭陰性桿菌感染病人,CIP:AUI

13、C versus Resistance,Thomas JK et al. AAC 1998,氨基糖苷類 AUC/MIC、Cmax/MIC,動物模型：AUC/MIC較Cmax/MIC更重要 臨床： Cmax/MIC 8-10倍，有效率90% Cmax/MIC 8-10倍，耐藥突株,濃度依賴抗生素,在意大利的一項臨床研究,病原菌分離和MIC測定 臨床醫(yī)師按傳統(tǒng)方法設(shè)計用藥方案 藥動學分析 采用PK/PD調(diào)整藥物劑量和給藥間隔時間 再次測定血藥濃度,調(diào)正目標,AMG Cmax/MIC8mg/L FQs Cmax/MIC10mg/L -Lact Cmax/MIC4mg/L，以及TMIC70%,根據(jù)PK

14、/PD調(diào)正的結(jié)果,IJAA 2002;19:349,Beta-Lactams: Optimizing Exposure,The optimum level of exposure varies for different agents within the -lactam class Required %TMIC for maximal efficacy: 60%70% for cephalosporins 50% for penicillins 40% for carbapenems,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.

15、,Optimizing -lactam Therapy: Maximizing Percent TMIC,Higher dose Increased dosing frequency Increased duration of infusion Continuous infusion Administer bolus dose, then give total daily dose IV over 24 hr period Prolonged infusion Same dose and dosing interval, however, change duration of infusion

16、 (0.5 hr 3hr),藥時曲線示意圖（某種內(nèi)酰胺類抗生素）,口服0.5g，TimeMIC=4.4h 給藥tid, TimeMIC%=55% 給藥bid, TimeMIC%=36.7% 口服1.0g, TimeMIC=7.0h 給藥tid, TimeMIC % =87.5% 給藥bid, TimeMIC % =58.3%,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h Infusion,MIC,0,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,Concentration(mcg/mL),Time (h),Rapid Infusion (30 min),Treatment of Multidrug-resistantBurkholderia cepaciaWith Prolong